일본 PMDA 실사 지적 사례 전체

●의 판매허가에 규격 및 시험방법이 규정되어 있고 이미 출하된 의약품의 제조에 사용된 원료 ● 및 ●의 수입시험(acceptance test)은 아래와 같이 판매허가와 일치하지 않는 방법으로 실시되었다. 수입시험을 실시한 시험 기관은 판매허가에 규정된 시험이 설비의 제약 등으로 실시하기 어려운 상황임을 해당 제품의 판매허가 보유자(이하 MAH)에게 전달했으나, 판매허가의 시험방법 변경 상황에 대해서는 MAH와 소통하지 않아 수입시험이 불일치하게 실시되는 상황이 초래되었다. (GMP 성령 제3조 제2항 위반) 해당 원료와 다른 원료에서 판매허가와의 다른 불일치도 확인되었다. 현행 판매허가와의 일치성을 신중히 확인하고 필요 시 시정조치를 취할 것. 또한 MAH와의 조율이 불충분했던 이유를 포함하여 근본 원인 조사를 실시하고 상세한 예방 대책을 제출할 것. (1) 판매허가는 ●의 확인시험에 일본약국방에 따른 IR 분광법을 사용하도록 정하고 있으나, 시험 기관은 설비의 기능 제약으로 인해 미국약전 또는 유럽약전에 따라 시험을 실시했다. (2) ● 및 ●의 수분 함량 시험은 판매허가에서 용량 적정법을 사용하도록 정하고 있으나, 시험 기관은 전량 적정법(coulometric titration)/기화법을 사용했다. (3) 판매허가는 ●의 불순물 정량 및 함량시험 방법에 사용하는 기기의 검출기로 ● 검출기를 지정하고 있으나, 시험 기관은 ● 검출기를 사용했다.

Acceptance tests for the raw materials ● and ● for which specifications and test methods are specified in the marketing authorization of ●, and used for the manufacture of already distributed drug product were carried out using inconsistent methods from the marketing authorization as shown below. The testing facility carrying out the acceptance test communicated with the marketing authorization holder (hereinafter referred to MAH) of the product for their situation that the tests specified in the marketing authorization are difficult to carry out due to the limitation of equipment etc., but they did not communicate with the MAH regarding the situation of the test method change in the marketing authorization, and resulted in the situation of discrepant acceptance tests. (violation of paragraph 2, Article 3 of GMP Ministreal Audinance) Other discrepancies with the marketing authorizatin were noted for those raw materials and othre raw materials. Consistency with the current marketing authorization should be checked carefully, and take corrective actions if necessary. In addition, root cause investigation should be done including the reason why coordination with the MAH was insufficient, and submit detailed preventive measures. (1)The marketing authorization defines to use IR spectroscopy for the identification test of ● in accordance with the Japanese Pharmacopoeia, but the testing facility carried out the test in accordance with the United States Pharmacopoeia or the European Pharmacopoeia, due to a functional restriction of their equipment. (2) Moisture content test of ● and ● were defined to use volumetric titration method in the marketing authorization, but the testing facility used coulometric titration/vaporization method. (3)The marketing authorization specified ● detector as the detector of the instrument for quantification of impurities and for assay methos for ●. but the testing facility used ● detector.

PMDAFY2025 · No.1품질부서 관리감독품질경영원문 파일

아래와 같이 피실사 API 제조의 ● 공정에서 ●의 희석, 그리고 비정형 사건의 조정으로서 ●에 사용되는 ●의 희석(이하 "해당 희석")을 포함한 제조 작업의 일부를 제조부서가 아닌 QC부서가 수행했다. (GMP 성령 제10조 제1호, 제2호, 제3호, 제4호 및 제10호 위반) (1) 해당 희석 작업은 제조 작업의 일부임에도, 제조부서의 요청에 따라 QC부서의 감독자가 해당 희석의 상세 지시를 LIMS 시스템에 입력했고 QC 직원들이 그 지시에 따라 해당 희석을 수행했다. (2) 해당 희석의 작업 기록이 QC 기록에 첨부되어 있어, 이러한 문서화 상태에서는 제조관리에 대한 충분한 지식을 가진 제조부서의 책임 감독자가 이 기록을 검토할 수 없었다. 제조소의 모든 작업에 유사한 미비 사항이 있는지 확인하고, 제조관리와 관련된 모든 작업을 제조부서가 수행하도록 시정조치를 취할 것.

As shown below, a part of manufacturing operations in the ● process of the manufacture of the inspected API including dilution of ●, and dilution of ● to be used for ● as the adjustment of atypical event (hereinafter referred to "The Dilution") were carried out by QC unit instead of manufacturing unit. (violation of items 1, 2, 3, 4 and 10 of Article 10 of GMP ministreal ordinance) (1) Though the operations of The Dilution are part of the manufacturing operation, a supervisor in the QC unit entered the detailed directions of The Dilution into LIMS system under the request from the manufacturing unit, and QC staffs carried out The Dilution under such direction. (2) Operation record of The Dilution is attached to the QC record, and the situation of this documentation did not allow responsible supervisor in the manufacturing unit who have an enough knowledge of manufacturing control to review this record. Check all the operations in your site for existence of similar deficiency, and corrective action should be taken that all the operations related to manufacturing control should be done by manufacturing unit.

PMDAFY2025 · No.2품질부서 관리감독조직 관리(조직 및 경영진의 책임)원문 파일

피실사 제품과 관련한 제조지시서 및 기록서, 시험지시서 및 기록서를 포함한 기록의 보관 기간은 유효기간에 1년을 더한 기간으로 정해져 있다. 그러나 피실사 제품의 유효기간이 3년이므로, 정해진 보관 기간은 GMP 성령 제20조 제1항 제3호가 요구하는 최소 5년의 기간을 충족하지 못했다. 실제로 ●년에 제조된 ●7로트, ●2로트 및 ●4로트의 제조지시서 및 기록서, 시험지시서 및 기록서가 폐기되었다. 기록의 보관 기간을 시정할 것. 【GMP 성령 제20조 제1항 제3호 위반】

Retention period of the records relating to the inspected product including manufactuirng instruction and record and testing instruction and record is specified to the shelf life plus one year. But since the shelf life of the inspected product is 3 years, the specified retention period did not fulfill the period of at least 5 years required in item 3, paragraph 1, Article 20 of the GMP ministreal ordinance. Actually, manufacturing instruction and record and testing instruction and record of ●7 lots, ●2 lots, and ●4 lots manufactured in ● year were discarded. Retention period of records should be corrected. 【violation of item 3, paragraph 1, Article 20 of the GMP ministreal ordinance.】

PMDAFY2025 · No.3문서화/기록관리문서 및 기록의 관리(데이터 완전성 포함)원문 파일

제조기록서, 시험기록서 및 교육기록서와 관련한 기록의 보관 기간은 유효기간에 1년을 더한 기간으로 정해져 있다. 그러나 피실사 제품의 유효기간이 2년이므로, 정해진 보관 기간은 GMP 성령 제20조 제1항 제3호가 요구하는 기간을 충족하지 못했다. 그 결과 ●년 및 ●년에 제조된 피실사 제품의 제조기록서와 시험기록서, 그리고 ●년 및 ●년에 실시된 교육기록서가 폐기되었다. 【GMP 성령 제20조 제1항 제3호 위반】절차서를 GMP 성령의 요건에 부합하도록 개정하고, 현재 보관 중인 기록의 보관 기간을 개정된 절차에 맞게 조정할 것.

Retention period of the records relating to manufacturing record, testing record, and training record is specified as shelf life plus one year. But since the shelf life of the inspected product is 2 years, the specified retention period did not fulfill the period required in item 3, paragraph 1, Article 20 of the GMP ministreal ordinance. As the result, manufacturing records and testing records of the inspected product manufactured in ● year and ● year, and training records carried out in● year and ● year were discarded. 【violation of item 3, paragraph 1, Article 20 of the GMP ministreal ordinance.】Written procedures should be revised to comply with the requirement of the GMP ministreal ordinance, and the period of currently retained records should be adjusted according to the revised procedure.

PMDAFY2025 · No.4문서화/기록관리문서 및 기록의 관리(데이터 완전성 포함)원문 파일

피실사 생물유래 의약품과 관련한 문서 및 기록(이하 "문서 등")은 GMP 성령(이하 "성령") 제30조 제2호에 따라 제품의 유효기간에 교육기록은 5년, 그 밖의 문서는 10년을 더하여 보관하도록 요구된다. 그러나 피실사 제조소는 제조기록서와 시험기록서의 보관 기간을 피실사 제품의 유효기간에 5년을 더한 기간으로 정했으며, 이 기간은 성령의 요건을 충족하지 못했다. (성령 제30조 제2호 위반) 성령에서 보관하도록 요구하는 문서의 보관 기간은 성령의 요건에 부합하도록 할 것. 또한 일본 시장에 유통된 완제의약품 제조에 사용된 API 관련 문서가 성령에서 요구하는 기간보다 짧게 폐기되었는지 여부를 확인하고 그 결과를 보고할 것.

Documents and records (hereinafter referred to "Document etc.") related to the inspected biological-origin drug are required to retain for additional 5 years for training record and additional 10 years for other documents to the shelf life of the product, according to item 2, Article 30 of the GMP ministreal ordinance (hereinafter referred to "Ordinance"). But the inspected site specified the retention period of manufacturing records and testing records to be shelf life of the inspected product plus 5 years, and the period did not meet the requirement of the Ordinance. (violation of item 2, Article 30 of the Ordinance) Retention period of documents required to retain by the Ordinance should be consistent with the requirement of the Ordinance. In addition, wheter the documents related to the API used for the manufacture of the finished pharmaceutical products which were distributed to the Japanese market are discarded shorter than the period required by the Ordinance or not should be checked, and report the result.

PMDAFY2025 · No.5문서화/기록관리문서 및 기록의 관리(데이터 완전성 포함)원문 파일

● 보고서를 포함한 GMP 관리에 필요한 기록의 보고 및 보관과 관련하여 다음 미비 사항이 확인되었다. 이러한 미비 사항에 대해 근본 원인 분석을 실시하고 시정조치를 취할 것. 이는 이번 실사에서 확인된 미비 사항을 모두 열거한 것이 아니므로, 문서관리 운영의 모든 측면을 검토하여 기록 작성, 처리 및 보관의 적절한 절차와 운영을 수립할 것. (성령 제20조 제2항 위반. 다만 (4)는 제19조 제1호 및 제2호 위반) (1) ● 보고서와 기타 필수 GMP 기록이 제2의 인원이나 감독자의 검토 없이 1년 넘게 작업자의 책상 위에 방치되어 있었다. 이러한 관행이 여러 건 확인되었다. (2) 제조관리 책임자가 매월 검토해야 하는 여러 기록이 제조관리 책임자의 검토 없이 사무실에 놓여 있었다. 이는 ● 설비의 일상점검 기록의 월간 보고서와 세척 및 기타 위생관리 기록이다. 이러한 기록에는 여러 개의 빈 칸이 있었다. 해당 칸에는 라인 클리어런스 확인 기록, 세척 및 세척 후 확인 기록이 포함된다. 이러한 관행은 시간 경과에 따라 어떤 사건의 인과관계를 확인하기 어려워지거나, 출하된 의약품 품질의 이상이나 미비 사항을 적시에 필요한 점검으로 파악할 기회를 놓칠 위험을 초래한다. (3) 완료된 일상점검 기록이 지정된 장소 밖에 부적절하게 보관된 기록 보관 미비가 확인되었다. 예를 들어 ●년 ●월 집진기의 일상점검 기록이 사무실에 방치되어 있어, 필요할 때 기록을 분실하거나 접근이 지연될 위험이 있었다. (4) 작성되었으나 관련 인원이나 부서에 아직 배포되지 않은 교육 계획서가 작성자의 책상 위에 방치되어 있었다. 이 교육 계획서는 2025년 ●월에 작성되었고, 책임자의 승인이나 동의를 얻지 않고 계획서에 정해진 내용과 평가 기준에 따라 2025년 ●월부터 ●월까지 교육이 이미 완료되었다. GMP 조직 책임과 권한을 무시하고 개인의 판단으로 조치가 취해졌을 가능성이 있다.

Following deficiencies were identified relating to the reporting and retention of the records required for GMP control including ● report. Root cause analysis should be done and corrective actions shoud be taken for those deficiencies. Please note that those are not all inclusive list of the observed deficiencies during the current inspection, you should review all the aspect of your document control practices and establish adequate procedures and practices of record preparation, processing and keeping. (violation of paragraph 2, Article 20 of the Ordinance, except that point (4) is violation of items 1 and 2, Article 19) (1) ● reports and other essential GMP records were left on the operators desk without reviewing by second person or supervisor for more than 1 year. Multiple instances of such practices were observed. (2) Multiple records which are required to be reviewed monthly by manufacturing control manager were placed in the office room without being reviewed by the manufacturing control manager. Those are monthly report of routine inspection record of ● equipment and cleaning and other hygine control records. Those records were observed to contain multiple blank columns. Those columns include line clearance check record, cleaning and post cleaning check record. Those practices pose risks of making difficult to confirm cause relationship of any event by passage of time or risks of loosing an opportunity of necessary and timely check of abnormality or deficiency in the quality of the distributed drug product. (3) Deficient retention of record was observed in which completed routine inspection record was inadequately retained outside of the designated place. For example, routine inspection record of dust collector for ● month ● year was left in the office room, posing a risk of loosing or delaying access to the record when necessary. (4) A training plan, prepared but not yet distributed to the relevant personnel or section was left on the desk of the personnel …

PMDAFY2025 · No.6문서화/기록관리문서 및 기록의 관리(데이터 완전성 포함)원문 파일

1. 안정성 모니터링 절차는 지정된 유효기간 내에 OOS 시험 결과를 얻거나 OOS 결과가 나올 가능성을 시사하는 데이터를 얻은 경우, QC부서 안정성 시험 부문의 관리자가 이를 제조관리 책임자와 품질부서 책임자에게 보고하고, 제조관리 책임자 또는 품질부서 책임자가 판매허가 보유자에게 알리도록 정하고 있다. 피실사 제품의 2024년 연간 제품품질평가(이하 "APQR")의 안정성 모니터링 보고서에서, 지정된 유효기간 내에 OOS 안정성 시험 결과가 나올 가능성이 있는 다음 사례들이 확인되었으나, 안정성 시험 부문 관리자는 해당 결과를 얻었을 때 안정성 모니터링 평가 결과 보고서를 작성하지 않았다. 다음 (1)~(3)에 기재된 로트의 안정성 모니터링 결과는 판매허가 보유자에게 신속히 보고하고, 유효기간 내에 OOS 결과가 나올 가능성이 있는 경우 안정성 모니터링 데이터 또는 기타 안정성 데이터를 검토하여 필요 시 필요한 조치를 취할 것. 또한 안정성 데이터에서 확인된 이러한 사건의 영향을 객관적으로 평가하는 책임을 QA부서에 부여할 필요성을 검토할 것. (성령 제11조의2 제1항 제5호 및 제2항 위반) (1) 로트 번호 ●의 안정성 시험 ●개월 시점에서 로트 번호 ●의 함량시험 결과 함량 값이 감소하여, 보고서에 유효기간 내 OOS 결과 가능성이 언급되었다. (2) 피실사 제조소는 로트 ●의 순도시험 중 유연물질 ● 분석 결과를 ●개월 시점에 얻었으며, 이 분석 결과가 지정된 유효기간 내에 OOS에 이를 가능성이 있음을 나타냈다. (3) 피실사 제조소는 로트 ●의 ● 시험에서 ●개월 시점에 ●의 ● 및 ●의 감소 분석 결과를 얻었으며, 이 분석 결과가 지정된 유효기간 내에 OOS에 이를 가능성이 있음을 나타냈다.

1. The stability monitoring procedure specified that in the event of obtaining OOS test result or obtaining a data indicating a possibility of obtaining OOS result within the assigned shelf life, the manager of stability testing section in the QC unit should report such data to the manufacturing control manager and the manager of quality unit, and the manufacturing control manager or the manager of quality unit should inform the marketing authorization holder. Following events were observed in which possibilities of obtaining OOS stability test result will be obtained within the assigned shelf life in the stability monitoring report in the annual product quality review (hireinafter referred to "APQR") of the inspected product for 2024, but the manager of stability study section did not prepare report of evaluation results of stability monitoring when those results were obtained. The results of stability monitoring of the lots cited in the following (1) to (3) should be promptly reported to the marketing authorization holder and reviewing of stability monitoring data or other stability data should be carried out to take necessary actions if necessary in the event of a poosibility of obtaining OOS result within the shelf life. In addition, necessity of assigning the responsibility of carrying out objective evaluation of the effect of those incidents observed in the stability data to the QA unit should be considered. (violation of item 5, paragraph 1, and paragraph 2 of Article 11-2) (1) As the result of decrease in content value in the result of assay test of lot No. ● at the time point of ● months of the stability test of lot No. ●, the report mentioned a possibility of OOS result within the shelf life. (2) The inspected site obtained an analytical result of related substance ● in the purity test of lot ● at ● months, indicationg a possibility that the analytical result may reach to OOS within the assigned shelf life. (3) The inspected site obtained analytical …

PMDAFY2025 · No.7품질부서 관리감독제품품질평가원문 파일

2. 인원 부족으로 안정성 모니터링 시험의 일부를 ●에 위탁했다. 이 위탁과 관련하여 다음 미비 사항이 확인되었으며, 시험 기간에 따른 데이터 불일치를 포함한 이러한 미비 사항은 데이터의 신뢰성에 영향을 주고 안정성과 관련한 제품 품질의 적절한 평가를 방해한다고 판단된다. (성령 제11조의5 위반) (1) ●에 시험을 위탁할 때, 수탁자와의 의사소통 방법, 시험 실시에 필요한 기술 조건, 채취한 시료의 운송 중 관리 방법 등 필요한 준비를 하지 않았다. (2) 위탁 시점에 피실사 제품의 안정성 시험을 실시하기 위한 ●의 자격 및 능력을 확인하지 않았고 기록도 보관하지 않았다. 위 지적사항에 근거하여 다음 조치를 취할 것. (1) ●에 위탁한 안정성 시험이 데이터의 신뢰성에 미치는 영향을 경미한 미비 사항 ●의 지적사항을 고려하여 검토하고, 그 검토에 근거하여 필요한 조치를 취할 것. (2) 안정성 모니터링 시험에 필요한 준비 사항을 규정한 계약을 체결하고, 위탁 활동을 적절히 관리하는 체계를 구축할 것. (3) 위 미비 사항 (1) 및 (2)의 근본 원인을 조사하고 예방조치를 수립할 것. (4) 안정성 모니터링 이외의 위탁 활동에도 유사한 미비 사항이 있는지 조사하고, 미비 사항이 확인되면 필요한 조치를 취할 것.

2. Part of testing for stability monitoring were contracted to ● due to insufficient number of personnel. Following deficiencies were observed relating to this outsourcing, and such deficiencies, including inconsistency of data by different testing period are considered to affect the reliability of data, and prevent adequate evaluation of product quality in relation to stability. (violation of Article 11-5 of the Ordinance) (1) Necessary arrangements were not made, including the communication method with the contractor, necessary technical conditions to carry out the test, how to control the collected sample during transportation, etc,, at the time of contracting the testing to ●. (2) Qualification and ability of ● to carry out the stability test of the inspected product, were not confirmed at the time of contracting, and no record was retained. Based on the above observation, following actions should be taken. (1) Review the effect of the contracted stability tests to ●, regarding the reliability of the data, taking the observation of mainor deficiency ● into consideration, and take necessary action based on such review. (2) A contract providing necessary arrangements for the test of stability monitoring should be concluded and estabiish a system by which contracted activities are controlled adequately. (3) The root causes of above deficiency (1 ) and (2) should be investigated and establish preventive measures. (4) Investigate existence of similar deficiencies in the outsourced activities other than stability monitoring, and take necessary action if any deficiency is identified,

PMDAFY2025 · No.8원자재/공급업체 관리공급업체 및 위탁업체 관리원문 파일

3. 피실사 제품의 안정성 모니터링 시험에 사용하는 시료 수는 ● 또는 ●로 정해져 있었다. 시료 폐기 기록을 검토한 결과, 로트 번호 ●의 ●개월 시점 시험에 ●개의 시료가 사용되었음을 확인했다. 기록된 시료 수는 절차에 규정된 수보다 많았으나 그 이유는 알 수 없었다. 한편 시료 폐기 기록에 따르면 로트 번호 ●의 ●개월 시점 시험에는 더 적은 수의 시료가 사용되었으며, 그 이유도 알 수 없었다. 피실사 제조소는 해당 로트들의 폐기 기록이 같은 날 입력되었으므로 폐기 로트가 뒤바뀌었을 가능성이 있다고 설명했다. 그러나 안정성 모니터링 절차는 폐기한 시료의 내용을 폐기 담당자와 제2의 인원이 이중 확인하도록 정하고 있으며, 실제로 그 인원들이 기록에 서명했다. 로트 번호 ●의 시료 폐기 기록이 수정되어 사용 시료 수가 ●로 변경된 것을 확인하고, 시료 폐기 담당자에게 수정된 기록의 확인을 요청하자 담당자는 기록이 맞다고 확인했다. 시험에 사용된 시료 수가 절차에 규정된 수와 달랐음에도 위 사례에서 그 불일치의 이유가 적절히 기록되지 않았으며, 이로 인해 시험이 정해진 시험 계획과 절차에 따라 실시되었는지 객관적으로 확인할 수 없었다. 이러한 상황은 같은 기간에 실시된 다른 시험이 시료 뒤바뀜 등 없이 적절히 실시되었는지에 의문을 제기한다. 이상의 지적사항을 고려하여, QA부서는 위 안정성 시험과 같은 기간에 시험된 피실사 제품의 출하시험용 시료의 시험지시서, 시험 관련 데이터, 감사 추적(audit trail), 기록 검토 결과, 판정, 시료의 보관 및 수불 대조 기록을 포함한 지면 기록 및 전자 기록(LIMS) 전체를 확인하는 것을 포함해 시험실 운영의 적절성을 폐기물 관리표(waste manifest) 문서와 함께 검토하고, 그 검토 및 확인 보고서를 검토·확인한 기록의 사본과 함께 제출할 것. 또한 뒤바뀐 시료 또는 다른 로트의 시료가 사용되었는지 여부를 조사하고, 뒤바뀐 시료 또는 다른 로트의 시료가 사용되었을 가능성을 부정할 수 없는 경우 안정성 모니터링 결과를 재평가하고 필요한 조치를 취할 것. 아울러 이러한 사건의 근본 원인을 조사하고 예방조치를 실시할 것. (성령 제11조의2 제1항 제5호 위반)

3. Number of samples used for stability monitoring test of the inspected product was specified as ● or ●. We reviewed the sample discard record and confirmed that ● samples were used for the test of ● month time point of lot No. ●. The recorded number of sample is larger than that specified in the procedure, but the reason was unknown. On the other hand, smaller number of samples were used for the test of lot No. ● at the time point of ● months, according to the sample discard record, and the reason was also unknown. The inspected site explained that there is a possibility of mixup of the discarded lots, because the discarding records of those lots were entered in the same day. But the stability monitoring procedure provides that the details of the discarded sample should be double checked by the staff in charge of discading and second person, and actually the record was signed by those personnel. Because we noted that the sample discard record of lot No. ● was revised and the number of used sample was changed to ●, we asked the person in charge of sample discard to confirm the revised record, and the person confirmed that the record is correct. Though there was a discrepancy of the number of samples used for the test against the specified number in the procedure, the reason for the discrepancy was not recorded adequately in the above case, and such situation prevented to confirm objectively whether the test was carried out according to defined test plan and procedures. This situation pose a question whether other tests carried out in the same time period were carried out adequately without any mix-up of samples or other events. Taking the above observations into consideration, QA unit should review adequacy of laboratory practices including check of all the paper based and electronical record (LIMS) of testing instruction, testing related data, audit trails, record review results, judgement, and storage and reconciliation record of the sample for release test of …

PMDAFY2025 · No.9안정성/보관안정성 모니터링원문 파일

1. 피실사 제조소는 ● 공정으로 처리되는 ●(이하 "해당 의약품") 제형의 ● 시험 결과의 균일성을 입증하는 과학적 데이터를 제출하지 않았다. 이는 제품 품질을 보증하기 위한 공정 밸리데이션에 필요한 것이다. (성령 제13조 제1항 제1호 위반) 특히 해당 의약품의 ●과 관련하여, 제조된 성능 적격성평가(performance qualification) 3개 로트 중 2개 로트가 기준을 벗어났고, 검토 결과 같은 로트의 바이알 간에 ●의 측정값에 편차가 있음이 확인되었다. ● 공정에서 ●의 균일성을 보증하지 못하는 상태는 제품 품질 위험에 직접 영향을 미친다. 필요한 추가 밸리데이션 시험을 실시하거나 ●에서 ●의 균일성을 입증하는 과학적 데이터를 제시하여 해당 의약품 제조 공정의 견고성(robustness)을 입증할 것.

1. The inspected site did not submit a scientific data to demonstrate uniformity of result ● test of the dosage form of ● (hereinafter referred to "the Drug") processed by ● process, that is necessary for the process validation to assure the product quality, (violation of item 1, paragraph 1, Article 13 of the Ordinance) In particular, regarding the ● of the Drug, 2 lots of the manufactured 3 lots of performance qualification resulted in out of specification, and the review results confirmed variation of the measured values of ● among the vials in the same lot. The condition of failing to assure the uniformity of ● in the ● process directly affect the risk of product quality. Robustness of the manufacturing process of the Drug should be demonstrated by crrying out required additional validation study, or presenting any scientific data to demonstrate uniformity of ● in ●.

PMDAFY2025 · No.10밸리데이션/적격성평가밸리데이션(밸리데이션 일반 요건, 밸리데이션 마스터 플랜, 기술이전)원문 파일

2. GMP 문서관리 기준서는 문서를 정기적으로 검토하도록 정하고 있으며, 기준서는 3년에 1회, 절차서는 5년에 1회 검토하도록 되어 있다. 그러나 실사 중 제출된 2025년 ●월 문서관리 목록에서 확인되듯이, 해당 의약품 제조에 관여하는 6개 부서 각각에서 다수의 문서가 정해진 정기 검토 기간이 지났음에도 아직 검토되지 않았다. 일부 부서에서는 40% 넘는 문서가 설정된 검토 기간이 지난 후에도 검토되지 않았으며, 다른 사례에서는 검토 기한이 2015년으로 설정된 문서가 실사 시점까지 검토되지 않았다. 이러한 상황은 작성된 모든 문서가 올바르게 최신화되도록 보증하는 상시 문서관리가 이루어지지 않는 상태임을 나타낸다. (성령 제20조 제2항 제2호 위반) 정해진 검토 기간이 이미 지난 문서의 검토 지연 상황을 해소하기 위해 신속히 시정조치를 취할 것. 또한 문서 검토가 장기간 지연된 원인에 대한 근본 원인 조사를 실시하고, 정기 문서 검토의 지연을 방지하기 위한 시정조치를 실시할 것.

2. GMP document control standard code defines that written documents should be periodically reviewed at the frequency of once every 3 years for standard codes, and once every 5 years for written procedures. But as shown in the document control list of ● month of 2025 submitted during inspection, multiple documents in each of 6 units involved in the manufacture of the Drug are not yet reviewed after the specified regular review period. More than 40% of the documents were not yet reviewed after passage of set review period in some unit, and in other case, there was a document for which deadline of review was set in 2015 is not yet reviewed at the time of inspection. Such situation indicate the status of failure of the on-going document control to assure all the prepared documents are correctly up dated. (violation of item 2, paragraph 2, Article 20 of the Ordinance) Take corrective actions promptly to resolve the situation of delayed document review for the documents for which due review period has already passed. In addition, root cause investigation should be done for the cause of long delayed review of a document, and corrective action should be implemented to prevent delay of periodical document review.

PMDAFY2025 · No.11문서화/기록관리문서 및 기록의 관리(데이터 완전성 포함)원문 파일

3. 사용 또는 출하를 위한 합격 기준에 적합하지 않은 원료, 포장재 및 완제품(이하 "부적합 물품")은 부적합 물품 보관 구역에 놓여 있으며, 부적합 물품에 대한 표시 및 관련 절차가 없어 일관되지 않은 표시가 붙어 있다. 이 구역에는 제조실행시스템(이하 "MES")에 등록된 물품과 폐기를 위해 MES에서 등록 해제된 물품이 놓여 있었으나, 보관된 이들 물품에는 표시가 없었고 MES상의 상태가 다른 물품끼리 구역이 분리되어 있지도 않았다. 이러한 상태에서는 보관된 물품의 상태를 식별하기 어려우며, 부적합 물품을 실수 또는 고의로 사용할 위험이 있다. 위 물품과 절차의 관리 상태를 추가로 검토한 결과, 부적합 물품을 기록하고 그 기록에 근거하여 승인 책임자에게 보고하는 절차가 없었다. 이러한 상황에서 해당 기록과 문서가 작성되지 않았고 부적합 물품의 취급 및 기록 상태가 관리되지 않았다. 또한 부적합 물품의 처리를 관리하는 담당자가 지정되어 있지 않았다. (성령 제17조 제2항 위반) 부적합 물품의 처리 기록을 문서화하고 이를 품질보증을 담당하는 조직 단위와 승인 책임자에게 서면으로 보고하도록 요구하는, 부적합 물품 관리 절차를 수립할 것. 또한 표시, 보관, MES 등록, 처리를 포함한 부적합 물품 관리의 상세 절차를 수립할 것. 이러한 절차와 함께, 확인된 미비 사항과 관련된 인원의 책임에 대해, 부적합 물품 취급을 잘 아는 인원 중에서 부적합 물품 처리 담당자를 지정하고 그 인원의 책임을 문서로 정하는 것을 포함한 시정조치를 취할 것.

3. Raw materials, packaging materials and finished products which failed to meet the acceptance criteria for use in the manufacture or release for distribution (hereinafter referred to "Rejected material") are placed in the rejected material storage area attached with inconsistent labeling, caused by the result of absence of labeling and related procedures for Rejected materials. Materials registered in manufacturing execution system (hereinafter referred to as "MES") and materials de-registered from MES system for discarding were placed in this area, but those stored materials were not labeled nor placed in the separated area for different status in MES. It is difficult to identify the status of the stored material under this condition, and that pose a risk of using rejected material by mistake or intentionally. Further review of the control status of the above materials and procedures revealed absence of a procedure for recording rejected material and reporting to the Authorized Person based on such record. Under such situation, those records and documents were not prepared and the status of handling and recording of rejected materials were not under control. In addition, no person in charge of controling disposition of rejected material is appointed. (violation of paragraph 2, Article 17 of the Ordinance) Procedures for controling rejected materials should be established, requiring documentation of disposition record of rejected materials, and report it to the organizational unit in charge of quality assurance and to the Authorized Person in writing. In addition, detailed procedures for controling rejected materials should be established including labeling, storage, registration in MES, and disposition. Along with such procedures, corrective actions should be taken regarding personnel responsibilitis related to those observed deficiencies, by appointig a personnel in charge of disposition of rejected materials among the personnel who knows the handling of …

PMDAFY2025 · No.12기타 품질시스템부적합 물질 관리원문 파일

1. ●의 변경관리와 관련하여 다음 미비 사항이 확인되었다. 이러한 미비 사항의 근본 원인 중 하나는 2021년에 개정된 일본 GMP 성령(이하 성령)의 개정을 인지하지 못한 것이다. 그 결과, 공정 중 관리시험 미실시와 배치 규모 변경을 포함하여 ●의 판매허가와 실제 제조 운영 사이에 불일치가 확인되었으며, 제조소는 제조 절차와 판매허가의 일치성을 관리하지 못했다. (성령 제5조 제1항 제3호 및 제14조 위반) (1) 공정 단계 ● 및 단계 ●의 배치 규모를 늘리기 위해 ● 시장 및 ● 시장용 ● API에 대해서는 변경관리 절차가 실시되었으나, 일본용 API에는 이 변경관리가 실시되지 않았다. (2) 이 제조소의 변경관리 절차는 QA가 계획된 변경이 제품 품질 및 판매허가에 미치는 영향을 분석하고, 그 변경이 제품 품질 또는 판매허가에 영향을 줄 것으로 판단되는 경우 시행 전에 고객에게 계획을 알리고 고객의 확인을 받은 후 시행하도록 정하고 있다. 그러나 고객에게 통지되지 않았고 마스터파일(이하 MF)에 영향을 줄 것으로 생각되는 변경이 다수 확인되었다. (3) 이 제조소의 절차는 제품 품질 또는 판매허가에 영향을 주는 변경을 고객과의 품질 협약서에 따라 고객에게 알리도록 정하고 있다. 그러나 품질 협약서에는 시행된 변경을 고객에게 알리는 규정이 없었다. 그 결과 변경을 고객에게 알릴 조직적 책임이 없었다. 실제로 고객에게 통지되지 않았고 MF에 영향을 줄 것으로 생각되는 변경이 다수 확인되었다. 이상의 지적사항을 고려하여 다음을 포함하되 이에 한정되지 않는 시정조치를 취할 것. (a) 위 (1)을 고려하여 일본 시장용 API에 변경관리 절차를 실시할 것. 일본 시장용 API에 변경관리 절차를 실시하지 못한 것에 대한 근본 원인 분석을 실시하고 시정 및 예방조치를 취할 것. (b) 위 (2)에 기재된 사안에 대해 일탈 처리 절차를 실시하여, 제품 품질 또는 판매허가에 영향을 주는 변경을 고객에게 알리는 절차를 따르지 않은 것을 조사하고 시정 및 예방조치를 취할 것. (c) 위 (3)과 관련하여, 제품 품질 또는 판매허가에 영향을 주는 변경을 시행 후 고객에게 알리도록 요구하는 절차를 실시할 것. (d) 위 (b) 및 (c)의 미비 사항과 관련하여 ●의 변경관리를 고객에게 알린 기록이 있는지 재확인하고, 고객에게 통지가 누락된 경우 필요한 모든 고객에게 알릴 것. 또한 피실사 제품 ● 및 ●에 대해서도 동일한 조치를 취할 것. (e) 일본 GMP 성령의 요건과 이 제조소의 실제 운영 간의 격차 분석을 실시하고, MF의 일본 국내 관리자와의 긴밀한 협력 체계 구축을 포함한 시정조치를 취할 것. (f) 판매허가와 실제 제조 운영 간의 불일치 유무를 확인하고 그 결과를 신속히 보고할 것. 피실사 제품 ● 및 ●에 대해서도 동일한 확인을 실시하고 결과를 보고할 것. 또한 이러한 불일치가 발생한 근본 원인을 조사하고, 자체 점검 시 이러한 불일치에 대한 정기 확인 절차를 실시하는 것을 포함하여 실제 제조 절차와 판매허가 간의 불일치를 방지하는 예방조치를 취할 것.

1. Following deficiencies were observed regarding the change control for ●. One of the root causes for those deficiencies is unwareness of the revision of the Japanese GMP ordinance (the Ordinance) revised in 2021. As the result, discrepancies between the marketing authorization of ● and the actural manufacturing operations were observed including unimplemented in-process control test and changed batch scale, and the site failed to control consistency of the manufacturing procedures with the marketing authorization. (violation of item 3, paragraph 1, Article 5 and Article 14 of the Ordinance) (1) Though the change control procedure was implemented for ● API for ● market and ● market for the purpose of increasing the batch scale of step ● and step ●, this change control was not implemented to the API for Japan. (2) The change control procedure of this manufacturing site define that QA should conduct analysis of impact of planned change to the product quality and to the marketing authorization, and if such change is considered to affect the product quality or marketing authorization, such plan should be informed to the customer before implementation, and implemented after obtaining confirmation of the customer. But we observed multiple instances of changes uninformed to the customer, and which are thought to have impact to the drug master file (hereinafter referred to MF). (3) The procedure of this manufacturing site define that changes having an impact to the product quality or marketing authorization should be informed to the customer in accordance with the quality agreement with the cutomer. But there was no provision of informing implemented changes to the customer, in the quality agreement. As the result, there was no organizational responsibility to inform changes to customers. Actually, we observed multiple instances of changes uninformed to the customer, and which are thought to have impact to the MF. Taking the above observations into consideration …

PMDAFY2025 · No.13규제보고/변경관리변경관리원문 파일

2. 제품 출하 절차는 변경관리, 일탈 처리, OOS 조사 및 공정 밸리데이션(이하 PV)의 상태를 확인한 후 배치 출하를 판정하도록 정하고 있다. 그러나 ● 제조의 단계 ● 및 제조 라인의 배치 규모 변경을 밸리데이션하기 위한 프로스펙티브 PV 배치의 첫 번째 배치로 제조된 중간체를 사용하여 제조한 API 배치가 PV 완료 전에 출하되었다. 배치 출하 시점에 PV와 변경관리가 완료되지 않았음이 확인되지 않았다. PV 완료 전에 출하된 제품 품질의 적절성을 확인할 것. 또한 배치 출하가 절차에 따라 실시되지 않은 일탈을 조사하고 근본 원인 조사와 예방조치를 실시할 것. 아울러 다른 피실사 제품 ● 및 ●에도 유사한 사례가 있는지 확인하고, 해당 제품에서 그러한 사례가 확인되면 동일한 조치를 취할 것. (성령 제12조 제1항 위반)

2. The procedure for release of product defined that the status of change control, deviation handling, OOS investigation, and process validation (hereinafter referred to as PV) should be confirmed then decision for release of the batch should be made. But a batch of API manufactured using an intermediate manufactured as the 1st batch of the prospective PV batches to validate changes of batch scale of Step ● of the manufacture of ● and the manufacturing line was distributed before completion of the PV. Incomplete PV and change control were not confirmed at the time of batch release. Adequacy of the product quality released before completion of PV should be confirmed. And investigation of the deviation that the batch release was not done in accordance with the procedure should be carried out, and root cause investigation and preventive action should be done. In addition, existence of similar event should be checked for the other inspected product ● and ●, and take the same action if such event was observed for those products. (violation of paragraph 1, Article 12 of the Ordinance)

PMDAFY2025 · No.14품질부서 관리감독제품 출하판정원문 파일

●년부터 ●년까지 작성된 여러 기록에서 기재란 미기입 및 판정 결과 미기입을 포함한 다수의 결함이 확인되었다. 예를 들어 로트 ● 및 ●의 "● 시약 조제 기록·사용 기록 ●"에는 투입 담당자가 지정된 시약량의 투입을 확인하여 기록하는 란이 있으나 해당 란에 기입이 없었고, 이 누락이 발견·수정되지 않은 채 기록에 ● 관리자의 "사용 승인"이 있었다. 피실사 제조소는 이 기록의 누락을 인지하고 ●년 ●월 ●일에 일탈(●)을 개시하여 다른 기록의 신뢰성을 확인하기 위한 계획 외 자체 점검을 실시했다. 이번 실사 시점에는 근본 원인 조사와 계획 외 자체 점검이 진행 중이어서 자체 점검의 상세한 진행 상황이 명확하지 않았다. 이러한 상황에서 일탈의 근본 원인은 규명되지 않았고 시정 및 예방조치도 실시되지 않았다. 또한 시정 및 예방조치가 실시될 때까지 작성되는 기록의 신뢰성을 확보하기 위한 잠정 조치도 실시되지 않았다. 제조소의 이러한 상태는 기록의 신뢰성을 확보하지 못했다. (성령 제20조 제2항 제2호 및 제4호 위반) 피실사 제조소는 시정 및 예방조치의 기한, 근본 원인 조사, 계획 외 자체 점검, 시정 및 예방조치의 일부로 취할 조치를 포함하여 각 조치의 일정을 정하고, 지체 없이 근본 원인을 조사하여 시정 및 예방조치를 실시할 것. 또한 현재 제조 중인 제품의 품질을 보증하기 위해 기록의 신뢰성 확보에 필요한 잠정 조치를 취할 것. 이러한 미비 사항에 대해 취한 조치, 근본 원인 조사 결과, 계획 외 자체 점검 결과, 시정 및 예방조치로서 취할 조치의 진행 보고를 정해진 일정에 따라 적시에 당 부서에 제출할 것.

Multiple defects were observed in multiple records prepared from ● year to ● year, including unfilled fields and unfilled judgement results. For example, "● reagent preparation record ・use record ●" for lot ● and ●, have a column recording confirmation of loading specified amount of reagent by the person in charge of the loading, but there was no entry in that column, and this failure was not detected nor corrected, and there was "Approval of use" by ● manager in the record. The inspected site noticed those failure in this record, and opened deviation (●) on ● day ● month ●year, and carried out unplanned self inspection to confirm reliability of other records. Detailed progress of the self inspection was not clear, at the time of current inspection, because the root cause investigation and the unplanned self inspection were on-going. Under such situation, root cause of the deviation was not clarified nor the corrective and preventive action were implemented. In addition, interim measures to ensure reliability of the records to be prepared until the corrective and preventive actions are implemented, were not implemented. The situation of the site did not ensure reliability of records. (violation of Item 2 and 4, paragraph 2, Article 20 of the Ordinance. ) The inspected site should fix schedule of each action including due date of corrective and preventive action, root cause investigation, unplanned self inspection, and actions to be taken as part of the corrective and preventive actions, and root cause should be investigated without delay and implement corrective and preventive actions. In addition, interim measures necessary to ensure the reliability of records should be taken to assure the quality of the currently manufacturing products. Actions taken for those failures, and results of investigation of root cause and results of unplanned self inspection, and progress report of those actions to be taken as the corrective and preventive actions should be submitted …

PMDAFY2025 · No.15일탈/CAPA/조사일탈 관리원문 파일

2025년에 발생한 일탈 중 일탈 절차에 따라 시정조치 및 예방조치(이하 CAPA)의 필요성을 결정해야 하는 일탈이 약 ●●●건 있었다. 그러나 ●●건은 절차에 정해진 기간 내에 CAPA가 실시되지 않은 채 남아 있었고, 가장 긴 지연은 ●●●일이었다. 이러한 일탈 중에는 Grade A 구역에 위치한 ●의 표면 모니터링에서 미생물 ● cfu가 검출되어 해당 구역의 제염이 불충분했음을 나타내는 사례가 있었다. 이 사례처럼 제품 품질에 영향을 줄 가능성이 있는 일탈 사안이 있었다. 【GCTP 성령 제17조 제2호 (a) 위반】 CAPA 필요성이 아직 결정되지 않은 사안에 대해 CAPA 필요성을 신속히 결정하고 필요한 CAPA를 실시할 것. 또한 CAPA 필요성 결정과 CAPA 실시가 지연된 이유를 규명하고 적절한 예방조치를 취할 것.

There were around ●●● events of deviations for which the deviation procedure requires to decide necessity of corrective action and preventive action (hereinafter referred to CAPA) among the deviation events ocurred in 2025. But ●● events were remained without implementing CAPAs within the defined time period in the procedure, and the longest delay was ●●● days. Among those deviations, there was a case of detecting ● cfu of microorganisms in the surface monitoring in the ● located in Grade A area, indicating insufficient decontamination of the area. As shown in this case, there were deviation events which will possibly affect the product quality. 【violation of (a), item 2, Article 17 of GCTP ministerial ordinance】 Necessity of CAPA should be promptly decided for the events for which CAPA necessity is not decided yet, and required CAPA should be implemented. In addition, the reason why the decision of CAPA necessity and CAPA implementation were delayed should make clear and take adequate preventive action.

PMDAFY2025 · No.16일탈/CAPA/조사일탈 관리원문 파일

1. 일탈관리의 근본 원인 분석이 불충분하여 다음 사안 (1)과 유사한 반복 일탈 및 재발 가능성이 있는 사안 (2), (3)이 확인되었으며, 그 결과 효과적인 시정조치 및 예방조치(이하 "CAPA")가 이루어지지 않았다. 【성령 제15조 제1항 제2호 위반】 적절한 근본 원인 조사와 근본 원인을 해소하는 효과적인 CAPA의 실시를 보증하기 위해, 기존 일탈 절차의 검토를 포함하여 적절한 일탈관리 체계를 갖출 것. (1) 자격이 없는 작업자가 ● 작업을 수행한 일탈(●)의 기록은, ● 관리자가 자격 작업자 명단을 확인하지 않고 작업을 지시했으며 지시받은 작업자는 자신의 자격 상태를 인지하지 못했다고 결론지었다. 예방조치로서 제조소는 자격 작업자 명단이 갱신될 때 이를 알리는 절차를 도입했다. 그러나 작업 지시 시점에 자격 작업자 명단을 확인하지 않은 근본 원인은 조사하지 않았다. 이 사안은 반복 일탈이었으며, 이전 사안에 대한 시정조치로서 제조소는 관련 인원의 접근성을 높이기 위해 자격 작업자 명단의 보관 장소를 찾기 쉬운 곳으로 정했다. 그러나 자격 작업자 명단을 확인하지 않은 것이 주된 근본 원인으로 생각되며, 갱신된 자격 작업자 명단을 모든 관련 인원에게 알리는 것만으로는 예방조치로 불충분하다고 판단된다. (2) 물품 목록에 등록되지 않은 물품이 창고에 반입되어 제조에 사용된 일탈(●)의 조사 결과, 물품 목록을 확인하지 않고 물품을 입고했고 물품 목록에 등록되지 않은 물품임에도 입고된 물품이 재고관리시스템에 등록되었음이 밝혀졌다. 이 두 가지 미비 사항 중 후자에 대해서는 재고관리시스템에 물품을 등록하는 절차를 개선하는 시정조치가 실시되었으나, 전자에 대해서는 근본 원인 조사와 예방조치가 이루어지지 않았다. (3) 미생물시험실에 설치된 인큐베이터의 관리 범위를 벗어난 온도 일탈(●)에서, 경보 시스템의 이메일로 책임자에게 온도 일탈 발생이 통지되었으나 즉각적인 조치가 취해지지 않았고 일탈이 17시간 동안 계속되었다. 경보가 울렸음에도 온도 일탈에 대한 조치가 지연된 근본 원인은 조사되지 않았고 CAPA의 필요성도 검토되지 않았다. 피실사 제조소는 일탈을 인지한 후 인큐베이터의 사용을 중지하고 점검했으며, 이상이 확인되지 않아 인큐베이터 사용을 재개했다고 설명했다. 온도 일탈이 재발할 가능성이 있음에도 설비 사용 재개 결정, 재개 시각 및 결정 이유가 문서화되어 있지 않았으며, 인큐베이터 사용 재개에 대해 충분한 근본 원인 조사와 적절한 위험관리가 이루어졌음을 나타내는 증거를 확보할 수 없었다.

1. Recurring deviations similar to following event (1), and possibly recurring events (2) and (3) were observed, due to insufficient root cause analysis in deviation management, and those resulted in lack of effective corrective action and preventive action (hereinafter referred to "CAPA").【violation of item 2, paragraph 1, Article 15 of the Ordinance】 Adequate deviation management system should be in place, including review of existing deviation procedure, to ensure adequate root cause investigation and implementation of effective CAPA addressing the root cause. (1) The record of (●) deviation in which unqualified operator carried out ● operation concluded that ● manager instructed to do the operation without checking the list of qualified operator, and the instructed operator did not aware his or her own qualification status. As the preventive action, the site introduced a procedure to inform the list of qualified operator when the list is up dated. But they did not examine the root cause of failure to check the list of qualified operator at the time of instruction of operation. This event was a recurrent deviation, and as the corrective action for the previous event, the site set a easy to find place for storage of the list of qualified operator for improved access to the involved personnel. But failure to check the list of qualified operator is considered to be major root cause and it is considered that informing up dated list of qualified operator to all the involved personnel alone is insufficient as the preventive action. (2) Investigation of the deviation (●) in which a material not registered in the material list was brought into the warehouse and used for the manufacture revealed that the material was received without checking the material list and the received material was registered in the inventory management system even the material was not registered in the material list. For the latter of those two failures, corrective action was implemented to …

PMDAFY2025 · No.17일탈/CAPA/조사일탈 관리원문 파일

2. 시험기록 검토 절차는 빈 기입란이 없는지, 기입된 기록에 불일치가 없는지 확인하도록 정하고 있다. 이미 출하된 ●(로트 번호: ●)의 시험기록을 검토한 결과, 품질관리 책임자와 출하 담당자가 여러 차례 기록을 검토했음에도 작업 지시서에 서명 없음, 작업일 누락, 발행일 1년 오기를 포함하여 기록의 기입, 확인 및 검토가 부적절했음을 나타내는 다수의 결함이 확인되었다. 기록 검토 절차와 그 실행의 유효성이 부적절하다고 판단되며 기록의 완전성이 보증되지 않았다. 【성령 제20조 제2항 위반】

2. The procedure for reviewing test record defined to confirm absence of vacant entry field, absence of discrepancy of entered records. When we reviewed the test record of already distributed ● (lot No.:●), multiple defects indicating inadeuate entry, check and review of record was observed including no signature in work instruction, missing date of work, mistake in issue date for 1year, even though the record was reviewed multiple times by quality control manager and person in chage of release. Effectiveness of record review procedure and its implementation is considered to be inadequate, and integrity of record was not assured. 【violation of paragraph 2, Article 20 of thee Ordinance】

PMDAFY2025 · No.18문서화/기록관리문서 및 기록의 관리(데이터 완전성 포함)원문 파일

이 제조소의 출하 절차는 필요한 배치 출하 단계가 완료되기 전(격리 상태)에 피실사 API 제품을 이 제조소에서 출하하는 것을 허용하고 있으며, 실제로 배치 기록 검토가 완료되기 전에 API가 이 제조소에서 출하되었다.【성령 제12조 제4호 위반】 배치 출하 단계가 완료되지 않은 상태에서 제품이 출하되지 않도록 출하 절차를 개정할 것.

The release procedure of this site permit distribution of the inspected API product from this site before completion of necessary steps of batch release (under quarantine), and actually the API was distributed from this site before completion of batch record review.【violation of item 4, Article 12 of the Ordinance】 Release procedure should be revised to prevent distribution of the product under incomplete steps for batch release.

PMDAFY2025 · No.19품질부서 관리감독배치 출하판정원문 파일

해당 제조소들에서는 조건부 출하(Conditional Release)가 허용되었다. 이는 출하시험과 공정 중 시험의 중요한 시험 결과를 확인한 후, 해당 제품이 시장에 유통되기 전까지 다른 기록의 승인을 받는 것을 조건으로 제조소에서 API 및 중간제품의 출하를 허용하는 규정이다. 또한 이 절차는 Major 또는 minor 등급으로 분류된 일탈 기록, 변경관리 기록 및 OOS 기록을 제품 출하 후에 검토하는 것을 허용하고 있다. 이미 출하된 의약품 중 일본 시장용으로 제조된 제품의 여러 로트에 조건부 출하가 실제로 적용되었다.【성령 제12조 제4항 위반】 배치 출하 판정 절차는 각 로트의 제조 운영과 시험실 운영이 적절히 실시되었는지 평가한 후 판정하도록 갱신할 것.

Conditional Release was permitted in those manufacturing sites. This is a provision to permit distribution of API and intermediate product from the site, after confirming critical test results of the release test and in-process test, on the condition of obtaining approval for other records until those products are distributed to the market. In addition, the procedure permits review of deviation record classified as Major or minor grade, change control record and OOS record after distributing the product. Among already released drugs, Conditional Release was actually applied to multiple lots of the products manufactured for the Japanese market.【violation of paragraph 4, Article 12 of the Ordinance】 Procedure for batch release decision should be up dated to make the decision after evaluating whether manufacturing operation and laboratory operation of each lot were adequately carried out.

PMDAFY2025 · No.20품질부서 관리감독배치 출하판정원문 파일

1. 피실사 제품의 유효기간은 ●시간이므로, 해당 제품의 판매허가는 무균시험 결과가 나오기 전에 제조소에서 제품을 출하하도록 정하고 있다. 그러나 제조소는 제품을 출하한 후 무균시험에서 기준일탈 결과가 나왔을 때 취할 조치를 정한 절차를 수립하지 않았다.【GCTP 성령 제13조 위반】 피실사 제품 출하 후 기준일탈 시험 결과가 나왔을 때 취할 조치를 절차서에 미리 정해 둘 것.

1. Because the shelf life of the inspected product is ● hours, the marketing authorization of the product defines that the product will be shipped from the manufacturing site before the result of sterility test become available. But the site did not establish a procedure defining acthions to be taken when out of specification sterility test resuld is obtained after shipping the product from the site.【violation of Article 13 of the GCTP ministreal ordinance】 Actions to be taken when out of specification test result is obtained after shipping the inspectd product should be defined in advence in the written procedure.

PMDAFY2025 · No.21품질부서 관리감독배치 출하판정원문 파일

2. 피실사 제조소는 핵심 중간체에 대해서는 프로스펙티브 공정 밸리데이션을 실시했으나, 최종제품 ●에 대한 프로스펙티브 공정 밸리데이션 또는 검증은 실시하지 않았다.【GCTP 성령 제14조 위반】 ●의 제조 공정과 관련된 시설 및 설비, 절차, 공정, 그 밖의 제조관리 및 품질관리 방법을 밸리데이션하고 그 활동을 문서화할 것.

2. Though the inspected site carried out prospective process validation for key intermediate, prospective process validation or verification for final product ● was not carried out. 【violation of Article 14 of the GCTP ministreal ordinance】 Facilities and equipment, procedures, processes, and other methods of manufacturing control and quality control related to the manufacturing process of ● should be validated and those activities should be documented.

PMDAFY2025 · No.22공정밸리데이션밸리데이션(공정)원문 파일

3. 다음 공정 중 관리시험이 판매허가 신청의 심사 과정에서 판매허가 신청서에 추가되었으나, 피실사 제조소가 이러한 시험을 실시할 준비가 되어 있지 않음이 확인되었다.【GCTP 성령 제12조 제2항 위반】 다음 공정 중 관리시험을 실시할 수 있도록 필요한 조치를 취할 것. (1) ● 제조 공정의 공정 중 시험 ●에 대해 시험 절차서와 기록 양식이 수립되지 않았다. (2) 제조소는 ● 제조 공정의 공정 중 시험 ●에 필요한 시험 설비를 갖추지 않았으며, 시험 절차서와 기록 양식도 수립되지 않았다.

3. Following in-process control tests were added to the marketing authorization application during the process of examination of the application, but we observed that the inspected site was not ready to carry out those tests. 【violation of paragraph 2, Article 12 of the GCTP ministreal ordinance】 Ncecessary actions should be taken to enable to carry out following in-process control tests. (1) Written test procedure and record form were not established for in-process test ● for ● manufacturing process. (2) The site did not have necessary testing equipment for in-process test ● for ● manufacturing process, and written test procedure and record form were not established.

PMDAFY2025 · No.23시험실/품질관리시험실 절차·기록(데이터 완전성 포함)원문 파일

4. 제품 ●는 로트를 구성하지 않으므로, 피실사 제조소는 핵심 중간체로부터 제조된 제품의 유효기간에 10년을 더한 기간 동안 핵심 중간체의 시료를 보관하도록 보관품 절차를 정했다. GCTP 성령과 그 조문별 해설은 재생의료등제품의 생물유래 원료의 각 로트를 규정된 품질관리 시험에 필요한 양(무균시험, 엔도톡신시험 및 마이코플라스마시험을 실시하기에 적절한 양)의 2배 이상 보관하도록 정하고 있으나, 피실사 제조소는 무균시험 이외의 시험에 필요한 양의 2배 이상은 보관했음에도 무균시험에 필요한 핵심 중간체 시료의 양은 보관하지 않았다.【GCTP 성령 제12조 위반】 유통된 재생의료등제품에서 어떤 품질 결함이 검출되었을 때 제품 품질을 확인해야 할 상황이 향후 발생할 경우에 대비하여, 무균시험을 적절히 실시하는 데 필요한 양의 보관품을 보관할 것.

4. Because the product ● do not constitute a lot, the inspected site defined the procedure for retain sample to retain the sample of a key intermediate for the shelf life of the product manufactured from the key intermediate plus 10 years. The GCTP ministreal ordinance and its Article by article commentary define to retain eaci lot of biologial origin raw material of regenerative medicinal product, with the amount of not less than twice of necessary amout for the specified quality control test (adequate amount to carry out sterilit test, endotoxin test and mycoplasma test), but the inspected site did not retain necessary amount of sample of the key intermediate for sterility test though they retain not less than twice of the necessary amount for other tests than sterility test. 【violation of Article 12 of the GCTP ministreal ordinance】 To prepare for a future situation of arising a necessity of confirming product quality in the event of detecting some quality defect for the distributed regenerative medicinal product, necessary amount of retain sample to carry out sterility test adequately should be retained.

PMDAFY2025 · No.24시험실/품질관리보관품원문 파일

1. 피실사 제조소는 의약품이 아닌 여러 산업용 제품과, 정제 또는 분쇄의 검증에 사용하기 위해 다른 제조업체로부터 위탁받은 원료의약품(API)의 시험 제조품(이하 산업용 제품)을 제조했다. 이러한 산업용 제품은 인체에 사용할 목적이 아니지만, 피실사 제조소는 산업용 제품과 작업실을 공용하는 것의 타당성을 제시하지 않았고, 분진이 발생하기 쉬운 물질이나 미량으로 과민반응을 일으키는 물질을 취급하지 않는다는 것, 그리고 해당 물질이 강한 약리활성이나 높은 독성을 갖지 않는다는 것을 명확히 하지도 않았다. 또한 작업실과 제조설비를 공용하기 위해 해당 물질의 약리학적·독성학적 평가에 의한 과학적 데이터에 근거한 교차오염 방지 조치도 취하지 않았다. 교차오염 방지의 관점에서 다음 조치를 취할 것. (성령 제8조의2 및 제9조 제2항 위반) (1) 산업용 제품과 교차오염 가능성이 있는 제품 및 로트 번호를 파악하고, 보관품을 사용하여 해당 로트가 실제로 교차오염되었는지 확인할 것. 그 결과를 신속히 보고하고, 교차오염 사실이 확인된 경우 해당 제품의 판매허가 보유자에게 알리고 필요한 조치를 취할 것. (2) 지금까지 산업용 제품과 작업실을 공용한 것의 타당성을 확인하고 그 결과를 신속히 보고할 것. 타당성에는 최소한 다음 사항을 포함할 것. 확인 결과 타당성이 없는 것으로 나타나면, 그러한 공용이 타당하다고 입증될 때까지 산업용 제품과 작업실을 공용하지 말고, 이를 판매허가 보유자에게 신속히 보고하고 필요한 조치를 취할 것. 1) 산업용 제품 제조에서 분진이 발생하기 쉬운 물질이나 미량으로 과민반응을 일으키는 물질을 취급하지 않음을 확인할 것. 2) 산업용 제품의 성분이 강한 약리활성을 갖지 않고 독성이 높지 않음을 확인할 것. 3) 원료의약품이 공용하는 작업실에서 잔류 산업용 제품의 관리가 가능함을 과학적 데이터에 근거하여 검증할 것. 원료의약품 중 잔류 산업용 제품의 상한치를 과학적 데이터에 근거하여 설정하고, 잔류 수준을 정량하기 위한 적절하고 밸리데이션된 분석법을 사용할 수 있는지 확인할 것. 그런 다음 산업용 제품의 성분이 지금까지 실시한 세척 공정에 의해 작업실과 제조설비에서 적절히 불활성화 또는 제거되었음을 확인할 것. 4) 산업용 제품과 작업실을 공용함으로 인한 교차오염 방지와 관련된 제조관리 및 품질관리가 품질 위험관리를 적용하여 적절히 실시되고 있음을 설명할 것. (3) 신규 제품을 도입할 때 작업실과 시설·설비 공용의 허용 가능성을 평가하는 절차의 수립, GMP 규제 대상이 아닌 물질과 작업실을 공용하는 것의 타당성을 입증하는 절차의 수립을 포함하여, 유사한 미비 사항의 재발을 방지하기 위한 조치를 취할 것.

1. The inspected site manufactured multiple non pharmaceutical industrial products, and trial manufacture of active pharmaceutical ingredients contracted from other manufacturer(s) to be used for verification of purification or milling (hereinafter referred to Industrial Products). Though those Industrial Products are not intended to be used for human body, the inspected site did not show the justification of sharing the work room with Industrial Products nor clarify that they don't handle any material of easy to form dust, or having hypersensitivity with trace amount, and that the materials do not have high pharmacological activity nor high toxicity. In addition, they didn't take cross contamination provention measures based on the scientific data by pharmacological and toxicological evaluation of the materials to share the work room and manufacturing equipment. Following actions should be taken from the viewpoint of prevention of cross-contamination.(violation of Article 8-2 and paragraph 2, Article 9 of the Ordinance) (1) Identify the product and lot number which have a possibility of cross contamination with Industrial Products, and confirm that the lot is actually cross contaminated using retain sample. Report the result promptly, and when the fact of cross contamination is confirmed, it should be informed to the marketing authorization holder of the product, and take necessary action. (2) Justification of sharing the work room with Industrial Products until now should be checked, and report the result promptly. Minimum of the following points should be included for the justification. If the result of such check indicate there is no justification, work room should not be shared with Industrial Products until such sharing is justified, and promptly report it to the marketing authorization holder and take necessary action. 1) Confirm that no material of easy to form dust, or having hypersensitivity with trace amount is handled in the manufacturing of Industrial …

PMDAFY2025 · No.25오염/교차오염 관리오염 관리 시스템원문 파일

2. 지적사항 목록의 중대 지적사항 1로 기재된 사안은 2021년 4월 28일자로 공포된 "의약품 및 의약부외품의 제조관리 및 품질관리 기준에 관한 성령"(2021년 성령 제90호)의 일부를 개정한 성령의 개정 규정과 관련하여 확인되었다. 이 사안의 근본 원인 중 일부는 성령 개정 내용을 아는 인원의 인력 배치가 부적절하여, 승인 책임자가 제조 및 품질관리 업무의 적절하고 원활한 수행을 관리하지 못한 데 있다. 제조 및 품질관리 업무를 적절하고 원활하게 수행할 수 있도록 제조소의 조직을 개선할 것. (성령 제5조 및 제6조 위반)

2. An event listed in the list of deficiencies as major deficiency 1, was observed related to the revised provision in the promulgated ministreal ordinance dated 28th of April 2021, revising a part of "Ministerial Order on the Standard of Manufacturing Control and Quality Control for Pharmaceuticals and Quasi-Pharmaceuticals" (Ministreal order No. 90 of 2021). Part of the root cause of this event is due to the failure of the authorized person to manage adequate and smooth conduct of manufacturing and quality control operations due to inadequate staffing of the personnel who knows the content of the revision of the ministreal ordinance. Organization of the manufacturing site should be improved to enable adequate and smooth conduct of manufacturing and quality control operations. (violation of Article 5 and Article 6 of the Ordinance)

PMDAFY2025 · No.26품질부서 관리감독조직 관리(조직 및 경영진의 책임)원문 파일

3. 피실사 제조소의 조직 구조는 제조부서와 품질부서가 의약품 제조 승인 책임자의 감독 하에 있고, 품질부서 안에 품질보증 업무를 담당하는 품질보증부문과 시험·검사 업무를 담당하는 품질관리부문이 있는 형태였다. 그러나 마스터파일에 기재된 원료의 관리 항목 중 일반수, 탈이온수 및 모액의 기능 시험 항목과 전도도 시험은 제조부서가 실시했다. 또한 품질부서는 이러한 시험 결과의 판정을 하지 않았으며, 그 결과 시험 결과의 판정이 없는 원료가 제조에 사용되었다. 품질부서가 시험하여 출하 판정한 원료를 제조에 사용할 것. (성령 제11조 제1항 위반)

3. The organizational structure of the inspected site consisted that the manufacturing unit and quality unit are placed under the supervision of the authorized person for drug manufacture, and there are quality assurance department in charge of quality assurance operations and quality control department in charge of test and inspection operations in the quality unit. But among the control items of the raw materials described in the drug master file, functional test items and conductivity test for ordinary water, deionized water and mother liquor were carried out by the manufacturing unit. In addition, the quality unit did not make judgement of such test results, and as the result, raw materials witout judgement of test result were used for the manufacture. Raw materials tested and released by the quality unit should be used for the manufacture. (violation of paragraph 1, Article 11 of the Ordinance)

PMDAFY2025 · No.27품질부서 관리감독조직 관리(조직 및 경영진의 책임)원문 파일

4. 피실사 제조소는 여러 원료의약품 제조에 제조설비를 공용했다. 그러나 일부 원료의약품(●, ● 및 ●)에 대해서는 시설 및 설비 내 유효물질 잔류의 지표가 되는 성분(이하 "지표 성분")의 정량 분석법이 없어 세척 밸리데이션을 실시하지 않았으며, 적절한 세척 절차로 잔류 성분이 설비에서 제거됨을 입증하지 않았다. 또한 세척 절차는 세척 방법이 기대한 세척 효과를 제공하는지 적절히 평가할 수 없었다. 교차오염 방지를 위해 다음 조치를 취할 것. (성령 제8조의2 제1호, 제9조 제1항 및 제13조 위반) (1) 교차오염 가능성이 있는 제품 및 로트를 파악하고, 보관품 또는 기타 물질을 사용하여 교차오염 유무를 확인할 것. 그 확인 결과를 신속히 보고할 것. 조사에서 교차오염이 확인되면 그 결과를 해당 제품의 판매허가 보유자에게 알리고 필요한 시정조치를 취할 것. (2) 다음 사항을 고려하여 세척 밸리데이션 절차를 갱신할 것. 1) 세척 후 잔류물을 충분히 분석할 수 있도록 지표 성분에 대해 밸리데이션된 분석법을 수립할 것. 2) 스왑, 린스 또는 기타 방법으로 시료를 채취할 때, 설비의 제품 접촉 물질에 대한 잔류물의 회수율을 고려하여 잔류량을 평가할 것. 3) 캠페인 단위로 제조하는 경우, 1회 캠페인의 최대 배치 수, 세척 후 사용까지의 최대 시간 등 최악 조건을 반영하여 세척 밸리데이션을 실시할 것. 4) 개별 지표 성분의 잔류 관리 한도는 약리학적·독성학적 평가에 의한 과학적 근거에 기반할 것. 5) 원칙적으로 3회 반복 밸리데이션 실행에 의한 평가를 실시할 것. (3) 위 (2)에 열거된 사항을 고려하여 제조설비의 세척 방법과 세척 밸리데이션의 적절성을 확인할 것. 세척 방법과 세척 밸리데이션의 적절성이 확인되지 않은 원료의약품과 세척 밸리데이션이 실시되지 않은 원료의약품에 대해서는 위 (2)와 같이 갱신한 절차에 따라 세척 밸리데이션을 실시할 것. (4) 위 (3)의 평가 결과 세척 방법과 세척 밸리데이션의 적절성을 입증하지 못한 원료의약품에 대해서는, 현재 시장에 유통 중인 로트의 교차오염 위험과 품질에 미치는 영향을 평가할 것. 그 평가 결과 교차오염 위험이 높고 현재 시장에 유통 중인 제품의 품질에 영향을 줄 가능성이 있는 경우, 완제의약품의 판매허가 보유자에게 통지하는 것을 포함하여 필요한 조치를 취할 것.

4. The inspected site shared manufacturing equipment for the manufacture of multiple active pharmaceutical ingredients. But the site did not carry out cleaning validation for some of the active pharmaceutical ingredients (●, ● and ●) because of absence of quantitative analytical method for the ingredient which is the indicator for residue of the active substance(hereinafter referred to "Indicator ingredient" in the facilities and equipment, and they did not demonstrate that the residual ingredient is removed from the equipment by appropriate cleaning procedure. in addition, the cleaning procedure did not allow adequate assessment that the cleaning method provide expected cleaning efficacy. Following actions should be taken for prevention of cross contamination. (violation of Article 8-2, itemi1, paragraph 1, Article 9, and Article 13 of the Ordinance) (1) Identify possibly cross contaminated products and lots, and confirm existence of cross contamination using retain sample or other material. Report the results of such confirmation promptly. If existence of cross contamination is confirmed by such investigation, inform the result to the marketing authorization holder of the product, and take necessary corrective actions. (2) Procedure for cleaning validation should be up dated taking the following points into consideration. 1) Validated analytical method for Indicator ingredient should be established to assure sufficient analysis of residues after cleaning. 2) Residual amount should be evaluated taking the recovery rate of the residues against product contact materials in the equipment into consideration, for the sampling by swabbing, rinsing or by other means. 3) If the manufacturing is done by campaign basis, cleaning valiation should be done incorporating the worst case conditions, including maximum number of batches in one campaign, maximum time after cleaning to use, etc. 4) Limit for the control of residue of individual Indicator ingredient should be based on …

PMDAFY2025 · No.28세척밸리데이션세척 및 세척 밸리데이션원문 파일

5. 피실사 제품(로트 번호: ●)의 제조지시서 및 기록서에 분쇄 공정과 체질 공정의 기록이 없었다. 해당 공정이 제조지시서에 따라 실시되도록 배치 제조지시서 및 기록서를 개정하여 해당 공정의 기록을 추가할 것. 또한 동일 제품의 다른 로트의 기록과 다른 제품의 기록을 확인하여 제조를 위해 실시한 모든 작업이 적절히 기록되었는지 확인하고, 유사한 미비 사항이 있으면 위와 동일한 조치를 취할 것. (성령 제10조 제4호 위반)

5. Records of milling process and shieving process were missing in the manufacturing instruction and record form of the inspected product (Lot No. ●). The batch manufacturing instruction and record form should be revised to add the records of those processes so that those processes were carried out in accordance with the manufacturinjg instruction. In addition, confirm record of other lots of the same product and record of other products whether all the works carried out for the manufacture were adequately recorded, and if there is similar inadequacy, take the same action as above. (violation of Article 10-4 of the Ordinance)

PMDAFY2025 · No.29문서화/기록관리제조지시서·기록서(데이터 완전성 포함)원문 파일

창고에서 제조동으로 불출된 원료는 원료 임시보관실에서 운반 카트에 실려 칭량실을 포함한 다른 구역으로 옮겨졌다. 원료와 기타 물질로 오염된 운반 카트가 다수 확인되었다. 예를 들어 칭량 후 ●의 잔류물을 싣고 있던 원료 임시보관실의 카트는 상면과 손잡이에 백색 분말이 묻어 있었다. 운반 카트의 세척 절차가 정해져 있지 않았고 세척 기록도 없었다. 이러한 카트가 칭량실로 반입되므로, 칭량을 위해 물질의 용기를 열 때 다른 원료가 오염될 가능성을 배제할 수 없다. 또한 복도는 연결된 작업실에 대해 양압으로 설정되어 있으므로, 운반 카트에 묻은 분말이 연결된 작업실로 비산할 가능성이 있다. 이러한 상태에 더하여, 칭량실과 칭량실 내 설비의 세척 및 청정도 확인이 불충분한 점을 포함하여 교차오염 방지 조치의 다른 미비 사항이 기타 지적사항 ●에 기재된 대로 확인되었다. (성령 제8조의2 위반) 유사한 결함이 있는지 확인한 후 교차오염 방지를 위한 시정조치를 취할 것.

Raw materials issued from warehouse to manufacturing building were loaded to a carrying cart in a raw material transient storage room, and transferred to other area including weighing room. We observed multiple carrying carts contaminated by raw material and other material. For example, a cart in the raw material transient storage room carrying a residue of ● after weighing, had white powder on the upper surface and on the hand rail. Cleaning procedure of carrying cart is not defined and there is no cleaning record. Because those carts are taken into weighing room, a possibility of contamination of other raw material when the container of the material is opened for weighing is not denied. In addition, because positive air pressure is set to the corridor ageinst connected work rooms, there is a possibility of scattering of the attached powder on the carrying cart to the connected work rooms. Further to those conditions, other failures in cross contamination prevention measure were observed as listed in the other deficiency ●, including insufficient cleaning and verification of cleanliness for the weighing room and equipment in the weighing room. (violation of Article 8-2 of the Ordinance) Corrective actions for cross contamination prevention should be taken after checking existence of similar defects.

PMDAFY2025 · No.30오염/교차오염 관리이물 혼입, 오염·혼동 방지원문 파일

●의 제조 작업을 모사한 공기 흐름 가시화 시험(이하 "스모크 테스트")에서 무균 작업과 관련한 다음 미비 사항이 확인되었다. Grade A 구역의 부유균 시료 채취에서 양성 결과가 나온 사례가 기록되어 있었고, 이러한 사례와 관찰 결과로부터 제품의 미생물 오염 방지가 적절한지 확인되지 않았다. (성령 제24조의3 위반) 다음 조치를 취할 것. 또한 Grade A에서 부유 미생물이 검출된 사실을 고려하여 제품 오염의 관점에서 위험성 평가를 실시하고, 필요한 경우 작업자의 수작업 개입을 줄여 Grade A 청정도를 유지하는 시정조치를 취할 것. 아울러 ●를 포함한 다른 무균의약품에서도 이러한 미비 사항이 확인되는 경우 필요 시 시정조치를 취할 것. (1) 스모크 테스트에서 공기 흐름을 검증하기 위해 다음 작업 ① 및 ②를 모사했으나, 작업자에 닿은 공기가 바이알을 통과하므로 확인된 공기 흐름은 미생물 및 기타 오염 위험을 초래했다. ① 충전된 바이알에 고무마개를 반 끼운(half stoppering) 후 Grade A 구역에서 바이알을 수작업으로 쌓는 작업. ② 충전되어 반 마개된 바이알을 Grade A 구역에서 동결건조기에 수작업으로 적재하는 작업. 제품 오염 위험의 관점에서 위험성 평가를 실시하고, 작업자에 닿은 공기 흐름이 유입되지 않도록 작업 절차와 방법을 검토하여 시정조치를 취할 것. 시정조치 실시 후 스모크 테스트를 반복하여 시정조치 결과를 확인할 것. (2) 피실사 제조소는 트레이에 쌓은 바이알을 Grade A 구역에서 동결건조기와 연결된 바이알 이송 레인으로 수작업으로 옮긴다고 설명했다. 그러나 이 작업은 스모크 테스트에 포함되지 않았다. 관련 작업에 대한 추가 스모크 테스트를 실시하여 제품 및 설비 오염 위험의 유무를 평가할 것. 또한 오염 위험이 확인되면 작업 절차를 재평가할 것.

Following deficiencies related to aseptic operations were observed in the air flow visualization study (hereinafter referred to "Smoke test") simulating the manufacturing operation of ●. Events of positive results in viable air sampiing in Grade A area were recorded, and from those events and observations, adequacy of prevention of microbiological contamination of the products was not confirmed. (violation of Article 24-3 of the Ordinance) Following action should be taken. In addition, taking the fact of detecting air borne microorganisms in Grade A, risk assessment should be done from the perspective of product contamination, and corrective action should be taken to maintain Grade A cleanliness by reducing operator's manual interventions, if necessary. In addition, if those deficiencies are also observed in other sterile drug products including ●, corrective action should be taken if necessary. (1) Following operations ① and ② were simulated in the smoke test to verify the air flow, but the observed air flow paused a risk of microviological and other contamination risk, because the air contacted to the operator passed through vials. ① Manual vial stacking operation in Grade A area after half stoppering of filled vials with rubber stopper. ② Manual loading of filled and half stoppererd vials into lyophylizer in Grade A area. Risk asessment should be done from the view point of product contamination risk, and corrective action should be taken by reviewing the operating procedure and method for preventing the influx of air flow contacted to the operator. After implementation of corrective action, repeat the smoke test to confirm the result of corrective action. (2) The inspected site explained that the stacked vials into trays are transferred to vial transfer lane connecting to the lyophylizer manually in Grade A area. But this operation was not covered by the smoke test. Additional smoke test for the related operations should be done to evaluate existence of product …

PMDAFY2025 · No.31오염/교차오염 관리이물 혼입, 오염·혼동 방지원문 파일

피실사 제조소는 임상시험용 의약품 제조 규모의 10배 규모에서 실시하기로 계획한 공정 밸리데이션(이하 "PV")이 아직 완료되지 않았다는 이유로, 임상시험용 의약품 제조 중 제조된 피실사 제품 3개 로트의 제조 공정 검증 결과를 공정 밸리데이션 데이터로 하여 판매허가를 취득할 계획이라고 설명했다. 그러나 검증 계획서에는 제품 품질에 영향을 주는 요인을 고려하여 설정해야 할 합격 기준이 명확히 기재되어 있지 않았다. 또한 검증 시험에는 판매허가 신청 서류에 기재된 ●μm 체 통과 분획의 재과립 공정이 포함되지 않았고 이 공정의 평가 결과도 포함되지 않았다. (성령 제13조 제1항 위반) 이상의 사항을 고려하여, 피실사 제조소는 PV 시험을 통해 사전에 계획한 제조 조건과 합격 기준에서 요구되는 품질의 제품이 얻어짐을 검증할 것. PV 시험 계획 시 제조 공정의 위험성 평가를 실시하고 그 결과를 고려할 것. 그리고 다음 항목은 준비되는 대로 보고할 것. (1) PV 전체 일정 (2) PV 계획서 (3) PV 보고서 (4) PV 중 발생한 중대한 일탈 또는 기타 사건

The inspected site explained that they are planning to obtain marketing authorization with the result of the velification of manufacturing process of the product for 3 lots of the inspected product manufactured during the manufacture of investigational product, as the data for process validation (hereinafter refferred to "PV"), due to the reason that the PV planned to carry out at 10 taimes larger manufacturing scale of the manufacture of investigational product is not yet completed. But the plotocol of the verification do not clearly state acceptance criteria to be set taking the factors having an influence to the product quality. In addition, the valification study did not contain re-granulation process of ● µm opening sieve passed fraction that is described in the marketing authorization application document, and the evaluation result of this process was not included.(violation of Article 13-1 of the Ordinance) Taking the above points into consideration, the inspected site should verify through PV studies that the product having the required quality is obtained under the previously planned manufacturing conditions and acceptance criteria. For the planning of PV studies, risk assessment of the manufacturing process should be done, and take into consideration of the result. And following items should be reported when they become available. (1) PV overall schedule (2) PV protocol (3) PV report (4) Critical deviations or other events occured during PV

PMDAFY2025 · No.32공정밸리데이션밸리데이션(공정)원문 파일

1. 피실사 제품의 공정 밸리데이션 시험(이하 "PV")에서 사전에 설정한 기준에 맞지 않는 결과가 나오고 로트 내 균일성 문제가 시사되어, 피실사 제조소는 피실사 제품 충전 공정의 제조관리에 대해 시정조치가 필요했음에도 필요한 조치를 취했음을 확인할 수 없었다. (성령 제13조 제2항 위반) 다음 (1)~(4)의 근본 원인을 조사하고 필요한 시정조치를 취할 것. (1) 충전 공정의 충전량은 ● 스트로크 충전마다 1회 인라인으로 확인하며, PV의 충전량 합격 기준은 ●~●g이었다. 합격 기준에 맞지 않는 결과가 여러 차례 발생했음에도, 제조소는 인라인 확인 결과 충전량이 합격 기준을 벗어났을 때 충전된 제품의 일정 범위를 격리하는 방식으로 해당 공정을 적합으로 판정했다. 스폿 시험으로 부적합 제품의 일부를 격리하여 판정하는 것은, 개별 용기마다의 실제 충전량 범위의 판정 기준에 대한 충전량 정확성을 적절히 평가한 것으로 볼 수 없으며, 로트의 부적합 부분을 격리하면 그 로트가 합격이 되므로 해당 평가는 부적절하다고 판단된다. (2) 로트의 균일성을 확인하기 위해 충전 공정의 초기, 중기, 말기에 시료를 채취하여 분석했다. 해당 시료의 시험 항목 중 ●의 함량 시험 결과는 모든 로트에서 충전 공정 초기부터 말기로 갈수록 증가했다. PV 3번째 로트에서 충전 초기의 결과는 ●μg/mL, 충전 공정 말기의 결과는 ●μg/mL였다. 그러나 그 이유는 알 수 없었으며, 이러한 결과가 로트의 균일성이나 공정의 견고성에 영향을 주지 않는다는 근거를 제조소는 제시하지 못했다. (3) 피실사 제조소는 판매허가를 받은 ●의 약액(이하 "●의 약액")을 순환 충전하여 피실사 제품의 충전량 ●~●g에서 공정이 안정적인 충전을 가능하게 함을 확인했다. 그러나 위에서 보듯이 피실사 제품의 충전은 충전량의 변동을 초래했고 목표 충전량 범위 내에서 충전 작업을 달성하지 못해, ●의 약액과 다른 양상을 보였다. 피실사 제조소는 근본 원인을 조사하지 않고 PV를 실시했으며 피실사 제품 제조를 문제없이 수행할 수 있다고 판정했다. (4) PV 전에 실시한 PQ 시험이 실패하여, 피실사 제조소는 충전 공정을 순환 충전에서 가압 충전으로 변경하고 PQ와 결합하여 PV를 실시했다. 충전량을 안정화할 목적으로 제조소는 PV의 2번째 배치부터 충전 파라미터를 변경했다. 그러나 이러한 변경의 적절성은 확인되지 않았고, 변경된 제조 조건으로 일관되게 안정적인 제조가 가능하다는 근거도 제시되지 않았다.

1. Though the inspected site needed corrective action for the manufacturing control of the filling process of the inspected product, because the process validation studies (hereinafter referred to "PV") of the inspected product revealed results that do not meet the previously set criteria and an issue of intra lot uniformity was suggested, we could not confirm that the site took neccesary action. (violation of paragraph 2, Article 13 of the Ordinance) Root cause of the following (1) to (4) should be investigated and necessary corrective action should be taken. (1) Filling amount in the filling process is in-line checked at once every ● strokes of filling, and the acceptance criteria of the filling amount for PV was ●～● g. Though multiple results failing to meet the acceptance criteria occured, the site judged the process as acceptable, by segregating a range of filled product when the in-line check result of the filling amount exceeded the acceptance criteria. The judgement by segregating a portion of failed product by a spot test is not considered as adequate evaluation of accuracy of filling amount against the judgement criteria of actual range of filling amount of each unit container, and the evaluation is considered as inadequate because segragation of any failed portion of a lot makes the lot acceptable. (2) For confirmation of uniformity of a lot, samples were taken at initial, middle, and last of the filling process and the samples were analysed. Among the test items of such sample, test results of content of ● increased from the initial to end of filling process for all lots. In the 3rd lot of PV, result of initial of filling was ● µg/mL and the result at the end of filling process was ● µg/mL. But the reason for this is unknown and the basis that those results do not affect the uniformity of lot nor the robustness of the process were shown by the site. (3) The inspected site conducted circulatory filling of the drug solution of ● which has marketing …

PMDAFY2025 · No.33공정밸리데이션밸리데이션(공정)원문 파일

2. 피실사 제품의 검사 공정에서 자동검사기 검사를 통과한 단위에 실시하는 AQL 시험의 판정 기준은 "쉽게 검출되는 불용성 이물이 없을 것", "치명 결함(critical defect)은 1개 미만, 주요 결함(major defect)은 ●개 이하, 경미 결함(minor defect)은 ●개 이하"로 정해져 있으며, 이 기준에 맞지 않는 결과가 나오면 일탈 절차를 적용하도록 되어 있다. PV 3번째 로트에서 자동검사 통과 단위의 AQL 시험 중 액상 제품 1개 단위에서 이물이 관찰된 치명 결함 사례에 일탈 절차가 적용되었다. 검출된 이물은 파손된 유리 주사기에서 유래한 유리 입자로 확인되었고 크기는 389μm×219μm였다. 그러나 피실사 제조소는 육안으로 검출되었음에도 보는 각도에 따라 100μm×200μm로 보일 수 있다는 이유만으로 해당 이물을 "쉽게 검출되지 않는 것"으로 판정했다. 또한 이 사안을 "치명 결함"이 아닌 "주요 결함"으로 처리하여 기준에 적합하다고 판정했으며, 다른 제품의 이물 혼입이 없음을 확인하는 것을 포함한 필요한 조치를 취하지 않았다. (성령 제15조 제1항 제2호 위반) 위 로트에 대한 영향 분석을 실시하고, 이물이 혼입된 단위를 적절히 배제하는 조치를 시행하여 이물이 혼입된 제품이 유통되지 않도록 조치를 취할 것.

2. The judgement criteria for the AQL test carried out to the units passed the inspection by automatic inspection machine in the inspection process of the inspected product is defined to be "no easily detectable insoluble foreign matter", "critical defect should be less than 1 unit, major defect should be not more than ● units, minor defect should be not more than ● units," and deviation procedure should be applied if the result do not meet those criteria. Deviation procedure was applied to an event of critical defect found in the 3rd lot of PV, in which foreign matter was observed in one unit of liquid product during AQL test of automatic inspection passed units. The detected foreign matter was identified to be glass particle derived from broken glass cyringe and the size was 389 µm×219 µm. But the inspected site judged the foreign matter as "not easily detectable" only because it can be viewed as 100 µm×200 µm depending on the angle of viewing, even though it was visually detected. In addition, they handled this event as "major defect" instead of "critical defect", and judged to be meet the criteria, and necessary actions including confirmation of abcense of foreign matter contamination for other products were not taken. (violation of item 2, paragraph 1, Article 15 of the Ordinance) Impact analysis for the above lot should be done and actions should be taken to prevent distribution of foreign matter contaminated product by implementing actions to adequately reject foreign matter contaminated units.

PMDAFY2025 · No.34일탈/CAPA/조사일탈 관리원문 파일

현지 실사 시점에 ●의 시험방법 기술이전이 완료되지 않았으며, ●의 시험 및 검사 방법이 기대한 결과를 일관되게 제공할 수 있는지 아직 검증되지 않았다. (성령 제8조 제1항 제3호 위반) 기술이전을 완료한 후 이 밸리데이션 결과를 신속히 제출할 것. 또한 시험 절차서와 마스터 시험지시서 및 기록서를 작성하여 제출할 것.

Technical transfer of the test method for ● was not completed at the time of our on-site inspection, and it was not verified yet that the test and inspection method for ● is capable of consistently giving the expected results. (violation of paragraph 1-3, Article 8 of the Orinance) After completion of technical transfer, results of this validation should be promptly submitted. In addition, written testing procedure and master testing instruction and record should be prepared and submitted.

PMDAFY2025 · No.35밸리데이션/적격성평가밸리데이션(분석법)원문 파일

데이터의 동시성(contemporaneousness)과 완전성이 보증되지 않는 품질관리 기록에서 다음 미비 사항이 확인되었다. (성령 제11조 제1항 제2호 및 제3호, 제20조 제2항 위반) (1)-1. ● 캡슐 ●mg(로트 번호: ●, ●, ● 및 ●)의 시험 중 규격 하한에 가까운 정량시험 결과가 나왔고, 시험 결과를 확인하는 관리자의 지시로 OOS/OOT 절차를 따르지 않고 재시험이 실시되었다. 또한 재시험에 사용한 제품 시험 시료의 수불 대조 기록이 보관되어 있지 않았다. 이번 for cause 실사 중 시험에 사용된 것으로 기록된 시료, 미사용 시료, 보관품, 기타 잔여 시료의 양을 확인하고 이들의 합계를 최초 채취량과 대조했다. 그 결과 4개~44개의 불일치가 있었다. 시험기록 양식 발행 절차는 기록 관리 담당자가 로트 번호와 발행자 이름란을 기입하여 기록 양식을 발행하도록 정하고 있으나, 재시험 이전의 기록 양식에서는 해당 란이 비어 있었다. (1)-2. ● 캡슐 ●μg(로트 번호: ●)의 QC 시험 시료를 타 용도로 QC 인원의 직무 교육(OJT)에 사용하여 함량 균일성 시험을 실시했다. 이 시험에 시료 캡슐 1개를 사용했으며, 이 사용 기록은 제품 시험 시료의 수불 대조 문서에 기록되었다. 그러나 시험 결과를 확인하는 관리자는 제품 시험 시료를 직무 교육에 사용하는 것이 부적절하다고 판단하여, 포스트잇을 붙여 캡슐 사용 기록을 수정하도록 지시했고 기록이 교체·수정되었다. (1)-3. 공정 중 제품 ●(로트 번호: ●)의 ● 시험을 수행한 분석자는 향후 실시할 시험의 참고 자료로 사용할 목적으로 완료된 시험기록을 복사했다. 기록을 복사할 때에는 복사본임을 명확히 나타내는 표시를 붙이도록 절차가 요구하고 있다. 그러나 복사본의 기록 양식 발행자란이 비어 있었고 복사본임을 나타내는 표시도 없었다. 검토가 끝난 다른 시험기록을 확인한 결과 기록 양식 발행자란에 발행 담당자의 서명이 있었다. 이러한 지적사항은 해당 란이 기록 완료 시점에 소급하여 서명되었음을 나타낸다. (1)-4. 절차는 시험 종료 후 시험 시료를 신속히 폐기하도록 요구하고 있으나, QC 구역 내 보관실에 로트별로 폴리에틸렌 봉지에 담은 많은 시험 시료가 남아 있었다. ● 캡슐 ●mg(로트 번호: ●)의 시험에 사용된 것으로 기록된 시료, 미사용 시료, 보관품, 기타 잔여 시료의 양을 확인한 결과, 이들의 합계와 최초 채취량 사이에 원인을 알 수 없는 10개의 불일치가 확인되었다. 이상의 상황을 고려하여 성령 제11조 제1항 제2호 및 제3호, 제20조 제2항의 요건을 충족하기 위한 필요한 조치를 계획적으로 취할 것. 최소한 다음 조치를 포함할 것이며, 모든 예방조치가 완료될 때까지 시험기록의 신뢰성을 확보하기 위한 잠정 조치를 취할 것. (2)-1. 위 (1)-1의 미비 사항을 초래한 근본 원인을 조사할 것. (2)-2. 지금까지 실시한 모든 재시험이 OOS/OOT 절차에 따라 적절히 실시되었는지 조사할 것. 또한 이번 for cause 실사에서 확인된 사례 외에 OOS/OOT 절차를 따르지 않고 재시험을 실시한 사례가 확인되면 그 근본 원인을 조사할 것. (2)-3. 위 (1)-4의 미비 사항과 관련하여, 채취량, 시험에 사용한 양 및 보관품의 양을 확인하여 시험 종료 후 보관된 시료가 부적절하게 사용되지 않았음을 확인한 후 폐기할 것. (2)-4. 시험 시료의 부적절한 사용을 방지하기 위해 수불 대조 방법을 포함하여 시험 시료 관리 절차를 갱신할 것.

Following deficiencies were observed in the quality control records in which contemporaneousness and integrity of data are not guaranteed. (violation of paragraph 1-2 and 1-3, Article11, and paragraph 2. Article 20 of the Ordinance) (1)-1. During the test of ● capsul ●mg (lot No.: ●, ●, ●, and ●), result of quantitative test near to the lowerlimit of the specification was obtained, and retest was carried out by the instruction of a manager who checks test results, without following the OOS/OOT procedure. In addition, reconciliation of the test sample of the product used for the retest was not retained. During the current for cause inspection, we checked the amount of the sample, recorded as used for the test, unused sample, sample for retain, other remained sample, and compared total of those sample against the initially sampled amount. As the result, there were discrepancies of 4 to 44 samples. Though the procedure for issuing test record form defines that the person in charge of controlling the record issues the record form by filling the column of lot number and the name of the issued person, those columuns in the record forms before retest were vacant. (1)-2. QC test sample of ● capsul ●μg (lot No.:●) was used for on the job training of QC personnel as the use for other purpose, and content uniformity test was carried out. One capsule of the sample was used for this test and this use record was recorded in the reconciliation document of the product test sample. But the manager who checks test results considered that the use of the product test sample for on the job training is inadequate, and instructed by attaching a sticky note to revise the use record of the capsule, and the record was replaced and revised. (1)-3. The analyst carried out the ● test of the inprocess product ● (lot No.: ●) copied the completed test record for the purpose of using the copy as a reference for the test to be carried out in the future. When a record is copied, the procedure …

PMDAFY2025 · No.36시험실/품질관리시료 채취, 시료 관리원문 파일

2. 경영진은 경영 검토 보고서에서 인력 부족을 언급하고 인력 유지를 위한 조치를 지속적으로 취했으나, 이러한 조치는 자원 부족의 해소로 이어지지 않았다. 실제로 지적사항 목록의 중대 지적사항 1과 같은 미비 사항이 드러났다. 경영진은 이러한 실제 상황을 이해하지 못했고 필요한 조치를 충분히 취하지 않았다. (성령 제3조의3 제4호, 제6조 제2항 및 제3항 위반) 이번 for-cause 실사에서 확인된 미비 사항은 부정행위 또는 불리한 정보의 은폐로 이어진 것으로 판단되며, 현재 상태가 지속되면 제품 품질에 부정적 영향을 미칠 수 있음을 부정할 수 없다. 품질관리 활동을 적절히 수행하는 것을 보증하기 위해, 규제업무를 책임지는 경영진의 주도 하에 이 미비 사항의 근본 원인을 조사하고, 인력 배치 검토, 각 관리자의 업무량 검토를 포함하여 이 제조소 내에서 처리할 수 있는 효과적이고 필요한 즉각 조치를 취할 것.

2. Though the executive management mention lack of human resources in the report of management review, and continuously took actions to retain personnel, those actions did not result in resolution of lack of resources. Actually deficiencies such as the major deficiency 1 in the list of deficiencies became apparent. Executive management did not understand those actual situation, and did not take necessary actions sufficiently. (violation of item 4 of Article 3-3, and paragraph 2 and paragraph 3, Article 6 of the Ordinance) Deficiencies observed during the current for-cause inspection are considered to result in fraud or hiding inconvenient information, and it is not denyed that persistence of the current situation could result in negative impact to the product quality. To assure addequate conduct of quality control activities, root cause of this deficiency should be investigated under the leader ship of executive management responsible for regulatory affairs, and effective and necessary immediate actions which can be handled within this manufacturing site should be taken including review of staffing, review of the amount of tasks of each manager.

PMDAFY2025 · No.37품질부서 관리감독품질경영원문 파일

시험 및 검사 결과의 원시 데이터(raw data) 관리와 관련하여 다음 미비 사항이 확인되었다. (GCTP 성령 제12조 제2항 제2호 위반) 이러한 미비 사항별로 근본 원인 조사와 영향 분석을 실시할 것. 기록의 충분한 신뢰성을 확보하기 위해, 지적사항 목록의 기타 지적사항 10 및 16에 기재된 기록 누락 상황을 고려하여 현행 데이터 기록 및 관리 절차를 검토할 것. (1) ●년 ●월 ●일에 기록된 ●의 확인시험 관련 시험기록에 ●가 촬영한 사진이 첨부되어 있었다. 해당 사진의 전자 데이터를 보여 달라고 요청했으나, 해당 저장 폴더에 ●년 ●월 ●일자 전자 데이터가 없었고 동일 로트의 사진이지만 날짜가 다른 사진의 전자 데이터가 있었다. 피실사 제조소는 그 이유를 설명하지 못했으며, 해당 시험기록 내용의 신뢰성을 확인할 수 없었다. (2) 확인시험 ●의 ●에 대한 전자 데이터를 보여 달라고 요청했으나 해당 폴더에 데이터가 존재하지 않았고, 이 데이터의 존재를 확인할 수 없었다.

Following deficiencies relating to the control of raw data of the results of test and inspection were confirmed. (violation of item 2, paragraph 2, Article 12 of the GCTP ministreal ordinance) Root cause investigation and impact analysis should be done for each of those deficiencies. To ensure sufficient reliability of record, and taking the situation of missing record as described in the other deficiencies 10 and 16 in the list of deficiencies, current procedures for recording and control of data should be reviewed.. (1) A photograph taken by ● was attached to the test record related to the identification test of ● recorded on ● day ● month ●year. When we asked to show electronic data of that photograph, there was no electronic data dated ● day ● month ●year in the relevant storage folder, and an electric data of a photograph of the same lot but the date of this photograph was different. The inspected site could not explain the reason, and reliability of the content of that test record could not be confirmed. (2) When we requested to show electronic data for ● of the identification test ●, the data did not exist in the relevant folder, and could not confirm existence of this data.

PMDAFY2025 · No.38데이터 완전성원시 데이터의 신뢰성과 보관 관리원문 파일

안정성 모니터링 절차는 최초 시험이 부적합인 경우 ●의 함량 시험 결과의 판정을 구제 시험(salvage test)으로서 ● 시험의 결과로 하도록 정하고 있다. 이전 PMDA 실사 때 구제 시험 실시의 부적절성이 지적되었음에도 피실사 제조소는 절차를 개정하지 않았다. OOS 사건 관련 항목에 기재된 바와 같이, ●년 안정성 모니터링 프로그램에서 구제 시험으로 요건에 적합하다고 판정한 사례가 확인되었다. 제품의 함량이 유효기간 동안 유지됨을 보증할 수 있도록 절차를 적절히 시정하여 안정성 모니터링 절차서를 개정할 것.

Stability monitoring procedure defines that the judgement of the test result of strength of ● is done by the result of ● test as salvage test, when the initial test failed. Though inadequacy of conducting salvage test was pointed out during the previous PMDA inspection, the inspected site did not revise the procedure. As mentioned in the column related to OOS events, a case of judgement to meet the requirement by salvage test was observed in the stability monitoring program of ● year. Written procedure for stability monitoring should be revised by adequately correcting the procedure to be able to assure that the product strength is kept throughout the shelf life of the product.

PMDAFY2025 · No.39안정성/보관안정성 모니터링원문 파일

●의 안정성 모니터링에서 함량 시험과 관련하여 다음 두 가지 사례가 확인되었다. ●년 이후의 안정성 모니터링 기록 중 함량 시험 기록을 검토한 결과, ●의 결과가 ●개월의 유효기간 이전에 규격보다 낮아졌으며, 어느 해에는 ●개월 시점에 ● 시험 결과가 규격보다 낮은 사례가 있었다. 그러나 피실사 제조소는 ● 시험과 ● 시험을 모두 실시했을 때 그중 하나의 결과가 규격에 적합하면 로트의 함량이 만족스럽다고 판단했으므로, 안정성 모니터링에서 ● 시험의 규격에 적합하지 않은 해당 로트에 대해 OOS 조치를 취하지 않았다. 이러한 이유로 이 사례들의 근본 원인 조사를 실시하지 않았고 제품의 안정성에 문제가 없다고 판정했다. 피실사 제조소의 이러한 상황은 이 사례들이 피실사 의약품의 품질에 미치는 영향을 평가할 수 있다고 보지 않았다. (성령 제11조 제1항 제8호, 제11조의2 제1항 제4호 및 제11조의2 제2항 위반) ●로서 피실사 제품의 ●는 함량에 해당하며 그 값은 완제품 충전량을 결정하는 근거가 된다. 완제품의 유효기간 전체에 걸쳐 ●의 값을 보증하는 것은 제품의 품질관리에 중요하다. 이러한 이유로 현행 절차의 "● 시험 또는 ● 시험 중 하나가 규격에 적합하면 제품의 함량에 문제가 없다"는 규정을 개정할 것. 또한 안정성 모니터링에서 ● 시험이 부적합이거나 부적합일 가능성이 있는 경우 제품 품질 저하 가능성을 고려하여 필요한 조치를 취할 것. 아울러 안정성 모니터링 중 제품의 유효기간 내에 ●의 결과가 규격 미만으로 떨어진 사례를 고려하여 해당 제품의 향후 제조에 대한 시정 및 예방조치를 취할 것.

Following two events were observed related to strength test in the stability monitoring of ●. As the result of reviewing record of strength test in the stability monitoring record from ● year onward, result of ● became lower than the specification before the shelf life of ● months, and in some year, there was a case in which the result of ● test was lower than the specification at the time point of ● months. But the inspected site did not take any action of OOS for those lots failed to meet the specification of ● test in the stability monitoring, because they deemed that the strength of a lot is satisfactory when both of ● test and ● test were carried out and the result of one of them meet the specification. For this reason, they did not conduct root cause investigation for those events and judged there is no problem in the stability of the product. The situation of the inspected site did not considered that they are possible to evaluate the impact of those events to the quality of the inspected drug product. (violation of item 8, paragraph 1, Article 11, item4, paragraph 1 Article 11-2, and paragraph2, Article11-2 of the Ordinance) As a ●, ● of the inspected product correspond to strength, and the value of it is the basis for determining the filling amount of the finished product. To guarantee the value of ● throughout the shelf life of the finished product is critical for the quality control of the product. For this reason, the provision of current procedure "there is no problem in the strength of the product if either ● test or ●test meet the specification" should be revised. In addition, if ● test in the stability monitoring failed or there is a possibility of fail, take necessary actions taking the possibility of deterioration of the product quality into consideration. In addition, taking into consideration of the events of falling the result of ● below the specification within the shelf life of the product during the stability monitoring, corrective and …

PMDAFY2025 · No.40안정성/보관안정성 모니터링원문 파일

피실사 제조소는 안정성 모니터링에서 제품의 OOS 시험 결과가 나올 가능성이 있을 때 이를 제품의 판매허가 보유자(이하 "MAH")에게 알리고 제품 회수 결정에 필요한 정보를 제공하는 것을 포함하여 필요한 조치를 취하는 절차를 수립하지 않았다. 또한 ●년 ●월부터 약 ●년 동안, OOS 안정성 시험 결과가 나올 수 있음에도 적절한 조치가 취해지지 않은 사례가 10건 넘게 있었다. 【성령 제11조의2 제1항 제4호 및 제11조 제2항 위반】 - ●의 안정성 모니터링 ●개월 시점에 OOT 함량시험 결과가 나왔고, 피실사 제조소는 회귀분석 결과를 바탕으로 제품 유효기간 내 ●개월 시점에 함량시험 결과가 OOS가 될 것으로 추정했다. 그러나 제조소는 이를 MAH에 알리지 않았다. 또한 QA부서가 ●개월 시점의 모니터링 결과가 나오면 결과에 주의하도록 QC부서에 지시했으나, QC부서는 회귀분석을 실시하지 않았고 품질관리 책임자는 해당 로트가 지정된 유효기간 전체에 걸쳐 요구되는 품질을 유지하는지 확인하지 않았다. - ●의 안정성 모니터링 ●개월 시점에 OOT 함량시험 결과가 나왔으나, 위 상황과 마찬가지로 제조소는 이 사안을 MAH에 알리지 않았고 당시 적절한 평가도 실시하지 않았다. 위 미비 사항에 대해 다음 시정조치를 취할 것. (1) 안정성 모니터링 절차를 적절히 갱신할 것. (2) 위 미비 사항의 근본 원인을 조사하고 예방조치를 실시할 것. (3) 진행 중인 안정성 모니터링의 모든 결과를 검토할 것. 검토 결과 제품의 유효기간 전체에 걸쳐 제품 규격에 적합하지 못할 가능성이 있는 경우 MAH에 알리고 지체 없이 필요한 조치를 취할 것. (4) 안정성 모니터링 프로그램 대상이 아닌 다른 로트에 지정된 유효기간 전체에 걸쳐 규격에 적합하지 못할 가능성이 있는 로트가 있는지 확인하고, 그러한 로트가 확인되면 필요한 조치를 취할 것.

The inspected manufacturing site did not establish a procedure to take necessary actions when there is a possibility of obtaining OOS test result of a product in the stability monitoring, including informing it and providing information necessary for deciding product recall to the marketing authorization holder of the product (hereinafter referred to "MAH"). In addition, more than 10 cases of events for which adequate actions were not taken even though OOS stability test result may be obtained during the period of about ● years from ●month ● year. 【violation of item 4, paragraph 1, Article 11-2, and paragraph 2, Article 11】 - OOT assay test result was obtained at the ●month time point of the stability monitoring of ●, and the inspected site estimated that the assay result will become OOS at the time point of ● months within the shelf life of the product based on the result of regression analysis. But the site did not inform this to the MAH. In addition, though the QA unit instructed the QC unit to pay attention to the result when the monitoring result of ● months time point become available, the QC unit did not carry out regression analysis and the manager of quality control did not confirm that the lot maintain required quality throughout the assigned shelf life. - OOT assay test result was obtained at the ●month time point of the stability monitoring of ●, but similar to the above situation, the site did not inform this event to the MAH nor conduct adequate evaluation at that time. Following corrective actions should be taken against the above deficiencies. (1) Procedure for stability monitoring should be adequately up dated. (2) Root cause of the above deficiencies should be investigated and preventive actions should be implemented. (3) Review all the results of the on-going stability monitoring. If the result of such review indicate a possibility of failing to meet the specification of the product throughout the shelf life of the product, inform the MAH and …

PMDAFY2025 · No.41안정성/보관안정성 모니터링원문 파일

●의 ●와 관련하여 ●년 ●월에 제출된 ● 변경에 대한 일부변경신청(이하 "일부변경신청")의 심사 보고서는 용법·용량을 "●"로 설정한 근거를 기술하고 있다. 실제로 일부변경신청 심사 중 ●는 PMDA ● 사무국에, 당시 제조된 로트(● 로트)의 ●가 ●에서 ●이며 ●에 상당한다고 보고했다. 그리고 제품의 안정성과 관련하여, ●년에 제조된 제품의 장기 안정성 시험의 ●개월 시점 값이 ●에서 ●임으로 입증되듯이 보관 중 ●로서 동등한 수준의 ●가 유지되었다고 보고했다. 한편 아래와 같이 이번 실사 중 제출된 ●년부터 2025년까지의 안정성 모니터링 결과에서, 유효기간(●개월) 이전에 ●의 값이 ●보다 현저히 낮아진 로트가 확인되었다. ・보관 개시 시: ●에서 ● ・●개월 보관 후: ●에서 ● ・●개월 보관 후: ●에서 ● 이러한 안정성 모니터링 결과는 ●로서 요구되는 품질이 충족되지 않음을 시사하지만, 이 의약품의 품질에 미치는 영향 평가를 포함한 필요한 시정조치가 취해지지 않았다. (성령 제11조의2 제1항 제4호 위반) ●년 이전에 제조된 로트의 ●와 비교하여 ●년부터 2025년까지 제조된 로트의 ● 값이 감소하는 경향이 나타난 근본 원인을 조사하고 필요한 시정 및 예방조치를 취할 것. 또한 ●에 표시된 항목을 포함하여 ●에 관해 심사 사무국 ●와 즉시 협의할 것.

The review report of the partical change application for change of ●, submitted in ●month ● year related to ● of ● (hereinafter referred to "The partial change application") describe the basis for setting dosage and administration as "●". Actually during the review of The partical change application ● reported to PMDA Office of ● that the ● of the manufactured lots at that time (● lots) were from ● to ●, and equivalent to ●. And regarding the stability of the product, they reported that the equivalent level of ● as ● was maintained during storage as demonstrated by the value of from ● to ● at the time point of ● months in the long term stability test of the product manufactured in ● year. On the other hand, as shown below, the result of stability monitoring from ● year to 2025 submitted during the current inspection revealed a lot for which the value of ● went down to significantly lower than ● before expiration of the shelf life (● months). ・At the start of storage: from ● to ● ・After ● months storage: from ● to ● ・After ● months storage: from ● to ● Though those stability monitoring results suggest that the quality required as ● is not satisfied, necessary corrective actions including impact acessment to the quality of this drug product were not taken. (violation of item 4, paragraph 1, Article 11-2 of the Ordinance) Root cause of the tendency of decreased value of ● for the lots manufactured from ● year to 2025, compared to ● of the lots manufactured before ● year should be investigated and required corrective and preventive actions should be taken. In addition, consult with Review Office ● immediately regarding ● including the item indicated in ●.

PMDAFY2025 · No.42안정성/보관안정성 모니터링원문 파일

●년부터 ●년까지 이 제조소는 마스터파일(이하 MF)에 정의되지 않은 제조소(이하 미승인 제조소)로부터 조달한 API 중간체를 사용하여 ●를 제조했으며, ●로트를 일본으로 수출했다. MF와의 불일치 원인을 검토한 결과, 피실사 제조소는 이번 현지 실사에서 실사관이 지적할 때까지 MF 기재 내용을 인지하지 못했으며, 원료의 공급원을 적절히 관리하지 않았다. (GMP 성령 제7조 제1항 위반) 또한 피실사 제조소는 ●년에 이 원료의 조달을 개시했을 때 이를 고객에게 알리지 않았다. 피실사 제조소가 실사일 시점에 이미 미승인 제조소로부터의 구매를 중단했음을 확인했다. 이러한 상황을 고려하여, MF에 기재된 조건을 적절히 관리하지 못한 근본 원인을 조사하고 적절한 예방조치를 실시할 것.

From ● year to ● year this manfacturing site has been manufactured ● using an API intermediate procured from a manufacturing site that is not defined in the drug master file (hierinafter referred to MF, and the manufacturing site is referred to unapproved manufacturing site), and exported ● lots to Japan. when we reviewed the cause of deviation from MF, we found that the inspected site did not recognize the content of the description of MF until the inspector pointed out during the current onsite inspection, and the site did not adequately control the source of raw material. (This is a violation of Article 7 Paragraph 1 of GMP ministreal ordinance.) In additon, when the inspected site started procurement of this raw material in ● year, this site did not inform this to their customer. We confirmed that the inspected site already stopped purchasing from the unapproved manufacturing site as of the date of our inspection. Taking such situation into consideration, root cause of the failure of adequate control of the conditions described in MF should be investigatrd, and adequate preventive action should be implemented.

PMDAFY2024 · No.1품질부서 관리감독품질경영(경영검토, 품질방침)원문 파일

피실사 제조소는 제조소의 실제 상황과 판매허가 신청서류(dossier)의 등록 정보 사이에 둘 이상의 불일치가 있었을 뿐 아니라, 일본의 판매허가에 따라 제조관리 및 품질관리를 실시하는 체계를 구축하지 않았다. (GMP 성령 제3조 제2항 위반) 또한 변경관리 또는 일탈 처리와 관련된 사안 중 품질보증부서(이하 QA)가 규제 제출이 필요할 가능성이 있다고 판단한 것은 해당 고객에게 알리도록 하는 절차가 있었으나, QA는 판매허가의 내용을 알지 못하여 이러한 사안이 고객에게 통지되지 않았을 가능성이 있다. 피실사 제조소는 판매허가 보유자로부터 필요한 판매허가 내용을 신속히 입수하고, 판매허가와 MF 및 제조소의 실제 상황 간의 일치 여부를 확인하며, 일치성을 확보하기 위한 필요한 조치를 취하고, 추가적인 불일치를 방지하는 체계를 구축할 것. (1) 판매허가 신청서류에 기재된 ●의 확인시험 ●이 공정 중 관리 및 최종제품 규격시험에서 실시되지 않았다. 이는 판매허가 신청서류 중 해당 부분의 정보가 판매허가 보유자로부터 제공되지 않았기 때문이다. (2) 제조업체의 규제업무부서는 API ●의 MF 사본과 그 영문 번역본을 보유하고 있었으나, 제조소의 실제 운영과 MF 사이에 다음과 같은 불일치가 확인되었다. 규제업무부서가 과거에 이러한 불일치를 인지했을 가능성이 있으나 이를 확인할 기록은 없었고, 제조업체는 현지 실사 시점까지 불일치를 해소하기 위한 어떠한 조치도 취하지 않았다. 1) ●의 MF는 ●에서 ●의 최대 보관 시간(hold time)을 ●일로 정하고 있으나, 이 제조소의 절차는 최대 보관 시간을 정하고 있지 않았으며, 실제로 ●일을 넘겨 보관한 사례가 있었다. 2) MF는 ●의 공정 중 물질을 ●에서 채취하여 공정 중 관리시험을 실시하도록 정하고 있으나, 실제로는 이 시험이 실시되지 않았다.

In addition to more than one item of discrepancies between the actual situation of the site and the registered information in the marketing authorization dossier, the inspected manufcturing site did not establish systems to conduct manufacturing control and quality control in accordance with the Japanese marketing authorization. (Violation of Article 3, paragraph 2 of GMP ministerial ordinance.) And though they have a procedure that any issue related to change control or deviation handling which is judged by their quality assurance unit (hereinafter referred to as QA) that the issue have a possibility of requiring regulatory submission, should be informed to their customer relevant to the issue, QA did not aware the content of the marketing authorization, and there is a possiblity that those issues are not informed to their customer. The inspected site should promptly obtain the necessary content of marketing authorization from the marketing authorization holder, and check the consistency between marketion authorization and MF, and actual situation in the manufacturing site, take necessary actions to assure consistency, and establish a system to prevent additional discrepancies. (1) Identification test ● of ● described in the marketing authorization dossier was not carried out in the in-process control and final product specification test, because the information of relevant part of marketing authorization dossier was not supplied from the marketing authorization holder. (2) Regulatory affairs unit of the manufacturer had copy of MF of API ● and its English translation, but discrepancies were noted between the actual practices of the manufacturing site and MF as shown below. Though there is a possibillity that the regulatory affairs unit recognized those discrepancies in the past, there is no record to confirm this, and the manufacturer did not take any action to resolve the discrepancies at the time of on-site inspection. 1) The MF of ● defines the maximum hold …

PMDAFY2024 · No.2품질부서 관리감독품질경영(경영검토, 품질방침)원문 파일

1. 제조 공정 및 품질관리 시험이 마스터파일(이하 MF)의 내용에 따라 실시되고 있는지 확인하는 체계가 없으며, 그 결과 다음과 같은 불일치가 확인되었다. (GMP 성령 제3조 제2항 위반) ●년에 피실사 제품 "●"(이하 이 제품)의 MF 경미변경으로 이 제품 중간체의 공정 중 관리에 확인시험, 수분 함량, 유연물질의 3개 시험 항목이 추가되었으나, 피실사 제조소는 유연물질 시험을 실시하지 않았다. 이 불일치의 근본 원인을 신속히 조사하고, MF 변경 후 개정된 시험 절차에 따라 모든 시험을 실시하는 것을 포함하여 필요한 조치를 취할 것. 또한 위 사안 외에도 MF의 내용과 이 제조소의 실제 운영 사이에 최소 4건의 불일치가 확인되었다. MF의 내용과 실제 운영의 불일치를 피하기 위해 MF의 내용을 정확히 이해하고, 그 이해에 기반하여 제조 운영을 적절히 관리할 것.

1. There is no system to confirm that the manufacturing processes and quality control tests are carried out consistent with the contents of the drug master file (hereinafter referred to as MF), and as the result, following discrepancies were observed. (violation of Article 3 paragraph 2 of GMP ministerial ordinance) The minor change of the MF of the inspected product "●" ( hereinafter referred to as this product) in ● year added three test items of identification, moisture content, and related substances in the in-process control of the intermediate of this product, but the inspected site did not carried out the test for related substance. Root cause of this discrepancy should be promptly investigated and necessary actions should be taken including carring out full tests according to the revised testing procedures after the change of MF. In addition, at least 4 events of discrepancies between the content of MF and the actual practices in this site are observed other than the above event. To avoide discrepancies between the content of MF and actual practices, the content of MF should be correctly understood and manufacturing practices should be adequately controlled based on such understanding.

PMDAFY2024 · No.3품질부서 관리감독품질경영(경영검토, 품질방침)원문 파일

2. 변경관리와 관련하여 다음 미비 사항이 확인되었다. 계획된 변경이 제품 품질과 판매허가에 미치는 영향을 평가하고, 영향 분석 결과 제품 품질 또는 판매허가에 영향을 줄 가능성이 있는 변경은 고객 또는 기타 필요한 관계자에게 알려 확인을 받을 것. 또한 관련 문서의 개정, 교육, 밸리데이션을 포함하여 필요한 조치를 적시에 빠짐없이 취할 수 있도록 체계를 개선할 것. (GMP 성령 제14조 제1항 위반) (1) 제조소의 변경관리 절차에는 판매허가에 미치는 영향을 평가하는 규정이 없었다. 또한 영향을 받는 문서를 개정하는 규정이나 변경에 관여하는 인원에 대한 필요한 교육의 완료를 확인하는 규정도 없었다. (2) 변경관리 절차의 미준수로 다음 사례가 확인되었다. 1) 변경관리 절차는 품질 협약서가 체결된 경우 그 규정을 따르도록 정하고 있다. 그리고 ●(이하 이 제조소), ●(이하 API 제조소), MF의 국내 관리자, 판매허가 보유자의 4자 간에 체결된 품질 협약서는 이 제조소에서 실시하는 모든 변경을 API 제조소에 알리도록 정하고 있다. 그러나 피실사 제품 제조의 ● 공정에서 ●의 투입량을 ●kg에서 ●kg으로 변경한 사실을 API 제조소에 알린 기록이 없었으며, 판매허가 보유자와 MF의 국내 관리자도 해당 정보를 받지 못했다. 그 결과 실제 제조 운영과 MF의 내용이 불일치하게 되었다. 2) 변경관리 절차는 시험방법의 변경을 중대한 변경으로 분류하고, 제품 품질에 미치는 영향과 밸리데이션의 필요성을 평가하도록 요구하고 있다. 그러나 처음 설정한 기준을 충족하지 못해 시스템 적합성 기준을 완화한 경우에, 제조소는 그 변경이 시험방법의 성능에 미치는 영향을 평가하지 않았다.

2. Following deficiencies were observed regarding change control. Impact of the planned change to the product quality and marketing authorization should be evaluated, and the changes possibly have an impact to the product quality or manufacturing authorization as the result of impact analysis should be informed to the customer or other necessary parties to obtain their confirmation. And the systems should be improved to take necessary actions timely and without fail, including revision of related documents, training, validations. (Violation of Article 14, paragraph 1 of GMP ministerial ordinance) (1) There was no provision of evaluating an impact to the marketing authorization, in the change control procedure of the manufacturing site. In addition, there was no provision of revision of the affected documents, nor the provision of confirming completion of necessary training of the imvolved personnel in the change. (2) Following events of non-compliance to the change control procedure were observed: 1) The change control procedure defines to follow the provisions of quality agreement if such agreement is concluded. And the quality agreement concluded among the four parties of ● (hereinafter referred to as this site) ● (hereinafter referred to as API manufacturing site) , in-country care taker of MF, and marketing authorization holder defines that all the changes to be implemented in this site should be informed to the API manufacturing site. But there was no record of informing the change of loading amount of ● from ● kg to ● kg in the ● process in the manufacture of the inspected product to the API manufacturing site, and the marketing authorization holder and in-country caretaker of the MF did not receive the information. As the result, the actual manufacturing operation and the content of MF became discrepant. 2) The change control procedure defines that a change of test method is classified as clitical change, and the procedure requires to evaluate impact to the …

PMDAFY2024 · No.4규제보고/변경관리변경관리원문 파일

1. 판매허가 신청서류에 기재된 피실사 제조소의 제조 절차는 피실사 제조소가 API의 수입시험(acceptance test)을 실시하도록 정하고 있다. 이 규정에 따라 피실사 제조소는 판매허가 별첨에 규정된 API ●의 규격을 보증해야 한다. 그러나 필요한 규제 절차를 거치지 않고 API의 유연물질 ● 시험방법을 변경한 결과, 판매허가와 실제 제조 운영 사이에 불일치(이하 불일치)가 발생했다. (GMP 성령 제3조 제2항 위반) 다음과 같이 적절한 조치를 취할 것. (1) 판매허가와 실제 제조 운영 사이에 추가 불일치가 있는지 일치성을 확인할 것. 확인을 완료한 후, 위 사안을 포함하여 확인된 모든 불일치를 그 발생 상황과 함께 보고할 것. (2) 위 (1)에서 확인된 불일치의 근본 원인을 조사하고 예방조치를 수립할 것. (3) 위 (1)에서 확인된 불일치를 이전에 간과하여 판매허가를 준수하지 못한 것의 근본 원인을 조사하고 예방조치를 수립할 것.

1. The description of the manufacturing procedure in the inspected manufacturing site in the marketing authorization dossier defines that the inspected site should carry out acceptance test of API. In accordance with this provision, the inspected site have to assure the specifications of API ● specified in the addendom of the marketing authorization. But as the result of changing the test method of related substance ● of the API without taking necessary regulatory procedures, a discrepancy between the marketing authorization and the actual manufacturing operation (hereinafter referred to as discrepancy) was introduced. (Violation of Article 3, paragraph 2 of GMP ministerial ordinance) Adequate action should be taken as follows: (1) Check the consistency between the marketing authorization and the actural manufacturing practices for existence of additional discrepancies. After completion of such check, report all the identified discrepancies including the above issues, along with the situation of occurence of such discrepancies. (2) Investigate the root cause of the identified discrepancies in the above (1) and establish preventive actions. (3) Investigate the root cause of the non compliance of the marketing authorizatin by previous over looking of the identified discrepancies in the above (1) and establish preventive actions.

PMDAFY2024 · No.5품질부서 관리감독품질경영(경영검토, 품질방침)원문 파일

2. 시설 및 설비의 예기치 않은 오작동이나 고장으로 인한 계획 외 정비 작업은 ● 절차에 따라 실시된다. 그러나 시설 및 설비가 기대 기능을 유지하지 못하는 경우에도, 절차는 예기치 않은 오작동이나 고장의 영향 분석을 요구하지 않았고 그 분석 결과를 품질보증부서에 보고하여 확인받도록 요구하지도 않았다. 이러한 상황에서 ●년에 실시되어 ●를 초래한 계획 외 정비 작업과, 실사 중 확인된 WFI 제조설비의 계획 외 정비 작업도 영향 분석 대상이 되지 않았다. (GMP 성령 제15조 제1항 제1호 위반) 시설 및 설비의 예기치 않은 오작동이나 고장으로 인한 계획 외 정비와 관련된 절차는 GMP 성령 제15조에 부합하도록 할 것. 또한 GMP 성령 제15조에서 정한 일탈 중 영향 분석이 실시되지 않았거나 영향 분석 결과가 품질보증부서에 보고되지 않은 다른 사례가 있는지 확인할 것. GMP 성령 제15조와 관련된 모든 절차를 해당 조의 규정에 부합하도록 할 것.

2. Unplanned maintenance works due to unexpected malfunction or failure of facilities and equipment are carried out according to the ● procedure. But even the facility and equipment do not maintain expected functions, the procedure did not require impact analysis of unexpected malfunction or failure, and reporting the results of such analysis to the quality assurance unit for their confirmation. Under such situation, the unplanned maintenance work carried out in ● year and that resulted in ●, and unplanned maintenance work of WFI manufacturing equipment observed during inspection also did not subject to impact analysis. (Violation of Article 15 paragraph 1-1 of GMP ministerial ordinance.) The procedures related to unplanned maintenance due to unexpected malfunction or failure of facilities and equipment should be in compliance with the Article 15 of GMP ministerial ordinance. In addition, confrimation should be done whether there is other event of deviation defined in Article 15 of GMP ministerial ordinance for which impact analysis did not carried out or result of impact analysis was not reported to quality assurance unit. All the procedures related to Article 15 of GMP ministerial ordinance should be in compliance with the provisions of this article.

PMDAFY2024 · No.6일탈/CAPA/조사일탈 관리원문 파일

3. 해당 제조소의 절차에는 제품 품질 또는 판매 허가에 영향을 미치는 변경은 실시 전에 해당 변경과 관련된 제품의 판매 허가권자에게 알리고 판매 허가권자의 확인을 받도록 규정되어 있었다. 그러나 제품 품질 또는 판매 허가에 영향을 미치는 변경이 완료되었음을 관련 판매 허가권자에게 알려야 한다는 요건은 절차에 규정되어 있지 않았고, 실제로 제조소는 그러한 정보를 알리지 않았다. (GMP 성령 제14조 제2항 제2호 위반) 제품 품질 또는 판매 허가에 영향을 미치는 변경관리 절차가 완료되었음을 관련 판매 허가권자에게 알려야 한다는 요건을 규정하도록 절차를 개정할 것.

3. The procedure of this site defines that the changes having an impact to the product quality or to the marketing authorization should be informed to the marketing authorization holder(s) of the product involved in the change, prior to the implementation, and obtain confirmation by the marketing authosization holder(s). But the procedure did not define a requirement of informing completion of the change having an impact to the product quality or marketing authorization to the imvolved marketing authorization holder(s), and actually the site did not inform such information. (Violation of Article 14 paragraph 2-2 of GMP ministerial ordinance.) The procedure should be up-dated to define requiremtnt of informing the involved marketing authorization holder(s) completion of change control procedure having an impact to the product quality or marketing authorization.

PMDAFY2024 · No.7규제보고/변경관리변경관리원문 파일

문서 및 기록의 관리와 관련하여, 실사 대상 제조소는 절차에 따라 문서 목록에 문서를 등재하고 문서 보관 구역에서 문서를 반출하는 것을 관리하지 않았으며, 다수 문서의 위치와 존재 여부를 알 수 없었다. GMP 문서가 요구 보관 기간 동안 보관된다는 보증이 없고, 품질 보증에 필요한 문서와 중요한 기술 정보를 잃을 가능성이 있다. 실제로 과거에 시험 기록이 분실된 사례가 있었다. (GMP 성령 제20조 제1항 제3호 위반) 또한 기타 미흡 사항 2 (1), 4 (1) 및 8 (1)에서 지적한 상황은 지식 관리와 교육훈련 체계의 문제가 드러났음을, 그리고 업무 인계를 위한 인력이 부족하거나 인원 수가 부족할 가능성을 보여준다. 이상의 상황을 고려하여 경영진이 관여하는 가운데 근본 원인 분석을 실시하고 근본적이고 적절한 시정 및 예방 조치를 취해야 한다. 문서 및 기록 관리 미흡 사항에 대한 시정조치에는 최소한 다음 조치가 포함되어야 한다. ・ 분실된 GMP 문서나 기록, 그리고 위치 확인이 이루어지지 않은 그 밖의 모든 중요 GMP 문서의 분실 또는 존재 여부를 확인하고 결과를 보고할 것. ・ GMP 문서의 분실이 확인되면 일탈 절차를 적용하고, 품질 보증과 규제 절차에 미치는 영향 분석을 포함하여 필요한 조치를 취할 것.

Regarding control of document and record, the inspected site did not control listing of documents into the document list and taking out document from the document storage area based on the procedure, and locations and existence of multiple documents were unknown. There is no assurance that the GMP documents are retained for required retention period, and there is a possibility of losing necessary documents for quality assurance and important technical information. Actually there was an event of missing test record in the past. (Violation of Artucle 20 paragraph 1-3 of GMP ministerial ordinance) In addition, the conditions pointed out in the other deficiencies 2 (1), 4 (1) and 8 (1) indicate that the issues of knowlege management and training system became apparent, and the possibilities of insufficient human resources for hand over the tasks or insufficient number of personnel. Taking the above situation into consideration, root cause analysis should be carried out under the involvement of executive managements, and fundamental and adequate corrective and preventive action should be taken. Regarding the corrective actions against the deficiencies of document and record control, at least following actions should be included: ・ Confirm loss or existence of missing GMP documents or records, and all other critical GMP documents for which location confirmation are not done, and report the results. ・If loss of any of the GMP documents are confirmed, deviation procedure should be applied and necessary actions should be taken, including analysis of impact to quality assurance and regulatory procedures.

PMDAFY2024 · No.8문서화/기록관리문서 및 기록의 관리(데이터 완전성 포함)원문 파일

1. 실사 대상 제품의 문서와 기록(이하 문서)의 보관 기간과 관련하여 미흡 사항이 확인되었다. 절차에는 제조지시서·기록서를 제품 유효기간 ●년에 10년을 더해 총 ●년간 보관하도록 규정되어 있었다. 그러나 제조지시서·기록서 외의 다른 문서의 보관 기간은 유효기간 ●년 또는 1년으로 규정되어 있었다. 실사 대상 제품은 생물의약품으로 분류되므로, 생물의약품을 투여받은 환자에게 이상 반응이 발생했을 때 인과관계를 조사할 수 있도록 더 긴 문서 보관 기간이 요구되나, 실사 대상 제조소의 절차는 이 요건을 충족하지 않았다. (GMP 성령 제30조 제2항 위반) GMP 성령 제30조 제2항에 따라 GMP 문서를 적절한 기간 동안 보관하도록 절차를 개정할 것. 또한 일본 시판용 의약품의 제조 관리 및 품질 관리와 관련된 문서와 기록, 공정 밸리데이션 관련 활동의 문서와 기록 중 GMP 성령이 요구하는 기간 이전에 이미 폐기된 것이 있는지 확인할 것. 그러한 폐기된 문서나 기록이 확인되면 폐기가 제품 품질 또는 제품 밸리데이션에 미치는 영향을 평가할 것.

1. A deficiency was observed regarding the retention period of the documents and records of the inspected product (hereinafter referred to as documents). The procedure defined that the manufactuirng instruction and record should be retained for ● years of the shelf life of the product plus 10 years, total ● years. But retantion preiods of other documents than manufacturing instruction and record are defined as ● years of shelf life or one year. Because the inspected product is categorized to biologica drug product, longer document retention period is required to make possible to investigate the cause relationship in the event of occurence of adverse drug event in the patient administered with the biological drug product, the procedure of the inspected site did not comply with this requirement. (Violation of Article 30 paragraph 2 of GMP ministerial ordinance) The procedure should be up-dated, to retain GMP documents for adequate periods based on Article 30 paragraph 2 of GMP ministreal ordinance. In addition, confirmation should be done whether there are any documents or records related to the manufacturing control and quality control of drug products intended for the Japanese market and the documents and records of process validation related activities, which are already discarded prior to the period required by the GMP ministerial ordinance. And if such discarded document or record is confirmed, evaluation of impact to the product quality or to the product validation by discarding shoud be done.

PMDAFY2024 · No.9문서화/기록관리문서 및 기록의 관리(데이터 완전성 포함)원문 파일

2. 출발 물질의 보관과 수불(reconciliation)은 제조관리 시스템을 사용해 관리·기록한다. 그러나 판매 허가 신청 자료에 유효성분으로 기재된 원료 ●와 제조에 사용된 물질의 수불은 기록되지 않았다. (GMP 성령 제10조 제6항 위반) 제조에 적절한 원료와 포장재가 사용되었는지 추적할 수 있도록 이들에 대한 관리 절차와 수불 기록을 수립할 것.

2. Storage and reconciliation of the starting material are controlled and recorded using a manufacturing control system. But the reconciliation of raw material ● described as the active ingredient in the marketing authorization dossier and the materials used in the manufacture are not recorded. (Violation of Article 10 paragraph 6 of GMP ministerial ordinance) To be able to trace that adequate raw materials and packaging materials are used for manufacture, establish a control procedure of them, and record of reconciliation of those materials.

PMDAFY2024 · No.10문서화/기록관리제조지시서·기록서, 절차서원문 파일

3. 제품 출하시험에 사용하는 작업용 표준품의 사용일, 사용량 등 수불과 관련 기록이 기록되지 않았다. (GMP 성령 제11조 제1항 제2호 위반) 시험실 시험에 적절한 표준품이 사용되었는지 추적할 수 있도록 분석용 표준품 관리 절차를 수립하고, 해당 절차에 따라 수불을 기록할 것.

3. Reconciliation and related records of working standards used for product release test, including use date, used amount are not recorded. (Violation of Article 11 paragraph 1-2 of GMP ministerial ordinance) Control procedure for analytical standards should be established to make possible to trace back that adequate standards are used for laboratory tests, and record the reconciliation according to such procedure.

PMDAFY2024 · No.11시험실/품질관리시험지시서·기록서, 시험실 절차원문 파일

1. 실사 대상 제조소의 자체 감사 결과 지시와 다르게 수행된 작업의 기록이나 실제 작업을 반영하지 않은 기록이 확인되었다. 시정조치로서 이 제조소는 ●년 ●월부터 이번 실사일까지 데이터 완전성에 관한 직원 교육훈련을 총 ●회 실시했다. 그러나 이번 현장 실사에서 다음과 같이 데이터 신뢰성을 훼손하는 사례가 여러 건 확인되었다. (GMP 성령 제20조 제2항 위반) (1) 기록 1) ● 캡슐 ●(Batch No. ●) 제조를 위한 ●를 ●에 분무하고 혼합하는 공정의 절차에는 1포대 처리가 끝날 때마다 작업을 기록하도록 규정되어 있다. 그러나 실사 중 작업이 진행 중이었고 절차에 따라 기록해야 할 작업이 있었음에도 그 작업은 기록되지 않았다. 2) ●를 사용한 시험이 진행 중인데도 ●의 사용 일지에 사용 전 세척 및 시작 시 오류 점검 기록이 비어 있는 사례가 ●건 있었다. 또한 시험이 진행 중인데도 사용 후 세척을 기록한 사례가 ●건 있었다. 3) 시험이 끝난 후에도 ●의 사용 일지에 시험 시작 전에 실시해야 하는 일상 점검 기록이 누락된 사례가 ●건 있었다. 4) ●, ● 및 ● 시험을 위해 여러 제품의 여러 로트의 시료를 도가니에서 가열한다. 이 시험의 절차에는 추적성을 위해 시험한 제품명, 로트 번호, 시험 항목, 도가니 식별번호를 도가니 일지에 기록하도록 규정되어 있다. 그러나 시험이 진행 중인데도 일지는 기록되지 않았다. (2) 공란 기록 양식의 발행 1) 제조부서는 제조지시서·기록서 외에 ● 등 절차와 연결되지 않은 여러 기록을 사용하고 있다. 이들 기록의 공란 양식은 발행이 관리되지 않았고, 제조부서 직원이 자유롭게 출력할 수 있었다. (3) 기록 관리 1) 타정 공정의 공정 내 관리 결과는 스프레드시트에 입력하고 그 시트의 출력물을 제조기록에 첨부한다. 입력 실수 등이 발견되면 절차에 따라 실수를 줄로 긋고 정정 내용을 추가하도록 되어 있다. 그러나 기록 검토 중에 실제로 그러한 실수가 발견되면, 해당 기록을 제조기록에서 빼고 정정한 스프레드시트를 출력하여 제조기록에 첨부했다. 제조부서 사무실 로커 안의 휴지통에서 스프레드시트의 원본 출력물 여러 장이 발견되었다. 2) ● 기계의 설정값을 기록한 ● 여러 권이 ● 실에 보관되어 있었다. 이들은 ●년부터 ●년까지 기록된 것이었으나, 제조공정 관리자의 승인일 란과 승인 도장 란이 비어 있어 기록이 미승인 상태로 방치되었음을 보여주었다. (4) 기록 보관 1) ● 실에는 ● 구역에서 발생한 설비 고장 사례를 기록한 ● 노트라는 이름의 노트가 보관되어 있었다. 다른 제조 구역에도 ● 노트가 보관되어 있었으나, 실사 대상 제조소는 보관 기간을 포함한 상세한 관리 절차를 규정하지 않았다. 2) ●, ● 및 ● 시험용 시료를 칭량한 저울의 출력물이 적어도 ●월 ●일부터 시험 기록에 첨부되지 않은 채 시험실 직원의 흰색 시험복 주머니에 넣어져 있었고, 이는 1차 기록으로 사용되는 출력물을 분실할 위험을 초래했다. 이러한 상황을 고려하여 GMP 성령 제20조 제2항에 따라 시정조치를 취할 것. 이러한 조치에는 최소한 다음 사항이 포함되어야 한다. a. 이 제조소의 모든 GMP 관련 업무에서 유사한 미흡 사항이 있는지 확인할 것. b. 데이터 완전성 교육훈련의 효과가 적절히 평가되었는지, 필요한 개선이 이루어졌는지 확인할 것. c. 위 a. 및 b.의 결과를 바탕으로 제20조 제2항에 부합하는 업무를 수행하지 못한 근본 원인을 조사하고, 그 조사 결과를 토대로 의약품 제조업자로서 단기 및 장기 개선 계획을 수립하여 적절한 시정 및 예방 조치를 시행할 것.

1. As the result of self audit by the inspected manufacturing site revealed records of discrepant opreations from instruction or records that do not reflect actural operation. As a corrective action, this site carried out training of the personnel regarding data integrity total ● times from ●month ●year up to the date of our inspection. But during current on-site inspection, multiple events of compromysing data reliability were observed as follows: (Violation of Article 20 paragraph 2 of GMP ministerial ordinance) (1) Recording. 1) The procedure for processing of spraying ● to ● and mixing, for the manufacture of ● capsule ● (Batch No. ●) defines that the operation should be recorded each time processing of one bag is completed. But during inspection, even the operation is ongoing and there was an operation that should be recorded as per the procedure, that operation was not recorded. 2) ● events of empty record of pre-use cleaning and error check at the start, in the use log of ●, even the test using ● is on-going. In addition, there were ● events of recording post use cleaning even the test is on-going. 3) There were ● events of missing record of routine check that should be done before starting the test in the use log of ●, even after the test was completed. 4) Samples of multiple lots of multiple products for the tests of ●, ● and ● are heated in crucibles. The procedure of this test defined to record the name of product tested, lot number, test item, identification number of the crucible in the log book of crusible for traceability. But the log book was not recorded even the test is ongoing. (2) Issuance of blank record form. 1) In addition to manufacturing instruction and record, manufacturing unit uses multiple records that are not linked to the procedure such as ●. Blank forms of those records are not controlled for issuance, and the staffs in the manufacuturing unit can freely print out. (3) Control of records. 1) The results of in-process control of …

PMDAFY2024 · No.12문서화/기록관리문서 및 기록의 관리(데이터 완전성 포함)원문 파일

2. ●년 시점 안정성 모니터링 중 ● 정제(Batch No.: ●)의 용출시험에서 OOS 시험 결과가 나왔다. 시험실 조사에서 시험실 오류는 확인되지 않았고, 확인시험에서도 다시 OOS가 나왔다. 이 결과를 바탕으로 실사 대상 제조소는 코팅막 붕해가 지연된 시험 시료를 채취한 결과로 OOS가 발생했을 가능성을 상정했다. 이후 5회 반복 시험을 실시했고 모든 결과가 규격에 적합했으므로 제품이 규격에 적합하다고 결론지었다. 이 제조소의 관련 절차에는 확인시험에서 다시 OOS 결과가 나오더라도 그 이후 실시한 재시험 결과가 모두 규격에 적합하면 원래 결과를 무효로 할 수 있다고 규정되어 있다. 이러한 절차의 과학적 근거는 제시되지 않았다. ● 정제 로트를 포함하여 규격에 적합하다고 판정해서는 안 되었을 제품 로트가 승인되었을 가능성을 부정할 수 없었다. 이상을 바탕으로 OOS 결과의 재확인 시험 결과를 포함하여 ● 정제 로트를 재평가하고, 유사 사례가 있는지 확인하여 결과와 취할 조치를 보고할 것. 또한 OOS 결과를 과학적 근거에 따라 적절히 평가할 수 있도록 OOS 절차를 개정할 것. (GMP 성령 제11조 제1항 제8호 및 제11조의2 제1항 제4호 위반)

2. There was an OOS test result in the dissolution test of ● tablet (batch No. :● ) during the stability monitoring at ● year time point. No laboratory error was identified in the laboratory investigation, and the confirmatory test again resulted in OOS. Based on those results, the inspected site assumed a possibility that the OOS event was the result of picking up the test sample with a delayed disintegration of coating film. After that they carried out 5 times repeated tests and because all the results complied with the specification, they concluded that the product comply with the specification. Relevant procedure in this site defines, even the confirmatory test again gave OOS result, If all the results of retests carried out after that meet the specification, the original result can be invalidated. Scientific rationale for such procedure was not provided. A possibility was not denied that the product lots including the lot of ● tablet, which should not have been judged to comply with the specification were approved. Based on the above points, reevaluation of the lot of ● tablet should be done including the result of reconfirmation test of OOS result, and check the existence of similar events and report the result and actions to be taken. In addition, the OOS procedure should be revised to be able to evaluate OOS result adequately with scientific rationale. (Violation of Article 11 paragraph 1-8, and Article 11-2 paragraph 1-4 of GMP ministerial ordinance)

PMDAFY2024 · No.13시험실/품질관리시험실 일탈 관리, OOS/OOT 관리원문 파일

1. 실사 대상 제조소는 ●의 창고로 사용하는 ● 실 ●에는 GMP 체계에서 관리가 요구되는 문서와 기록(이하 기록)을 보관하지 않는다고 설명했다. 그러나 실제로는 GMP 기록이 여러 건 보관되어 있었고, GMP 기록의 위치와 존재 여부가 완전히 파악되어 있지 않았다. 이들 기록의 보관 관리가 요구 보관 기간 동안 보증되는지 불분명하며, 필요한 품질 보증 데이터나 중요한 기술 정보를 잃을 가능성이 있었다. 실제로 요구 보관 기간 이내임에도 분실된 기록이나 분실 가능성이 높은 기록이 다음과 같이 있었다. (GMP 성령 제20조 제1항 제3호 위반) 이 제조소의 모든 GMP 관련 업무에서 사용하는 GMP 기록의 관리 상태를 점검하여 요구 기간 동안 보관되지 않는 다른 문서가 있는지 확인할 것. 그 후 미흡 사항의 근본 원인을 조사하고 시정조치를 시행할 것. (1) ●년 ●월 ●일에 실시한 교육훈련 기록이 실사 시점에 분실되어 있었다. 이 제조소 전 직원 대상 정기 교육훈련에 대해 제조부서의 교육훈련 기록은 보관되어 있었으나 품질부서의 교육훈련 기록은 보관되어 있지 않았다. (2) 불만 조사의 일환으로 ●에서 낙하균 시험에 의한 모니터링을 실시했다. 이 모니터링의 ● 비고란에는 낙하균 시험의 모니터링 위치를 기재한 첨부 자료가 있다는 기재가 있었으나, 실사 시점에 해당 첨부 자료는 분실되어 있었다.

1. The inspected site explained that room ● of ● used for the warehouse of ● do not store documents and records for which control under GMP system (hireinafter referred to as records) is required. But actually multiple GMP records are stored and the location and existence of GMP records were not completely understood. It is unclear whether the retention control of those records are assured for required retention period, and there was a possibility of loosing necessary quality assurance data or critical technical information. Actually there were following events of missing records or records with high probability of missing, even those are within the required retention period. (Violation of Artucle 20 paragraph 1-3 of GMP ministerial ordinance) Check the control status of GMP records used throughout all the GMP related operations in this site, whether there is other document which is not retained for required period. After that, root cause of the deficiency should be investigated and implement corrective actions. (1) Record of trainig carried out ● month ● day ●year is missing at the time of inspection. Regarding the periodical training for all the personnel in this site, training records in the manufacturing unit were retained, but the training records in the quality unit were not retained. (2) Monitoring by sedimentation test was carried out in ● as an investigation for a complaint. There was a description indicating the existence of an attachment describing the monitoring locations for the sedimentation test, in the note column of ● for this monitoring, but the attachment was missing at the time of inspection..

PMDAFY2024 · No.14문서화/기록관리문서 및 기록의 관리(데이터 완전성 포함)원문 파일

2. 기록의 신뢰성 확보 실패와 관련하여 다음 미흡 사항이 확인되었다. 기록에 대한 추가 미흡 사항은 기타 미흡 사항 1 및 8에 기재되어 있다. 또한 실사 대상 제조소는 GMP 성령 제20조 제2항에 규정된 기록의 신뢰성을 보장하는 책임자를 지정하지 않았다. (GMP 성령 제20조 제2항 위반) (1) ● 정제 ●(Lot No.: ●)의 미완성 batch 제조지시서·기록서가 ●의 개인 서류함에 보관되어 있었다. 한편 이 로트의 공식 batch 기록은 별도로 보관되어 있었다. 두 기록을 비교한 결과 작업 개시 시각, ● 공정 후 중간제품의 중량, 이 공정의 수율에서 불일치가 있었다. (2) ● 과립 여러 로트의 제조기록에는 유효성분 ●의 칭량량이 모든 로트에서 ● kg으로 기록되어 있었다. 제조소 직원은 지시서에 표시된 양과 저울 표시값을 비교해 큰 차이가 없음을 확인한 뒤 모두 ● kg으로 기록한다고 설명했다. 이러한 관행은 저울의 정확한 표시값을 기록하지 않음을 의미하며, 유효성분의 칭량량이 판매 허가 사항의 양을 반영하지 않을 가능성이 있다. (3) ● 정제 ●(Lot No.: ●) 제조 완료 후 ● 실의 청소가 진행 중이었으나, 위생 관리 기록에는 이미 청소가 완료되었다고 기록되고 확인 서명도 되어 있었다. (4) ● 과립 ●(Lot No.: ●)의 안정성 모니터링 중 ●년차 시료의 용출시험이 실사 시점에 완료되지 않았으나, 제품품질평가 보고서(이하 APQR)에는 용출시험을 포함한 모든 시험 결과가 기재되어 있었고 모든 시험 결과가 규격 이내라고 결론지었다. 이러한 상황을 고려하여 제20조 제2항의 규정에 따라 기록의 신뢰성을 보증하기 위해 필요한 조치를 취할 것. 조치에는 최소한 다음 사항이 포함되어야 한다. a. 신뢰성 보증에 대한 충분한 지식을 갖춘 인원을 책임자로 지정하고, GMP 성령 제6조 제4항에 규정된 문서에 그 책임자의 의무와 책임을 규정할 것. b. 기록 방식에 유사한 미흡 사항이 있는지 확인하고, 그러한 사례가 확인되면 근본 원인을 조사하고 영향을 평가하며 적절한 CAPA를 시행할 것.

2. Following deficiencies were observed regarding failure to the reliability of records. Additional deficiencies in records were observed as described in other deficiencies 1 and 8. In addition, the inspected site did not assign the responsible person ensuring reliability of records, as defined in Article 20 paragraph 2 of GMP ministerial ordinance. (Violation of Article 20 paragraph 2 of GMP ministerial ordinance) (1) An incomplete batch manufacturing instruction and record of ● tablet ● (Lot No.: ●) was retained in a personal letter case of ●. On the other hand, official batch record of this lot was separately kept. As the result of comparison of those two records, discrepancies in the time of start of operation, weight of intermediate product after ● process, and yield of this process. (2) Manufacturing records of multiple lots of ● granule recorded the weighed amount of active ingredient ● as ● kg for all the lots. The site personnel explained that they compare the amount indicated in the instruction and the reading of the weighing balance, and confirm there is no significant difference, then record as ● kg for all of them. This practice indicate that they don't record accurate reading of weighing balance and there is a possibility that the weighed amount of active ingredient do not reflect the amount of marketing authorization. (3) Cleaning of ● room after completion of manufacturing of ● tablet ● (Lot No.: ●) was on-going, but the hygine control record was already recorded that the cleaning was completed and the signature of confirmation was done. (4) The dissolution test of the sample of ●th year in the stability monitoring of ● granule ● (Lot No.: ●) was not completed at the time of inspection, but the report of product quality review (hereinafter referred to as APQR) descrubed results of all the test including dissolution test and concluded that all the test results were within the specifications. Taking those situations into consideration, and in …

PMDAFY2024 · No.15문서화/기록관리문서 및 기록의 관리(데이터 완전성 포함)원문 파일

3. 청정도 등급 100,000으로 분류된 작업 구역 내 실 간 차압은 전용이 아닌 복도를 가장 높은 양압으로 설정하고 작업실을 전용이 아닌 복도에 대해 음압으로 관리하는 방식이다. 이러한 차압 설정에서는 각 작업실의 오염을 방지하기 위해 전용이 아닌 복도를 청결 상태로 관리해야 하나, 복도는 분말로 광범위하게 오염되어 하얗게 보였다. 복도 청소 절차는 수립되어 있지 않았고 청소 기록도 없었다. 또한 다른 작업실로 이동할 때 분진 제거 조치가 없는 등 서로 다른 제품 간 교차오염을 방지하기 위한 충분한 조치가 취해지지 않았다. 아울러 기타 미흡 사항 5에 기재된 대로 제조설비 관리 상태에도 다른 미흡 사항이 확인되었다. (GMP 성령 제8조의2 위반) 위 상황을 고려하여 다음 조치를 취할 것. a. 전용이 아닌 복도에서 관찰된 분말이 각 작업실로 퍼지지 않았음을 확인할 것. 제품 교차오염 발생 위험을 평가하여 결과를 보고할 것. b. 전용이 아닌 복도와, 위 점검에서 청소 절차가 없는 것으로 확인된 그 밖의 장소에 대해 청소 절차를 수립할 것. 또한 수립된 절차에 따라 청소가 적절히 이루어지는지 감사를 실시할 것. c. 다른 구역에도 유사한 상황이 있는지 확인하고, 교차오염 방지 조치가 불충분했던 근본 원인을 조사하여 적절한 CAPA를 시행할 것.

3. Differencial pressure between the rooms inside the work area classified as class 100,000 is controlled by setting the highest positive pressure for the non-dedicated corridor and the work rooms were controlled to be negative pressure against the non-dedicatied corridor. The non-dedicated corridor should be controlled to clean condition to prevent contamination of each work room under such setting of the pressure difference, but the corridor was extensively contaminated with powder and looked white. Cleaning procedure for the corridor was not established and there was no cleaning record. In addition, sufficient actions to prevent cross-contamination among different products were not taken including the absence of dust removal measures at the time of moving to other work room. In addition, as indicated in other deficiency 5, other deficiencies in the control status of manufacturing equipment were observed. (Violation of Article 8-2 of GMP ministerial ordinance) Following actions should be taken, taking above situation into consideration: a. Confirm that dissemination of the powder observed in non-dedicated corridor to each work room did not occur. Evaluate the risk of occurence of cross-contamination of products and report the results b. Establish cleaning procedure of non-dedicated corridor, and other places identified to be lack of cleaning procedure by the above check. In addition, carry out an audit that the cleaning is adequately done according to the established procedure. c. Check existence of similar situation in other area, investigate the root cause of insufficient cross-contamination prevention measures, and implement adequate CAPA.

PMDAFY2024 · No.16오염/교차오염 관리오염 관리원문 파일

4. ● 실에서 ● 과립 제조설비를 실사하는 중, 설비 상태가 청소 완료로 표시되어 있었음에도 설비 내부와 외부 표면에 분말 잔류물이 관찰되었다. 이 설비는 전용 설비이나 청소 절차의 적절성은 검증되지 않았다. 이 제품의 유효성분은 ● 특성을 가지므로, 이월(carry over)에 의한 제품 품질 영향 가능성을 부정할 수 없다. (GMP 성령 제9조 제1항 제1호 위반) 이상을 바탕으로 다음 조치를 취할 것. a. 제품 특성을 고려하여 설비 청소 절차의 적절성을 평가하고, 잔류물 이월이 이 제품의 품질에 미치는 영향을 평가할 것. b. 다른 설비에 유사한 사례가 있는지 확인하고, 세척 밸리데이션 필요성에 대한 적절한 평가가 이루어지지 않은 근본 원인을 조사하여 적절한 CAPA를 시행할 것.

4. During the inspection of the manufacturing equipment for ● granule in room ●, residues of powder were observed on the surface of inside and out side of the equipment, even the status of the equipment was labeled as cleaned. Though the equipment is dedicated use, adequacy of cleaning procedure was not verified. Because the active ingredient of this product has ● characteristics, a possibility of impact to the product quality by the carry over is not denyed. (Violation of Article 9 paragrapah 1-1 of GMP ministerial ordinance) Based on the above points, following action should be taken: a. Evaluate adequacy of the cleaning procedure of the equipment taking the characteristics of the product into consideration, and evaluate the impact of carry over of the residue to the quality of this product. b. Check existence of similar event in other equipment, investigate root cause of absence of adequate evaluation for the necessity of cleaning validation, and take adequate CAPA.

PMDAFY2024 · No.17세척밸리데이션세척 및 세척 밸리데이션원문 파일

5. OOS 처리 절차는 초기 단계 조사에서 시험실 오류나 샘플링 오류가 확인되지 않은 경우에도 근본 원인 분석이나 CAPA 시행을 반드시 요구하지 않는다. 실제로 주요 미흡 사항 6 및 7(4)에 기재된 대로 근본 원인 조사가 이루어지지 않은 사례가 있었다. (GMP 성령 제11조 제1항 제8호 위반) OOS 절차에는 규격 이탈 결과가 나오면 근본 원인을 조사하고 필요한 시정조치와 예방조치를 취하도록 규정할 것. 또한 근본 원인 조사가 실시되지 않은 OOS 사례가 있는지 확인하고, 개정된 절차에 따라 필요한 조치를 취할 것.

5. The procedure for handling OOS events does not necessarily require root cause analysis nor implementation of CAPA, even no laboratory error or sampling error was identified in the initial phase investigation. Actually some events of absence of root cause investigation were observed as descrubed in the major deficiencies 6 and 7(4). (Violation of Article 11 paragraph 1-8 of GMP ministerial ordinance) The OOS procedure should define that root cause should be investigated and necessary corrective action and preventive action should be taken in the event of obtainig out of specification result. In addition, check the existence of any OOS event for which root cause investigation is not carried out, and take necessary action according to the up dated procedure.

PMDAFY2024 · No.18시험실/품질관리시험실 오류 관리, OOS/OOT원문 파일

6. ●년 ●월 GMP 실사에서 지적된 미흡 사항에 대응하여, 실사 대상 제조소는 중간제품과 완제품 간 품질의 동일성이 확인되지 않는 경우 중간제품이 아닌 완제품에 대해 출하시험을 실시하도록 절차를 개정했다. ● 과립(Lot No.: ●) 제품은 위 절차 개정 전에 중간제품 출하시험에 적합했으므로, 실사 대상 제조소는 완제품에 대해 출하시험을 다시 실시했고 용출시험에서 부적합 결과를 얻었다. 이후 제조소는 해당 로트를 유통하지 않았으나, 중간제품 출하시험의 적합 결과를 근거로 이미 유통된 다른 로트로 확대한 영향 분석은 실시하지 않았다. 또한 규격 부적합의 근본 원인 분석도 실시되지 않았고 CAPA도 시행되지 않았다. (GMP 성령 제11조 제1항 제8호 위반) 위 상황을 고려하여 다음 조치를 취할 것. a. 중간제품 출하시험의 적합 결과를 근거로 유통된 로트에 대해, 최소한 유효기간 이내의 로트에 대해 출하시험을 실시하고 결과를 보고할 것. 결과가 의약품 규격에 부적합하거나 부적합 가능성이 있으면 이를 판매 허가권자(이하 MAH)에게 즉시 알릴 것. b. 주요 미흡 사항 5에 대응하여 개정한 절차에 따라 위 로트가 제품 규격에 미달한 근본 원인을 조사하고 적절한 CAPA를 시행할 것.

6. In response to the observed deficiency during the GMP inspection in ● month ● year, the inspected site revised the procedure to carry out release test on the finished product not the intermediate product, if the identity of quality between intermediate product and finished product is not confirmed. Because the product of ● granule (Lot No.: ●) complied with the release test on the intermediate product before the above revision of the procedure, the inspected site carried out the release test again on the finished product, and obtained failure result in the dissolution test. After that this site did not distribute the lot, but they did not carry out impact analysis to extend other lots already distributed based on the satisfactory result of release test of intermediate product. In addition, root cause analysis of non-compliance to the specification was not carried out, nor any CAPA was implemented. (Violation of Article 11 paragraph 1-8 of GMP ministerial ordinance) Taking the above situation into consideration, following action should be taken: a. Carry out release test for the lots distributed based on the complied results of release test on intermediate product, at least for the lots within the expiration date, and report the results. If the result do not comply with the specification of the drug product or there is a possibility of non compliance, inform that to the marketing authorization holder (herein after refferred to as MAH) immediately. b. Investigate the root cause of the failure to meet the product specification of the above lot, according to the procedure revised in response to the major deficiency 5, and implement adequate CAPA.

PMDAFY2024 · No.19시험실/품질관리시험실 오류 관리, OOS/OOT원문 파일

7. 안정성 모니터링과 관련하여 다음과 같이 여러 미흡 사항이 확인되었다. (1) 실사 대상 제조소는 안정성 모니터링 프로그램의 시료를 보관 개시 후 1년, 2년, ●년 시점에 안정성 시험 챔버에서 꺼내고, 시료의 분석 시험은 챔버에서 꺼낸 후 1개월 이내에 실시한다고 설명했다. 그러나 이번 실사 시점에 총 ●개 시료의 분석 시험이 지연되어 있었다. 이 중 ●개 시료는 1년 6개월 전에, ●개 시료는 1년 전에, ●개 시료는 6개월 전에 시험했어야 했다. (GMP 성령 제11조의2 제1항 제3호 위반) (2) 전 완제품을 대상으로 검토한 ●년도 APQR 기록을 검토하는 중, 여러 제품의 일부 로트에서 일부 시험 항목에 불리한 경향이 나타났으나, 유효기간 내 규격 초과 가능성 평가, 시험 빈도 증가, 근본 원인 분석 등의 조치가 취해지지 않은 사실이 확인되었다. 또한 이들 제품에는 위에 기재한 안정성 모니터링 시험이 지연된 로트가 포함되어 있어 규격에 적합하지 않은 제품이 시장에 유통되었을 가능성이 있다. (GMP 성령 제11조의2 제1항 제4호 위반) 1) ● 과립 ●의 용출시험 규격은 ●% 이상으로 규정되어 있다. APQR에는 이 제품의 한 로트(Lot No.: ●)가 1년 시점에 ●%, 2년 시점에 ●%로 값이 감소했다고 보고되었다. 2) ● 정제 ●의 용출시험 규격은 ●% 이상으로 규정되어 있다. APQR에는 이 제품의 한 로트(Lot No.: ●)가 출하시험의 ●%에서 1년 시점에 ●%, 2년 시점에 ●%로 값이 급격히 감소했다고 보고되었다. 3) ● 정제 ●의 용출시험 규격은 ●% 이상으로 규정되어 있다. 이 제품의 한 로트(Lot No.: ●)는 출하시험의 ●%에서 1년 시점에 ●%, 2년 시점에 ●%로 값이 감소했다. 또한 다른 로트(Lot No.: ●)는 순도시험의 유연물질 결과에서 불리한 경향을 보였다. (3) ● 정제 ●의 안정성 모니터링에서 여러 로트에 걸쳐 분석 시험 지연과 시료의 잘못된 폐기가 발생하여 일탈 절차(일탈 관리번호: ●)로 처리되었다. 이 사안의 일탈 보고서에는 시료가 폐기된 로트의 안정성을 폐기 시점까지 얻은 결과로 평가했다고 기재되어 있다. 예를 들어 용출시험 규격은 ●% 이상이고 한 로트(Lot No.: ●)의 출하시험 결과는 ●%였는데 1년 시점 결과가 ●%로 감소하여 유효기간 이내에 규격을 벗어날 가능성을 시사했다. 실사 대상 제조소는 안정성 모니터링 결과에 문제가 없다고 평가했으나, 이 사안이 제품 품질에 미치는 영향이 적절히 평가되었다는 근거는 없다. (GMP 성령 제11조의2 제1항 제4호 위반) (4) 안정성 모니터링의 ●년 시점에서 ● 정제 ●(Lot No.: ●)의 유연물질 시험 결과가 규격에 미달했다. OOS 조사 기록에는 "부적합으로 판단, 조사 종료"라고만 기재되어 있었고, 이 사안은 의약품 회수 판단에 필요한 정보를 포함하여 판매 허가권자에게 알려지지 않았으며 OOS 결과의 근본 원인 조사도 이루어지지 않았다. (GMP 성령 제11조의2 제2항 제2호 위반) 위 상황을 고려하여 다음 조치를 취할 것. a. 위 (4)의 사안을 판매 허가권자에게 즉시 알리고 해당 사안에 필요한 조치를 취할 것. 필요한 보고가 이루어지지 않은 다른 사안이 있는지 확인하고, 있으면 필요한 조치를 취할 것. b. 유효기간 이내의 모든 제품의 안정성 모니터링 결과를 확인하고, 그 확인 결과가 제품 품질에 미치는 영향을 재평가할 것. 재평가 결과 제품 규격에 부적합하거나 부적합 가능성이 있으면 MAH에 알리는 등 필요한 조치를 취할 것. c. 각 미흡 사항의 근본 원인을 조사하고 CAPA를 시행할 것. d. 위 (1)부터 (4)까지의 상황을 바탕으로, 이 제조소에서 GMP 성령 제11조의2에 규정된 안정성 모니터링과 관련된 모든 체계가 안정성 모니터링을 적절히 수행할 수 있도록 구축되어 있는지 점검하고, 그 점검 결과에 따라 필요한 조치를 취할 것.

7. Multiple deficiencies were observed in relation to the stability monitoring as follows: (1) The inspected site explained that the samples in the stability monitoring program are taken from the stability chamber at the time point of 1 year, 2 years and ● years after the start of storage, and analytical tests of the samples are carried out within one month of taking out from the chamber. But the analytical tests of total ● samples were delayed at the time of current inspection. Among them, ● samples should have been tested one and a half year ago, ● samples should have been tested one year ago, and ● samples should have been tested a half year ago. (Violation of Article 11-2 paragraph1-3 of GMP ministerial ordinance) (2) During the review of APQR record for year ● reviewed for all the finished products, it was noted that some lots of multiple products revealed adverse trends in some test items, but no action was taken, including evaluation of possibility of exceeding the specification within the expiration period, inclease the testing frequency, or root cause analysis. In addition, those products include the above described delayed stability monitoring test lots, and a possibility that the products not complying with their specifications may be distributed in the market. (Violation of Article 11-2 paragraph 1-4 of GMPministerial ordinance) 1) The specification of dissolution test of ● granule ● is defined to be not less than ●%. APQR reported that one lot of this product (Lot No.: ●) revealed a decrease of the value to ●% at one year and ●% at two years. 2) The specification of dissolution test of ● tablet ● is defined to be not less than ●%. APQR reported that one lot of this product (Lot No.: ●) revealed a rapid decrease of the value from ●% of the release test to ●% at one year and ●% at two years. 3) The specification of dissolution test of ● tablet ● is defined to be not less than ●%. one lot of this product (Lot No.: ●) revealed a decrease of the value from …

PMDAFY2024 · No.20안정성/보관안정성 모니터링원문 파일

1. 사실과 다른 정보를 기록한 사례나 필요한 기록이 없는 사례 등 기록의 신뢰성과 관련하여 다음 사안이 확인되었다. (GMP 성령 제20조 제2항 위반) 또한 기타 미흡 사항 1(2), 1(3), 3, 9, 11, 12 및 15(1)에서 보듯이 기록의 신뢰성과 관련된 다른 미흡 사항도 확인되었다. (1) 실사일인 ●년 ●월 ●일 청정 구역 내 각 작업실의 청소 기록에는 해당 실이 청소되었음을 나타내는 ● 확인란에 체크가 되어 있었다. 청소 기록에는 소독제로 먹는 물, 정제수, 75% 에탄올을 사용하는 청소 방법이 기재되어 있었다. 그러나 에탄올 소독제의 조제 기록은 찾을 수 없었다. 작업자는 청소 중 에탄올을 사용하지 않았다고 설명했고, 실제 작업과 다른 기록이 기록된 것이다. (2) ●(●년 ●월 ●일)에 95% 에탄올을 물로 희석하여 75% 에탄올을 조제했다는 기록이 있었다. 이 소독액 조제 절차에는 95% 에탄올을 사용하도록 규정되어 있다. 그러나 이 제조소는 ●년부터 95% 에탄올을 구매하지 않고 무수 에탄올을 구매했다. 제조소의 설명에 따르면 실제로는 무수 에탄올을 사용했으나 절차 지시에 따라 95% 에탄올을 사용한 것으로 기록했다. 실사관에게 제시된 기록은 실제 작업과 다른 내용이 기재되어 있었다. (3) 절차에는 청정 구역에서 사용하는 설비를 제조 작업 전후에 소독하도록 규정되어 있다. 그러나 ●년 ●월부터 이번 실사 시점까지 확인 가능한 설비용 소독제 조제 기록은 위 (2)에 기재된 것뿐이어서, 설비용 소독제 조제 기록이 약 6개월간 적절히 기록되지 않았음을 시사한다. 또한 ●에 사용하는 ● 용기의 상태 표시 라벨에는 청소 일시가 기재되어 있었으나 청소 시점에 기록해야 하는 기록은 작성되어 있지 않았다. (4) ●년 ●월 ●일 실사 중 제조부서 사무실에 ●라는 제목의 교육훈련 기록이 보관되어 있었다. 강사, 교육일, 교육 항목, 교육 방법, 교육 효과 평가 방법 란은 채워져 있지 않았으나, 교육 대상자 기록란에는 ● 명의 대상자 중 ● 명이 참석했다고 기재되어 있고 참석자 서명이 있었다. 이 교육의 강사는 ●년 ●월 ●일에 교육했다고 설명했으나 이를 확인할 증거는 없었다. 위 미흡 사항을 개선하기 위해 다음 조치를 취할 것. a. 실제 작업과 다른 기록을 작성하는 관행이 계속되고, 필요한 기록이 작성되지 않았으며, 이러한 상황을 책임자가 발견하지 못했고, 기록이 실시간으로 이루어지지 않은 근본 원인을 조사할 것. b. 다른 업무에 유사한 미흡 사항이 있는지 확인할 것. c. 위 a. 및 b.의 결과를 바탕으로 확인된 미흡 사항이 제품 품질에 미치는 영향을 평가할 것. d. 위 a. 및 b.의 결과를 바탕으로 기록의 신뢰성을 보증하기 위한 단기, 중기, 장기 개선 계획을 수립하고 그 계획에 따라 적절한 시정조치를 취할 것.

1. Following events were observed related to reliability of records, including the cases of recording different information from the facts, or cases of absence of required record (Violation of Article 20 paragraph 2 of GMP ministerial ordinance) In addition, other deficiencies related to the reliability of reords were observed, as indicated by other deficiencies 1(2), 1 (3), 3, 9, 11, 12 and 15 (1). (1) In the cleaning record of each work room within clean area on the date of inspection, ● day ● month ● year, the check boxesof ● which indicate those rooms were cleaned were checked. The cleaning record indicated a cleaning method which uses drinking water, purified water and 75% ethanol as sanitizer. But preparation record of the ethanol sanitizer could not found. The operator explained that they did not use ethanol during cleaning, and a record different from the actual operation was recorded. (2) There was a record in ● (● day ● month ● year) that 75% ethanol was prepared by diluting 95% ethanol with water. The procedure for preparation of this sanitizing solution defined to use 95% ethanol. But this site did not purchase 95% ethanol since ● year, instead, purchased absolute ethanol. According to the explanation by this site, they recorded that 95% ethanol was used according to the instruction by the procedure instead of actually used absolute ethanol. The record shown to the inspector described different record from the actual operation, (3) The procedure defined that the equipment used in the clean area should be sanitized before and after using for manufacturing operation. But from ● month ● year up to the the time of current inspection, the available preparation records for sanitizing agent for equipment were only those descrubed in the above (2), and this suggest that the preparation records of sanitizer for equipment did not adequately recorded for about a half year. In addition, the status label for ● vessel used for ● described date and time of cleaning …

PMDAFY2024 · No.21문서화/기록관리문서 및 기록의 관리(데이터 완전성 포함)원문 파일

2. 교육훈련 절차와 실제 운영에 관한 GMP 성령 제19조의2 및 제19조의4를 준수하지 않은 다음 사안이 확인되었다. 또한 이 제조소의 상황은 교육훈련에 관한 추가 미흡 사항 관찰의 기타 미흡 사항 2 및 3, 주요 미흡 사항 1에서 확인된 기록 신뢰성의 부적절한 상황, 기타 미흡 사항 17에서 나타난 필요한 업무를 수행하지 못하는 상황으로 보아 교육훈련 전반의 효과에 결함이 있을 가능성을 시사했다. 효과적인 교육훈련이 지속적으로 이루어지도록 시정조치를 취할 것. (1) 제조 및 품질 관련 업무에 종사하는 직원에게 필요한 교육훈련에 대해 연간 교육훈련 일정을 작성하여 교육훈련 관리에 사용했다. 그러나 교육훈련이 계획대로 실시되고 있다는 진행 상황을 QA와 품질부서 책임자(이하 QP)에게 보고하는 절차가 규정되어 있지 않았고, 공장 직원은 QA 부서와 QP가 계획된 교육훈련의 현황을 알지 못한다고 설명했다. 또한 각 부서의 책임자가 소속 부서의 교육훈련 기록을 확인하는 절차도 없었다. (2) 교육훈련의 효과를 정기적으로 평가하고 필요하면 절차를 개선하도록 하는 규정이 절차에 없었다. 실제로 교육훈련의 빈도와 내용은 지금까지 평가되지 않았다.

2. Following events were observed that do not comply with Article 19-2 and -4 of GMPministerial ordinance relating to the procedure and actual practices for training. And the situation of this site suggested a possibility of defects in the efficacy of whole aspect of training, as indicated in other deficiency 2 and 3 of observation of additional deficiencies for training, inadequate situation of reliability of records identified in major deficiency 1, the situation of inability of carrying out necessary operations as indicated in other deficiency 17. Corrective actions should be taken that effective trainings are continuously carried out. (1) Annual training schedule was prepared for the training necessary for the personnel engaging in manufacturing and quality related operations and used for control of training. But the procedure did not define the procedure to report the progress of training that the trainings are carried out as planned, to QA and responsible person in the Quality unit (hereinafter referred to as QP), and the plant personnel explained that QA unit and QP do not know the current status of planned training. In addition, there was no procedure that the responsible person of each unit confirm the training record of their unit. (2) The procedure did not define that the efficacy of training should be evaluated periodically and the procedure should be improved if necessary. Actually, the frequency and the contents of training were not evaluated until now.

PMDAFY2024 · No.22교육/작업자교육훈련원문 파일

1. 변경관리 절차를 실시하지 않고 작업 절차나 시험 절차를 변경한 사례가 여러 건 확인되었다. (GMP 성령 제14조 제1항 위반) 변경관리 절차를 생략함으로써 이들 변경이 제품 품질에 미치는 영향에 대한 적절한 위험 평가가 이루어지지 않았을 가능성이 있었고, 그 밖에도 batch 출하 절차에서 검토 중인 batch와 관련된 변경 존재 여부를 확인하기 어렵거나 품질 결함 사례의 근본 원인 조사가 어려워질 위험이 있었다. 변경관리 절차를 실시하지 않은 사례는 다음과 같다. ・사례 1: 공정 내 pH 측정 방법 변경 ・사례 2: 사용 후 설비 청소 방법 변경 ・사례 3: ● 필터 완전성 시험 개시 ・사례 4: 마스터 제조지시서·기록서 개정 ・사례 5: 제품 유효기간을 ●년에서 ●년으로 연장 시정조치로 다음 조치를 취할 것. (1) 변경관리를 실시하지 않고 변경한 다른 사례가 있는지 철저히 조사할 것. (2) 위 (1)에서 확인된 사례를 포함하여 변경관리 절차를 생략한 근본 원인을 조사하고, 확인된 근본 원인에 따라 사례별로 예방조치를 취할 것. (3) 변경관리를 생략한 사례에 대해 변경 당시 취한 조치가 변경관리 절차에 따라 충분했는지 확인하기 위해 소급하여 재평가를 실시할 것.

1. Multiple instances of changed work procedure or testing procedure without carrying out change control procedure were observed. (Violation of Article 14 paragraph 1 of GMP ministerial ordinance). There was a possibility of failure to conduct adequate risk evaluation of those changes on the product quality by skipping change control procedures, in addition, there were other risks of difficulty in checking existence of changes relating to the batch under reviewing for batch release procedure, or risks of making difficult to investigate root cause of the quality defect events. The events for which change control procedure were not carried out are as follows: ・Event 1: Change in in-process pH measurement method ・Event 2: Change in cleaning method of equipment after use ・Event 3: Initiation of integrity test of ● filter ・Event 4: Revision of master manufacturing instruction and record ・Event 5: Extend the expiration period of the product from ● year to ● year Following action should be taken as the corrective actions: (1) Thorough investigation should be done to check existence of other events in which changes were made wihtout carrying out change control. (2) Root cause of skipping the change control procedure for the events including the events identified in the above (1), and take preventive actions in accordance with the idenficied root cause for each event. (3) Carry out retrospective re-evaluation of the events for which change control were skipped, to check whether the actions taken at the time of change were sufficient, according to the procedure of change control.

PMDAFY2024 · No.23규제보고/변경관리변경관리원문 파일

2. 주요 미흡 사항 1과 기타 미흡 사항 6-(2), 6-(4)-2), 7-(1), 9-(2), 12 및 15에서 확인된 바와 같이, 제조 관리의 실제 수행과 관련하여 실사 대상 제조소가 정한 절차를 준수하지 않은 사례가 여러 건 있었다. (GMP 성령 제10조의2 및 제10조의3 위반) 문서 절차 미준수 사례의 근본 원인을 조사할 것. 여기에는 작업자의 문서 절차 이해도, 현행 교육훈련의 내용과 빈도 및 현행 자체 감사에서 이러한 사례를 인지하지 못한 근본 원인에 대한 조사가 포함되며, 확인된 근본 원인에 따라 시정조치를 취할 것.

2. Multiple events of non-compliance to the procedure defined by the inspected site relating to the actual conduct of manufacturing control, as identified in major deficiency 1 and other deficiencies 6-(2), 6-(4)-2), 7-(1), 9-(2), 12 and 15. (Violation of Article 10-2 and -3 of GMP ministerial ordinance) Investigation of root cause of the events of non-compliance to the written procedures should be done, including investigation to the understandings of the operator to the written procedures, root cause of unawareness to those events under the current contents and frequency of training and by the current self audit, and take corrective actions according to the identified root cause.

PMDAFY2024 · No.24품질부서 관리감독품질경영(경영검토, 품질방침)원문 파일

이 제조소에서 무균공정으로 제조하는 무균 제품의 제조 실태는 아래와 같았으며, 이러한 상황에서 제품의 무균성에 영향이 없고 기대하는 청정도가 지속적으로 유지된다는 점에 대해 적절하고 충분한 평가와 관리가 이루어지고 있다는 합리적 증거는 제시되지 않았다. (GMP 성령 제24조 제1항 위반) 한 로트의 충전 공정 중 Grade A 구역에서 부유 입자가 비정상적으로 증가한 사안이 제품 무균성에 미치는 영향을 평가하고 평가 결과를 보고할 것. 또한 오염되었거나 오염되었을 가능성이 있는 제품이 출하되지 않도록 하는 관점에서, 시설과 설비 시스템의 경시 열화 상태를 점검하거나 이 시스템에서 사안이 발생할 경우의 오염 위험을 파악하고, PIC/S GMP 가이드라인 등을 참고하여 작업 환경의 청정도를 기대 수준으로 지속적으로 유지할 수 있도록 관리 방법을 재검토할 것. ・실사 대상 제조소는 Grade A 구역의 ● 내부에서 ³5.0 ㎛ 이상 부유 입자 수준을 관리하지 않았다. ●년 ●월 ●일부터 ●년 ●월 ●일까지의 모니터링 기록에는 ³5.0 ㎛ 이상 입자가 계수된 사례가 여러 건 기록되어 있었으나, 제조소는 이 크기의 입자에 대해 허용 한도를 설정하여 관리하지 않았으므로 아무런 조치가 취해지지 않았고, 무균 의약품 제조에 필요한 청정 환경이 유지되는지에 대한 우려가 있었다. ・실사 대상 제조소의 무균 완제품 충전 구역의 직접 지원 구역을 포함한 모든 Grade B 및 C 구역에서 낙하균 시험과 표면 미생물 모니터링이 실시되지 않았다. 이 상황에서는 Grade A를 보호하는 데 필요한 Grade B 환경의 청정도를 평가할 수 없었으므로 이러한 관리 상태는 적절하지 않았고, Grade A 환경에 미확인 오염 위험이 있을 수 있다.

The actural situation of the manufacture of a sterile product manufactured by aseptic processing in this site was described below, and rational evidence were not shown that adequate and sufficenet evaluations and controls are carried out regarding absence of impact to the sterility of the product and expected cleanliness is continuously kept under such situation. (Violation of Article 24-1 of GMP ministerial ordicance) Evaluate the impact of the event of abnormally increased airborne particulates in grade A area during filling process of a lot and report the evaluation rerults. In addition, from the viewpoint of preventing release of contaminated or possibly contaminated products, check the conditions of time dependent deterioration of premices and equipment system or understand the contamination risk associated with outbreak of an event in this system, and reconsider the control method so as to assure to keep the cleanliness of the work environment continuously to the expected level, referring to the guidelines such as PIC/S GMP guideline. ・Levels of airborne particulates of ³5.0 ㎛ were not controlled inside the ● of the Grade A area in the inspected site. The monitoring records between ● day ● month ● year and ● day ● month ● year recorded multiple instances of counting particulates of ³5.0 ㎛, but since the site did not control the particles of this size by setting the acceptable limit, no action has been taken and there was a concern that the clean envilonment necessary for the manufacture of sterile drug products is maintained. ・Sedimentation test and surface microbes were not monitored in all the Grade B and C area of the inspected site including immediate supporting area for finished sterile product filling area. Because cleanliness of Grade B environment necessary for protecting Grade A could not be evaluated under this situation, this control status is not appropriate and pause a risk of unidentified contamination risk of Grade A environment.

PMDAFY2024 · No.25오염/교차오염 관리위생 관리(방충 관리, 오염 방지 관리, 환경 관리)원문 파일

실사 대상 제조소에는 제품 품질에 영향을 미치는 변경을 실시할 때 판매 허가권자에게 알리는 절차가 없었다. (GMP 성령 제14조 제2항 제2호 위반) 실사 대상 제조소가 위 변경을 관련 판매 허가권자에게 빠짐없이 알리도록 필요한 절차를 수립할 것.

The inspected site did not have a procedure for informing marketing authorization holder when a change having impact to the product quality is implemented. (Violation of Article 14 paragraph 2-2 of GMP ministerial ordinance) Necessary procedure should be established so that the inspected site inform above change to the involved marketing authorization holder without fail.

PMDAFY2024 · No.26규제보고/변경관리변경관리원문 파일

실사 대상 제조소는 이물 불만으로 반품된 원료의약품 1개 로트(Lot No.: ●)를 처리했다. 이물을 제거하기 위해 제조소는 조(crude) 원료의약품 대신 반품된 원료의약품을 사용하여 정상 제조의 정제 공정부터 최종 원료의약품까지 진행했다. 실사 대상 제조소는 이 처리를 "재가공(reprocess)"이라고 불렀으나, batch 규모는 정상 batch 규모의 약 ●% 및 ●%로 줄어들어 밸리데이션된 공정의 재현이 아니었다. 설비 파라미터나 공정 파라미터를 최적화하지 않고 축소 규모로 제조하면 여과 공정의 결정 세척에서 용매 치환율이 변하거나 건조 공정에서 열 부하가 변할 수 있으나, 이 제조소는 변경관리 절차를 생략했고 제품 품질에 미치는 영향을 확인하기 위한 공정 밸리데이션 등 제조 규모 변경의 기술적 측면을 검토하지 않았다. 또한 이 처리의 batch 규모는 마스터 파일(이하 MF)의 규모와 일치하지 않았다. (GMP 성령 제14조 위반) 의약품 제조업자가 제품의 batch 규모를 변경하려는 경우 변경관리 절차에 따라 제품 품질과 판매 허가에 미치는 영향을 평가하고, 재밸리데이션 등 필요한 검토를 실시한 후 변경을 시행해야 한다. 또한 이미 유통된 관련 제품의 처리에 대해 판매 허가권자의 판단을 요청할 것.

The inspected site processed one lot (Lot No.: ●) of returned API due to a complaint of foreign material. To remove the foreign material, the site carried out from the purification process to the final API of routine manufacturing, using returned API instead of crude API. Though the inspected site called this processing as "reprocess", the batch scale were decreased to about ●% and ●％ of the routine batch scale and not the reproduction of the validated process. Carrying out reduced scale manufacturing without optimizing the equipment parameters or process parameters may considered to cause change in solvent replacement rate in cristal washing at filtration process or change in heat load at drying process, but this site skipped change control procedure and did not stury technical aspect of such changes in the manufacturing scale including process validation to verify impact to the product quality. In addition, the batch scale of this processing did not conform to that of master file (hereinafter referred to as MF). (Violation of Article 14 of GMP ministerial ordinance) When a drug manufacturer intend to change the batch scale of a product, evaluation of the impact to the product quality and marketing authorization should be done under the change control procedure and carry out necessary studies including re-validations, then implement the change. In addition, ask for judgement of the marketing authorization holder regarding the disposition of the already distributed relevant product.

PMDAFY2024 · No.27규제보고/변경관리변경관리원문 파일

실사 대상 제조소에서는 ●년 ●월부터 ●월 ●일까지 일탈이 총 ●●●건 발생했다. 거의 모든 건이 절차에 정해진 근본 원인 조사 결과 보고 기한을 넘기고도 종결되지 않은 채 남아 있었다. 절차에 근본 원인 조사 후에 일탈의 영향을 평가하도록 되어 있으므로 일탈의 영향이 적시에 적절히 평가되고 있다고 볼 수 없으며, 판매 허가권자에게 알리는 등 중대한 일탈에 대한 신속한 조치가 취해지지 않을 위험이 있다. 많은 일탈 건이 방치된 근본 원인을 조사하고 예방 조치를 취할 것. 근본 원인 조사가 지연된 모든 건에 대해 제품 품질에 영향이 우려되는 건이 있는지 확인하고 결과를 보고할 것. (GMP 성령 제15조 제1항)

In the inspected site, total ●●● of deviations occurred from ● month ● year to ● day ● month. Almost all of them left open after passing through the dead line of reporting root cause investigation results defined in their procedure. Since the procedure defined that the impact of deviation should be evaluated after root cause investigation, it is not considered that the impact of the deviation are evaluated timely and adequately, and there is a risk of not taken prompt actions for critical deviations including informing the marketing authorization holder. Investigate the root cause of left over of many deviation events, and take preventive action. Check all the events for which root cause investigation are delayed, wheter there are events for which impact to product quality is concerned, and report the results. (Article 15 paragraph 1 of GMP ministerial ordinence)

PMDAFY2024 · No.28일탈/CAPA/조사일탈 관리원문 파일

1. 실사 대상 제조소는 입고되는 원료 ●종 이상의 입고시험을 외부 수탁시험기관에 위탁할 계획이었다. 실사 시점에 수탁시험기관의 적격성 확인이 완료되지 않았고 일부 시험기관과는 위탁 계약이 체결되지 않았다. (GMP 성령 제11조의5 제1항 및 제2항 위반) 이러한 상황에서 입고시험 결과 대부분이 아직 없었고, 시판 완제의약품에 사용되는 원료의약품과 ● 완제의약품은 공급업체의 시험성적서 확인만으로 입고 승인된 원료를 사용하여 제조되었다. (GMP 성령 제11조 제1항 제4호 위반) 수탁시험기관의 적격성 평가를 신속히 완료한 후 위탁 계약을 체결하고, 이후 모든 원료의 입고시험을 완료할 것. 아직 시험되지 않은 원료를 원료의약품 및 ● 완제의약품 제조에 사용한 것에 대해 일탈 절차를 실시하고, 시험 결과 입수 예정일과 결과 입수 후 취할 조치를 명확히 한 뒤 제품 품질에 미치는 영향을 분석할 것. 계약 체결 후 계약 내용과 시험 완료 후 원료 시험 결과를 보고할 것. 원료를 수탁시험기관에서 시험하는 경우에는 적격성이 확인된 시험기관과 계약을 체결하고, 그 계약에 따라 입고시험을 실시하며, 승인된 물질만 제조에 사용한다는 점을 명확히 규정하도록 원료 관리 관련 기준과 절차를 수립할 것. 이러한 기준과 절차에 관한 교육훈련을 관련된 모든 직원에게 실시할 것.

1. The inspected site planned to contract acceptance test of more than ● incomming raw materials to third party contract testing organizations. At the time of inspection, confirmation of acceptability of the contract testing organizations was not completed, and contract agreement with some of the testing organizations were not concluded. (Violation of Artucle 11-5 paragraph 1 and 2 of GMP ministerial ordinance) Under such situation, most of the results of acceptance test were not available yet, and APIs used for the manufacture of the marketed finished drug product, and ● finished drug product were manufactured using the incoming raw materials accepted only by checking the supplier's certificate of analysis. (Violation of Article 11 paragraph 1-4 of GMP ministerial ordinance) Qualification of contract testing organizations should be promptly completed, and after that contract agreement should be concluded, then complete the acceptance test of all the raw materials. Take deviation procedures for the use of raw materials in the manufacture of API and ● finished drug products which are not yet tested, then make it clear the scheduled date of obtaining the test results, and steps to be taken after obtaining the test results, then impact analysis to the product quality should be done. Report the content of contract agreements after conclusion and the results of raw material tests after completion of the tests. Standards and procedures related to raw material control should be established to clearly define that when the raw materials are tested by contract testing organizations, contract agreement should be concluded with the qualified testing organization, then acceptance test should be done under the agreement and only approved materials should be used for manufacture. Carry out trainings related to such standard and procedures to all the involved personnel.

PMDAFY2024 · No.29원자재/공급업체 관리공급업체 및 외부 위탁업체 관리원문 파일

2. 원료, 포장 자재, 유효성분 및 ● 의약품의 시험방법 밸리데이션(이하 "분석법 밸리데이션")과 관련하여 다음 미흡 사항이 확인되었다. (GMP 성령 제13조 제1항 및 제2항 위반) 다음 미흡 사항에 대해 현실적인 완료 시한을 정하여 적절한 시정조치를 취할 것. 분석 밸리데이션 업무를 적시에 수행할 수 있도록 관련 절차를 수립하고 관련 직원을 교육할 것. (1) 실사 대상 제품의 밸리데이션 마스터 플랜에는 분석법 밸리데이션의 필요성과 분석법 밸리데이션이 요구되는 시험방법이 규정되어 있지 않았고, 분석법 밸리데이션 프로토콜도 작성되지 않았다. 또한 실사 시점에 밸리데이션 보고서가 없었다. 실사 대상 제품 관련 시험방법 밸리데이션 마스터 플랜을 수립하고, 이 마스터 플랜에 근거하여 각 시험방법의 밸리데이션 프로토콜을 작성할 것. 시험방법이 기술이전으로 도입된 경우에는 이관 측으로부터 분석법 밸리데이션 보고서를 입수하고, 이관 측과 동일한 수준의 시험 결과가 얻어지도록 필요한 밸리데이션/검증 범위를 확인할 것. 공정서 시험방법은 이 제조소에서 시험하는 시료가 공정서의 지시대로 적절히 분석될 수 있음을 확인하는 검증을 실시할 것. 시정조치로 실시할 항목을 정리한 다음 문서를 제출할 것. 실사 대상 제품과 관련된 모든 시험(자체 공정 내 시험방법 포함)의 목록, 목록의 각 시험에 대한 분석법 밸리데이션 필요성, 분석법 밸리데이션 시험에서 평가할 항목, 시험 일정. 일정에 따라 밸리데이션을 실시하고 보고서를 제출할 것. (2) 실사 대상 제조소는 이 제조소에서 실시할 원료의약품 및 ● 의약품의 이관된 규격과 시험방법의 적절성을 확인하기 위해 제품 3개 로트를 시험하는 검증 시험을 실시할 계획이었다. 실사 대상 제조소는 분석법 밸리데이션 연구에 사용할 시료를 이 제조소의 PQ/PPQ 로트에서 선정했는데, 이 로트는 이관 측이 밸리데이션 시험에 사용한 로트와 동등한 품질임이 입증되지 않았다. 또한 실사 대상 제조소는 얻어진 시험 결과가 이관 측의 결과와 동등함을 확인하지 않았고, 분석법의 성능이 이관 측과 동등함도 확인하지 않았다. 기술이전된 방법의 시험 성능이 이관 측과 동등함을 최소한 이관 측과 동일한 시험 시료를 사용하여 확인하고, ICH Q2 가이드라인의 중간 정밀도 등을 참고하여 필요한 분석 밸리데이션 시험을 실시할 것. (3) 실사 시점에 ●의 확인시험을 포함하여 분석법 밸리데이션 시험이 완료되지 않은 원료 시험방법이 여러 건 있었다. 아직 밸리데이션되지 않은 시험방법의 분석법 밸리데이션 시험을 완료하고, 이 제조소의 시험방법 성능이 이관 측과 동등함을 확인한 후 원료 입고시험을 실시할 것. 입고시험이 완료되지 않은 원료를 사용한 ● 원료의약품 제조에 대해 일탈 절차를 실시하고, 입고시험 결과 입수 예정일과 결과 입수 후 취할 조치를 보고하며 제품 품질에 미치는 영향을 평가할 것.

2. Following deficiencies were observed regarding the validation of the test methods (hereinafter referred to as "method validation") of raw materials, packaging material, active ingredient, and ● drug product. (Violation of Article 13, paragraph 1 and 2 of GMP ministerial ordinance) Adequate corrective actions to the following deficiencies should be taken by setting practical dead line to completion. To comply with the timely conduct of the analytical validation works, relevant procedures should be established and train the involved personnel. (1) The validation master plan for the inspected product did not define necessity of method validation nor the test methods for which method validation is required, and protocols for method validation were not prepared. In addition, there were no validation reports at the time of inspection. Master plan for validation of test methods related to the inspected product should be established and protocols for validation of each test method should be prepared based on the master plan. If any of the test methods are obtained by technology transfer, obtain the method validation report from the originator, and check the extent of necessary validation/verification so that the same level of test results are obtaind with the originator. Verification of compendial test methods should be done to confirm that the samples tested in this site can be analysed adeqately as directed in the compendium. Submit following documents summarizing the items to be implemented for corrective actions; a list of all the tests related to the inspected product (including inhouse in-process test methods), necessity of method validation for each of the listed tests, items to be evaluated in the method validation tests, and testing schedule. Carry out the validation according to the schedule and submit the reports. (2) The inspected site planned to carry out velification tests to confirm adequacy of transferred specifications and test methods for API and ● …

PMDAFY2024 · No.30밸리데이션/적격성평가밸리데이션(방법 밸리데이션)원문 파일

3. GMP 성령에 규정된 책임 관리자 중 외부 수탁업체를 관리하는 관리자와 기록의 신뢰성 확보 책임 관리자가 지정되지 않았고, 관련 절차에도 해당 인원의 업무가 규정되어 있지 않았다. (GMP 성령 제11조의5 제1항 및 제20조 제2항 위반) 또한 외부 수탁업체 관리와 관련된 주요 미흡 사항 1과 기록의 신뢰성과 관련된 기타 미흡 사항 5에서 확인된 바와 같이, 적절한 관리가 이루어지지 않은 업무가 있었다. 해당 업무에 대한 충분한 지식을 갖춘 관리자를 지정하고, 지정된 업무에 대한 책임과 권한을 문서로 규정하며, 업무를 수행할 체계를 수립하고 교육훈련을 실시할 것.

3. Among the responsible managers defined in GMP ministerial ordinance, the manager controlling the third party contractors and the manager responsible for ensuring the reliability of records are not appointed, and the related procedures did not define the duties of such personnel. (Violation of Article 11-5 paragraph 1, and Article 20 paragraph 2 of GMP ministerial ordinance) And as observed in major deficiency 1 related to the control of third party contractor, and in other deficiency 5 related to the reliability of records, there were duties for wich adequate controlls were not implemented. Managers who have enough knowlege of the duties should be appointed, establish written responsibilities and authorities for the appointed duties, establish the system to carry out the duties, and carry out training

PMDAFY2024 · No.31품질부서 관리감독GMP 조직(조직 구조, 경영진의 책임)원문 파일

●에서 제조되는 ● 주사기 ●의 최종 멸균 공정은 ●를 보증하는 조건으로 실시되며, 멸균 조건 설정에 BI와 bioburden을 조합하여 사용한다. 실사 대상 제품의 멸균 밸리데이션을 검토한 결과, 아래 (1) 및 (2)와 같이 멸균 밸리데이션의 생물학적 파라미터의 적절성을 입증하는 데 필요한 데이터 일부가 없었다. (GMP 성령 제13조 제1항 위반) 실사 대상 제품의 멸균 밸리데이션이 불충분했던 근본 원인을 조사하고, 이러한 불충분함이 이전에 제조된 제품의 무균성에 미치는 영향을 평가하며, 추가 밸리데이션을 포함한 필요한 시정조치를 취할 것. (1) ●년에 실시한 최초 멸균 밸리데이션 중 챌린지 시험에 사용한 BI의 특성은 다음 이유로 알 수 없었다. 1) BI의 균종으로 ●를 선정했으나 이 균종의 적절성은 제시되지 않았다. 2) 실사 대상 제조소는 균종을 배양하여 포자 현탁액을 조제하고 의약품을 담체로 하여 BI를 조제했다. 그러나 조제한 BI의 D값과 그 과학적 근거에 대한 정보가 없었고 BI의 D값도 측정하지 않았다. 3) BI 조제 기록이 없었다. (2) 정기 재밸리데이션 중 적재 패턴에서 열침투 시험을 실시했으나 BI 챌린지 시험은 없었고, 이 시험이 필요하지 않다는 근거도 불분명했다.

The terminal sterilization process of ● cyringe ● manufactured in ● is carried out under the conditions to assure ●, and employed combination of BIs and bioburden for setting sterilization conditions. As the result of reviewing the sterilization validation of the inspected product, part of the data necessary for demonstrating adequacy of biological parameters for sterilization validation were missing as indicated in the following (1) and (2). (Violation of Article 13 paragraph 1 of GMP ministerial ordinance) Investigate the root cause of insufficiency in the sterilization validation of the inspected product, and evaluate the impact of such insufficiency to the sterility of previously manufactured products, and take necessary corrective actions including additional validation. (1) The characteristics of BIs used for challenge test during the initial sterilization validation carried out in ● year were unknown due to the following reason; 1) ● was selected as the microbial species for BIs, but the adequacy of this species was not shown. 2) The inspected site prepared spore suspension by incubating a microbial species, and prepared BIs using the drug product as a carrier. But the site did not have information for D-value and its scientific basis of the prepared BIs, and the D-value of the BIs was not measured. 3) There was no preparation record for BIs. (2) A heat penetration test under loaded pattern, was done during periodical revalidation, but there was no BI challenge test, and the rationale that this test is not necessary was unclear.

PMDAFY2024 · No.32밸리데이션/적격성평가시설 및 설비의 적격성평가(DQ, IQ, OQ, PQ, CSV, 교정)원문 파일

세척 관행 및 세척 밸리데이션과 관련하여 다음 미흡 사항이 확인되었다. 실사 대상 제품 ●와 설비를 공유하는 다른 제품 간 교차오염을 방지하기 위해 세척 밸리데이션을 적절히 실시해야 하고, 일상 세척 작업도 적절히 관리·기록해야 한다. 세척 밸리데이션, 세척 절차 및 세척 기록의 미흡 사항이 관찰된 점을 고려하여, 이미 유통된 ●에 대한 영향 평가와 이러한 미흡 사항의 근본 원인 조사를 실시하고 그 평가 및 조사 결과를 보고할 것. (1) 세척 절차의 초판은 ●년 ●월 ●일에 수립되었고 ●년 ●월 ●일에 개정되었다. 세척 절차 초판을 수립하기 전의 세척 관행은 확인할 수 없었다. 초판에는 사용하는 세척 용매의 양, 세척 시간 등 세척 파라미터가 규정되어 있지 않았다. (2) ●년에 ●의 세척에 대해 실시한 세척 밸리데이션 연구는 다음 이유로 불충분했다. 1) 검증을 위한 세척 실시 횟수가 1회뿐이었으나 합리적인 근거가 없었다. 2) 침전 탱크, 처리 용액을 받는 수취 탱크, 이들 탱크의 배관 등 전용이 아닌 설비는 세척 평가의 대상이 아니었다. 3) 스왑 회수율은 스테인리스 재질에 대해서만 평가했고, ● 및 그 중간체와 접촉하는 다른 재질에 대한 회수율은 확인하지 않았다. 4) 세척 효과 분석법의 검출한계와 정량한계가 정해지지 않았다. 해당 분석법으로는 잔류물이 설정된 허용 한도 미만임을 충분히 보증할 수 없었다. 5) 반응기 내부의 세척 효과 시료는 스왑법으로 채취했다. 스왑 위치로 반응기의 연결 부위를 선택했다. 이 위치는 반응액 표면보다 위에 있어 제품과 접촉하지 않는 것으로 보였다. (3) ●와 설비를 공유하는 다른 제품을 대상으로 한 세척 밸리데이션은 아직 실시되지 않았고, 해당 제품의 세척 기록도 없었다.

Following deficiencies were observed related to cleaning practices and cleaning validations. Cleaning validation should be adequately carried out to prevent cross contamination between other products sharing the equipment with the inspected product ●, and routine cleaning operation should be adequately controlled and recorded. In consideration to the observed deficiencies of inadequacies in cleaning validation, cleaning procedures and creaning records, carry out impact evaluation to the already distributed ●, root cause investigation of those deficiencies, and report the results of such evaluation and investigation. (1) First version of cleaning procedure was established on ● day ● month ● year, and it was revised on ● day ● month ● year. Cleaning practices before establishing the first version of cleaning procedure could not be confirmed. The first version did not define the parameters for cleaning, including amount of cleaning solvent used, duration of cleaning, etc. (2) The cleaning validation study carried out for the cleaning of ● in ● year was insufficient due to the following reason; 1) Number of cleaning run for verification was only one, but there was no reasonable supporting evidence. 2) Non-dedicated equipment including precipitation tank, receiving tank for receiving a treated solution, and the piping for those tanks were not subjected to the cleaning evaluation. 3) Recovery rate of swabbing was evaluated for stainless steel material, but the recovery rate for other materials contacting with ● and its intermediate products were not checked. 4) Detection limit and quantitation limit of the analytical methods for cleaning efficacy were not determined. The analytical methods could not assure adequately that the residue is less than the set acceptable linit. 5) The samples for cleaning efficacy inside the reactors were taken by swabb method. As the swabbing location, connecting part of the reactor was selected. This location is upper than the surface of the …

PMDAFY2024 · No.33세척밸리데이션세척 및 세척 밸리데이션원문 파일

실사 대상 제품 제조에 사용한 설비의 세척 효과 평가와 관련하여 세척 밸리데이션 프로토콜은 ●년에 수립되었다. 프로토콜에는 제품 3개 로트 이상을 제조한 후 세척 밸리데이션을 실시하도록 규정되어 있었다. 이후 실제로 프로토콜에 규정된 대로 3개 로트 이상 제품을 제조했으나, ●년 ●월 ●일 기준으로 세척 밸리데이션 기록은 보고되지 않았다. 실사 대상 제조소는 제품 전환 시 기존에 정한 절차로 설비를 세척하여 세척 검증 연구를 실시했고, 잔류량이 설정된 허용 한도보다 낮음을 확인했다. 그러나 ●년에 수립한 프로토콜에 따라 세척 밸리데이션 연구를 실시하지 않은 이유를 충분히 설명하지 못했다. 실사 대상 제조소는 세척 밸리데이션을 실시하지 않은 이유 중 하나로 회사 소속 변경과 인사 변경으로 관리가 미흡해졌음을 들었다. (GMP 성령 제13조 제1항 제2호 위반) 이상의 상황을 고려하여 다음 조치를 취할 것. (1) 관련 제품에 대한 현행 세척 절차의 적절성 평가를 신속히 실시하고 세척 절차를 수립할 것. 현행 세척 절차에서는 세척 효과가 불충분할 가능성이 있으므로 그 가능성을 고려하여 조치를 취할 것. (2) 실사 대상 제조소가 의약품 제조의 세척 효과 평가에 검증만 필요하다고 규정하는 경우, 세척 방법을 보증하는 관련 절차는 기본적으로 밸리데이션된 방법에 따라야 한다는 점에서 재검토할 것. (3) 회사 소속 변경 중에 마찬가지로 방치된 밸리데이션이나 일탈과 관련된 다른 품질 사안이 있는지 확인하고 그러한 문제의 진행 상황을 적절히 관리할 것.

Regarding the evaluation of cleaning efficacy of the equipment used for the manufacture of the inspected product, cleaning validation protocol was established in ● year. The protocol defined to carry out cleaning validation after manufacture of not less than 3 lot of the product. Then, manufacture of products were actually done for not less than 3 lots as defined in the protocol, but as of ● day ● month ● year, cleaning validation record was not reported. The inspected site carried out cleaning verification studies by cleaning the equipment with the previously defined procedure at the time of product change over, and confirmed that the residual amount is lower than the set acceptance limit. But they did not explain adequate reason why they did not carry out the cleaning validation study in accordance with the protocol established in ● year. The inspected site explained that one reason for not carrying out the cleaning validation is change in company affiliation and personnel changes that resulted in inadequate control. (Violation of Article 13 paragraph 1-2 of GMP ministerial ordinance) Taking the above situration into consideration, following actions should be taken; (1) Promptly carry out evaluation of adequacy of current cleaning procedure for the related products and establish the cleaning procedure. Please note that there is a possibility of insufficient cleaning efficacy under the current cleaning procedure, and actions should be taken considering such possibility. (2) If the inspected site specify that only verification is required for evaluation of cleaning efficacy for the manufacture of pharmaceutical products, reconsider that the related procedures to assure the cleaning methods should be basically in accordance with the validated methods. (3) Check existence of other quality events related to validation or deviations similarly left over during the change in company affiliation, and control the progress of such issues adequately.

PMDAFY2024 · No.34세척밸리데이션세척 및 세척 밸리데이션원문 파일

1. ● 탱크의 세척과 ● 여과용 필터의 세척과 관련하여 다음 미흡 사항이 확인되었다. 이러한 사안에 대해 적절한 시정조치를 취할 것. (GMP 성령 제9조 제1항 제1호 위반) (1) ● 탱크는 세척 완료 상태였음에도 탱크 내부에서 흰색 이물이 관찰되었다. 실사 대상 제조소는 이물이 미생물로 추정된다고 설명했다. 흰색 이물을 동정하고 이물의 근본 원인을 조사하여 시정조치를 취할 것. 또한 흰색 이물의 영향을 평가하고 평가 결과에 따라 필요한 조치를 취할 것. (2) ● 여과에 사용한 필터는 세척 완료 상태였음에도 일부가 갈색으로 변색되어 있었다. 변색의 근본 원인을 조사하고, 제품 품질에 미치는 영향을 평가하며, 필요한 시정조치를 취할 것. (3) 제조소 직원은 ● 탱크의 세척 방법에 대해 수산화나트륨 용액을 흘려 탱크 상부를 세척한다고 설명했으나 이 방법은 절차에 규정되어 있지 않았다. 직원은 또한 작업자들이 OJT로 이를 알고 있다고 설명했으나 이 절차의 교육훈련 기록은 작성되어 있지 않았다. 그 결과 ● 탱크가 밸리데이션된 방법으로 적절히 세척되었음이 보증되지 않았다. ● 탱크의 세척 방법을 세척 절차에 적절히 규정하고, 해당 세척 절차에 대한 교육훈련을 실시하여 그 교육훈련을 기록할 것. 위 (1)의 상황을 고려하여 ● 탱크의 세척 절차 개정 필요성을 확인할 것.

1. Following deficiencies were observed related to the cleaning of ● tank and cleaning of the filter for filtration of ●. Take adequate corrective actions for those events. (Violation of Article 9 paragraph 1-1 of GMP ministerial ordinance) (1) Though the ● tank was under cleaned status, white foreign matter was observed inside of the tank. The inspected site explained that the foreign matter is estimated as microorgainsm. Identification should be done for the white foreign matter, investigate the root cause of the foreign matter, and take corrective action. In addition, evaluate the impact of the white foreign matter and take necessary actions based on the evaluation. (2) The filter used for filtration of ● was observed partly brown colored, even it was under cleaned status. Investigate the root cause of the color, evaluate the impact to the product quality, and take necessary corrective actions. (3) The site personnel explained for the cleaning method of ● tank, that they wash the upper part of the tank by flushing sodium hydroxide solution, but this method was not defined in the procedure. The site personnel further explained that the operators know this by on the job training, but the training record of this procedure was not prepared. As the result, it was not ensured that the ● tank was adequately cleaned using the validated method. Define the cleaning method of ● tank adequately in the cleaning procedure, carry out the training of such cleaning procedure and record such training. Check the necessity of revising the cleaning procedure of ● tank, taking the situation of the above (1) into consideration.

PMDAFY2024 · No.35세척밸리데이션세척 및 세척 밸리데이션원문 파일

2. ●의 ● 정량 분석과 ●의 정량 분석을 아래와 같이 이 제품의 판매 허가 사항에 기재된 방법과 다르게 실시했다. (GMP 성령 제3조의2 위반) (a) HPLC 방법에 사용한 컬럼의 내경은 ● mm로, 판매 허가 사항의 시험방법에 규정된 ● mm와 달랐다. (b) 판매 허가 사항에는 HPLC 방법의 이동상 유속을 용출액의 유지시간이 정해진 시간(분)이 되도록 조정하도록 규정되어 있었다. 그러나 실사 대상 제조소는 유속을 조정하지 않았고 용출액의 유지시간이 판매 허가 사항과 일치하지 않았다. (c) 판매 허가 사항에는 내부표준물질을 사용하여 시스템 적합성 시험을 실시하도록 규정되어 있었으나, 내부표준물질을 사용한 시스템 적합성 시험은 실시되지 않았다. 위 미흡 사항에 대해 다음 시정조치를 취할 것. (1) 제품 ● 및 ●의 공정 내 시험과 중간제품 시험을 포함한 시험방법에 대해 판매 허가 사항의 시험방법과 다른 추가 불일치가 있는지 확인할 것. (2) 판매 허가 사항과 다른 시험방법으로 실시한 시험의 범위를 파악할 것. 그리고 제품 품질에 미치는 영향을 평가하고 필요한 조치를 취할 것. (3) 판매 허가 사항과 실제 방법 간 시험방법 불일치의 근본 원인을 조사할 것. QA 부서를 포함하여 이 제조소에서 판매 허가 사항과의 불일치를 파악하지 못한 근본 원인을 조사하고 시정조치를 취할 것.

2. Quantitative analysis of ● of ●, and quantitative analysis of ● were carried out by the methods described in the marketing authorization of this product, as described below; (Violation of Article 3-2 of GMP ministerial ordinance) (a) The inner diameter of the column used for the HPLC method was ● mm, different from the defined size of ● mm in the test method of marketing authorization. (b) The marketing authorization defined that the flow rate of the movile phase of the HPLC method should be adjusted so that the retention time of the eluate to be the set time (minutes). But the inspected site did not adjust the flow rate and the retention time of the eluate did not correspond to that of marketing authorization. (c) The marketing authorization defined that system suitability test should be done using internal standard, but the system suitability test using internal standard was not done. Following corrective actions should be taken against the above deficiencies; (1) Check the test mentods of the product ● and ● including in-process tests and intermediate product tests, whether there are additional discrepancies with the test methods in the marketing authorization. (2) Identify the scope of the tests carried out using different test methods from those in the marketing authorization. Then evaluate the impact to the product quality, and take necessary actions. (3) Investigate the root cause of the discrepancies in the test methods between the marketing authorization and the actual method. Investigate the root cause of the failure to identifying the discrepancies with the marketing authorization in this site including QA unit, and take corrective actions.

PMDAFY2024 · No.36규제보고/변경관리규제 준수원문 파일

실사 전에 ●년 ●월 ●일 제출된 ●(로트: ●)의 제조기록서 사본을 확인하고 ● 공정의 물 실투입량을 유량계 기록값으로부터 계산한 결과, 지시량 ●kg을 ●kg 초과한 ●kg이었다. 그런데 실사 중 제조소에서 원본 기록을 확인하니 유량계 기록이 ●년 ●월 ●일에 지시량 ●kg에 맞추어 수정되어 있었다. 이 기록의 적절성을 확인한 결과, 기록의 신뢰성에 영향을 주는 다음과 같은 여러 미비 사항이 확인되었다. (GMP 성령 제20조 제2항 위반) (1) 실사 전 제출 문서인 제조기록서 사본과 원본 기록의 불일치에 대해 설명을 요청하자, 피실사 제조소는 기록을 소급하여 수정했음을 인정했다. (2) 문서 보관을 담당하는 QA 담당자가 ●년 ●월 초에 ●의 지시 투입량과 실제 투입량의 불일치를 발견하여 제조 관리자에게 보고했다. 제조 관리자는 당시 해당 공정에 관여한 작업자를 면담하고, 초과 투입이 제품 수율 저하를 초래했을 수 있다고 추정했다. 제조 관리자는 실제 투입량이 맞다고 판단하여 기록 수정을 지시했다. 그러나 면담 기록 및 제조 관리자의 기록 수정 지시 기록은 없었다. 부정확한 기록의 근본 원인 조사와 이에 대한 CAPA도 실시되지 않았다. 유량계 기록을 역산하여 ●의 투입량을 ●kg으로 수정했다고 설명했으나, ●kg의 초과 투입이 없었고 ●kg이 정확히 투입되었음을 입증하는 객관적 증거는 제시되지 않았다. (3) QA부서의 문서 보관 담당자는 수정된 제조기록서가 제조부서로부터 반환되었을 때 수정의 적절성을 확인하지 않고 보관했음을 인정했다. (4) 데이터 완전성(이하 DI) 교육 기록을 검토한 결과, 해당 교육은 각 부서의 관리자와 감독자에게만 실시되었고 작업자에 대한 DI 교육 기록은 없어, 적절한 DI 교육이 실시되었는지 불분명하다. 이상의 상황을 고려하여, GMP 성령 제20조 제2항의 요건에 따라 기록의 신뢰성을 확보하기 위한 필요한 조치를 취할 것. 시정조치 보고서에는 최소한 다음 사항을 포함할 것. 1) 기록 수정일을 소급해야 했던 상황의 근본 원인 및 이에 대한 CAPA. 2) 부정확한 기록의 근본 원인 조사, 및 부정확한 기록에 대해 CAPA가 실시되지 않은 상황의 근본 원인. 3) 부정확한 기록의 근본 원인 조사, 및 부정확한 기록에 대해 CAPA가 실시되지 않은 상황에 대한 CAPA. 4) 제조부서의 기록 소급 수정을 QA부서가 발견하지 못한 것에 대한 근본 원인 조사, 및 이러한 상황에 대해 CAPA가 실시되지 않은 것. 5) 피실사 제조소 전체에서 유사한 미비 사항이 있는지 확인한 결과 또는 그러한 확인의 상세 계획. (검토 대상 기록, 검토한 기록이 작성된 기간, 검토 방법의 적절성에 대한 설명 등을 포함) 6) 기록 작성 또는 검토에 관여하는 모든 인원에 대해 DI 교육을 실시하고, 그 교육 기록을 제출할 것. 7) ●kg의 초과 투입이 실제로 없었고 ●kg이 정확히 투입되었다는 설명을 뒷받침하는 객관적 증거. 8) ●kg의 초과 투입이 실제로 발생했을 경우 제품 품질에 미치는 영향 평가. 9) ●의 투입량이 지시량을 초과하면 제품 수율이 저하된다는 설명을 뒷받침하는 기존 데이터의 유무. (있는 경우 해당 데이터를 제출할 것)

We checked a copy of a manufacturing record for ● (Lot: ●) submitted on ● day ● month ● year prior to the inspection, and calcucrated the actual loading amount of water in the ● process from the recorded amount of the flow meter and obtained the result of ● kg which exceeded ● kg to the instructed ● kg. On the other hand, when we checked the original record in the manufacturing site during inspection, the record of flow meter was revised to align with the instructed amount of ● kg on ● day ● month ● year. As the result of checking adequacy of this record, multiple deficiencies having an impact to the reliability of records were observed as follows; (Violation of Article 20 paragraph 2 of GMP ministerial ordinance) (1) When we requested an explanation for the discrepancy between the copy of a manufacturing rocord submitted as pre inspection documents and the original record, the inspected site acknowleged the back dated revision of the record. (2) A QA personnel in charge of document storage found the discrepancy between the instructed loading amount of ● and the actually loaded amount early in ● month ● year and reported to the manufacturing manager. The manufacturing manager interviewed the operator involved in the process at the time of the event, and speculated that the excess loading may result in decreased product yield. The manufacturing manager judged that the actually loaded amount was correct and instructed to revise the record. But there was no record of the interview and the instruction to revise the record by the manufacturing manager. Investigation of the root cause of incorrect record and CAPA for such event were not done. They explained that the record of flow meter was revised by reverse calculation to make the loaded amount of ● as ● kg, but the objective evidence to prove absence of the over loading of ● kg, and correct loading of ● kg was not shown. (3) The personnel in charge of document storage in QA unit acknowleged that when the revised …

PMDAFY2024 · No.37문서화/기록관리제조지시서·기록서, 절차서(데이터 완전성 포함)원문 파일

1. 피실사 제조소는 GMP 성령에서 요구하는 제조지시서에 해당하는 문서를 작성하지 않았다. 또한 제조기록서에는 제조 공정의 지시사항과 준수해야 할 특기사항 및 주의사항이 기재되어 있지 않았다. (GMP 성령 제10조 제1항 위반) 예를 들어 마스터 배치 기록서에 다음 지시사항이 기재되어 있지 않았다. 필요한 지시사항과 그 밖의 필요 항목을 기재한 배치 제조지시서 또는 마스터 배치 제조지시서 및 기록서를 작성하고, 해당 문서에 따라 제조 작업을 실시할 것. (1) ● 공정에서 재● 실시. (2) ● 공정에서 첨가할 ●, ● 여과 공정에서 첨가할 ●, ● 공정에서 첨가할 ●의 계산 방법. (3) ● 여과 공정에서 ● 첨가 후 혼합물을 균일하게 만들기 위한 교반 방법. (4) ● 여과 공정의 여과 압력. (5) ●의 여과 농축 시간. (6) ● 공정에서 ● 첨가 후 교반 및 정치 조건. (7) 동결건조기 내 ● 함유 트레이의 적재 패턴.

1. The inspected site did not establish a document corresponding to the manufacturing instruction required in GMP ministerial ordinance. In addition, the manufacturing record did not describe instructions in the manufacturing process, and special notes and precautions to be followed. (Violation of Article 10-1 of GMP ministerial ordinance) For example, following instructions were not described in the master batch record. Batch manufacturing instruction or master batch manufacturing instruction and record describing necessary instructions and other necessary items should be established and carry out manufacturing operations according to such document. (1) Carry out re-● in the ● process. (2) Calculation method of ● to be added in the ● process, ● to be added in the ● filtration process, ● to be added in the ● process. (3) Stirring method to make the mixture uniform after addition of ● in the ● filtration process. (4) Filtration pressure in the ● filtration process. (5) Duration of concentration by filtration of ●. (6) Conditions of stirring and stand still after addition of ● in the ● process. (7) Loading pattern of ● containing trays in the lyophylizer.

PMDAFY2024 · No.38문서화/기록관리제조지시서·기록서원문 파일

2. 제품 출하시험용 시료의 채취 기록서가 작성되지 않았다. (GMP 성령 제11조 제1항 제1호 위반) 시료 채취 작업은 시료마다 채취 장소, 채취 방법, 채취자, 채취 일시 등을 포함한 사전 정해진 양식으로 기록하고 그 기록을 보관할 것. 원료 시료를 포함하여 완제품 이외의 시료에도 동일한 유형의 채취 절차를 적용할 것.

2. Sampling records of samples for product release test were not prepared. (Violation of Article 11 paragraph 1-1 of GMP ministerial ordinance). Sampling operation should be recorded for each sample in a predetermined form including place of sampling, sampling method, person who took the sample, time and date of sampling, etc., and the record shoul be kept. Same type of sampling procedure should be applied to the samples other than the finished product, including rawmaterial samples.

PMDAFY2024 · No.39시험실/품질관리시료 채취 및 시료 관리원문 파일

피실사 제조소는 오염관리 전략(CCS)을 수립하지 않았으며, CCS의 유효성을 평가하는 중요한 도구인 이 제조소의 APS에는 최소한 다음 5가지 미비 사항이 있었다. 이 제조소의 APS 상황으로는 무균성 보증 운영이 적절하다고 판단할 수 없었다. CCS를 수립하고, 오염관리와 관련된 불충분하거나 과소평가된 공정이 있는지 확인하며, 최악 조건을 반영한 APS 시험을 실시할 것. (GMP 성령 제13조 및 제24조 위반) (1) ● 공정에서 용해 공정부터 ●까지 사용되는 ●를 모사하기 위한 위약(placebo)으로 약 ●●●●L의 생리식염수를 사용했다. 이 식염수 중 총 300mL만 배양하고 나머지 식염수는 폐기했다. (2) 위 (1) 이후의 공정에서는 위약으로 유당을 사용했다. 스테인리스 캔 하나에 충전한 약 3kg의 유당 중 2.5kg만 배양하고 나머지는 폐기했다. (3) ●에서 식염수를 보관하는 기간은 1회 캠페인 동안 처리되는 최대 로트 수를 고려하지 않았다. (4) 제조소 담당자는 ● 공정 이후의 최대 로트 크기가 ●●●●kg이라고 설명했으나, APS에 사용한 유당은 약 ●●kg이어서 ● 내부의 접촉 면적이 작아진다. (5) APS에 사용한 ● 용액과 WFI가 미생물 회수를 방해하지 않음을 확인하지 않았다.

The inspected site did not establish a contamination control strategy (CCS), and an important tool of evaluating the effective ness of CCS, APS in this site was observed to have at leasr following 5 deficiencies. The situation of APS in this site could not make a judgement that the operation for sterility assurance is adequate. Estabilsh a CCS, check the existence of insufficient or underestimated processes related to contamination control, and carry out APS studies incorporationg worst case conditions. (Violation of Article 13, and 24 of GMP ministerial ordinance) (1) About ●●●● L of saline was used as the placebo to simulate ● used from dissolution process to ● in ● process. Only total 300 mL of the saline was incubated and remaining saline was discarded. (2) Susequent processes after the above (1) used lactose as a placebo. For about 3 kg of lactose filled in each stainless steel can, only 2.5 kg was indubated and the remaied portion was discarded. (3) The duration of keeping saline in ● did not consider the maximum number of lots processed during one campaign. (4) The site personell explained that the maximum lot size after the ● process is ●●●● kg, but the lactose used in APS is about ●● kg, and result in smaller contact area inside the ●. (5) They did not confirm that ● solution and WFI used for APS do not interfere recovery of microorganisms.

PMDAFY2024 · No.40무균보증/무균공정무균공정 시뮬레이션(APS)원문 파일

API ●(로트 번호: ●)의 안정성 모니터링 중 ●개월 시점의 시험 결과가 ●의 규격에 미달했다. 이 기준일탈(이하 OOS) 시험 결과의 조사(번호 ●)로서 동일 로트의 보관품(retain sample)을 사용하여 재시험을 실시했으나 결과는 다시 규격에 미달했고, 재고품에서 시료를 채취하여 추가 재시험을 실시했다. 재고품은 규격에 적합했으므로 피실사 제조소는 안정성 모니터링 시료와 보관품의 보관 조건에 어떤 문제가 있다고 추정했으나, 재시험을 반복하여 적합 결과를 얻었을 가능성은 고려하지 않았다. 또한 이 제조소의 절차는 필요한 시정 및 예방조치(이하 CAPA)를 실시하도록 요구하고 있으나 CAPA가 작성되지 않았다. 아울러 안정성 모니터링 시료의 다른 로트에서도 ●건의 유사한 OOS가 발생했다. CAPA 계획을 계속 작성하겠다는 기재는 있었으나 실제로는 CAPA가 실시되지 않았다. 이 사건(번호 ●)이 발생한 이후 ●년 넘게 경과했으나, 근본 원인 조사, 필요한 CAPA의 실시, 또는 기록의 작성 및 보관이 이루어지지 않았다. ●의 시험 결과가 규격보다 낮았던 근본 원인을 조사하고 신속히 CAPA를 실시할 것. (GMP 성령 제11조 제1항 제8호 위반)

During the stability monitoring of API ● (Lot No.: ●), test result of the time point of ● months was below the specification of ●. As the investigation (No. ●) of the out of specification test result (hereinafter referred to as OOS), retest was carried out using the retain sample of the same lot. The result was again below the specification, and further retest was carried out taking a sample from the stocked product. Because the stocked product complyed with the specification, the inspected site speculated that there is some problem in the storage condition of the stability monitoring sample and retain sample, but they didn't consider a possibility of obtaining passed result by repeating retests. In addition, the procedure of this site required to implement necessary corrective and preventive actions (hereinafter referred to as CAPA), but no CAPA was prepared. In addition ● events of similar OOS occurred in other lots of stability monitoring sample. There were description to continue to propare CAPA plan, but actually no CAPA was implemented. More than ● years have passed since this event (No. ●) occurred, root cause investigation, implementation of necessary CAPA, or the recording and retention of record were not done. Root cause of the test result of ● lower then the specification should be investigated, and take prompt CAPA. (Violation of Article 11 paragraph 1-8 of GMP ministerial ordinance)

PMDAFY2024 · No.41시험실/품질관리시험실 일탈 관리, OOS/OOT 관리원문 파일

피실사 제품(로트 번호: ●)의 안정성 모니터링 중 ●개월 시점에 유연물질 ●의 시험 결과가 ●%(규격: ●% 이하)인 OOS 시험 결과에 대해 취한 조치에서 다음 미비 사항이 확인되었다. 각 미비 사항에 대해 적절한 조치를 취할 것. (GMP 성령 제11조 제1항 제8호 및 제21조 제2항 제2호 위반) (1) 해당 OOS 사건에 대한 시험실 오류 유무의 조사가 1년 넘게 계속되었고 그 기간 동안 여러 검토가 실시되었다. 제조소 담당자는 시험 책임자가 시험실 검토 방법을 구두로 지시했다고 설명했으나, 그러한 지시의 기록은 없었고 해당 검토의 기록도 제출되지 않았다. (2) OOS가 발생한 때부터 피실사 제조소가 이 사건을 판매허가 보유자에게 알리기까지 ●년이 경과했다. 관련 절차는 OOS 발생을 확인한 후에 판매허가 보유자에게 OOS를 통지하도록 정하고 있었으며, OOS의 가능성이나 OOS 발생 가능성이 있는 상황은 판매허가 보유자에게 통지하도록 요구하지 않았다.

Following deficiencies were observed in the actions teken for an OOS test result obtained during the stability monitoring of the inspected product (Lot No.: ●) at the time point of ● months in which the test result of a related substance ● was ●% (specification: not more than ●%). Adequate action shoud be taken for each of the deficiencies. (Violation of Artucle 11 paragraph 1-8 and Article 21 paragraph 2-2 of GMP ministerial ordinance) (1) Investigation of existence of laboratory error for the OOS event continued for more than one year, and various examinations were carried out during such period. Though the site personnel explained that the testing manager verbally instructed the method of laboratory examination, there was no record of such instruction and the record of such examination was not submitted. (2) ● years have passed since the occurence of the OOS until the inspeccted site informed the event to the marketing authorization holder. The relevant procedure defined that notification of OOS to the marketing authorization holder should be done after confirmation of occurence of the OOS event, and the situation of possibility of OOS or possibility of occurence of OOS are not required to notify marketing authorization holder.

PMDAFY2024 · No.42시험실/품질관리시험실 일탈 관리, OOS/OOT 관리원문 파일

보관품의 양과 관련하여, 원료, 중간제품 및 완제품은 해당 배치에 대한 전체 분석 관리를 실시하는 데 필요한 양의 2배를 보관해야 하나, ●의 경우 전체 분석 관리 1회분의 양을 보관하도록 허용하는 별도 규정이 있었으며 이는 GMP 성령 제21조 위반이다. ●의 보관품의 실제 보관 상황을 확인한 결과, 전체 분석 관리 1회분의 양만 보관되어 있었다. 피실사 제조소, 국내 관리자, 판매허가 보유자 간 계약서의 보관품 규정은 GMP 성령의 요건에 적합했으나, 계약서 서명일 이전에 위 절차에 따른 실제 운영이 계속되었다. 보관품 관리는 GMP 성령의 요건에 따라 실시할 것. 위 상황에 더하여, 기타 지적사항 2 및 5에 기재된 미비 사항은 피실사 제조소와 판매허가 보유자 간 의사소통이 필요한 정보를 적절히 전달하지 못하게 하고 상호 이해가 불충분하여, GMP 성령 또는 판매허가에 부적합하게 의약품이 제조될 가능성으로 이어졌음을 나타낸다. 피실사 제조소와 판매허가 보유자 간 의사소통이 불충분했던 근본 원인을 규명하고 적절한 시정조치를 취할 것.

Regarding the amount of retain sample, raw materials, intermediate products, and finished products should be retained twice the amount required to carry out full analytical controls on the batch, but there was a separte provision that permit to retain the amount of one time of full analytical controls in the case of ●, in violation of Article 21 of GMP ministreal ordinance. When we checked the actual storage of the retain samle of ●, only the amount of one time of full analytical control was retained. Though the provisions of the retain sample in the agreement among the inspected site, in-country care taker, and the marketing authorization holder complied with the requirement of GMP ministerial ordinence, actual practice was continuously done in accordance with the above procedure prior to the signed date of the agreement. Control of retain sample should be done according to the requirement of GMP ministerial ordinence. In addition to the above situation, the deficiencies described in other deficiencies 2 and 5 indicate that the communications between the inspected site and the marketing authorization holder do not permit adequate transfer of necessary information, and result in insufficient mutual understanding leading to a possility of non-complied manufacture of drug products with the GMP ministreal ordinance or marketing authosization. Root cause of insufficient communication between the inspected manufacturing site and the marketing authorization holder should be clarified and take adequate corrective actions.

PMDAFY2024 · No.43시험실/품질관리보관품원문 파일

아래와 같이 GMP 성령을 준수하지 않은 사례가 여러 건 있었다. 제조소의 현행 절차와 GMP 성령 사이의 불일치를 평가하여 결과를 보고할 것. 또한 GMP 성령을 준수하도록 절차를 개선할 것. (1) 제품품질평가 항목에 원료 및 기타 자재의 평가가 포함되어 있지 않았고 정기 평가도 실시되지 않았다. GMP 성령 제11조의4 제1항 제3호에 규정된 대로 원료의 제조 및 품질 관리가 적절하고 원활하게 이루어지도록 정기 평가를 실시할 것. (2) "제품 품질에 영향을 미치는 것"으로 지정된 원료에 대해, 실사 대상 제조소는 공급업체와 제조 및 품질 관리에 관한 필요한 문서 계약을 체결하지 않았다. GMP 성령 제11조의4 제2항에 규정된 대로 제품 품질에 영향을 미치는 원료의 공급업체와 필요한 문서 계약을 체결하고 관리할 것. (3) 제품 품질 또는 승인된 제품 정보에 영향을 미치는 변경이 있을 때 판매 허가권자와 의약품 마스터 파일에 등록된 국내 관리인에게 통지하는 절차가 마련되어 있지 않았다. GMP 성령 제14조 제2항 제2호에 규정된 대로, 제품 품질 또는 승인된 제품 정보에 영향을 미치는 변경이 발생하면 제품의 판매 허가권자와 약기법(PMD Act) 제19조의2 제1항에 따른 승인을 받은 자에게 통지할 것. 또한 이러한 통지를 기록하는 절차를 수립하고 적절히 시행할 것.

There were several cases of non-compliance with the GMP Ministerial Ordinance as shown below. Evaluate the discrepancies between the current procedures at the manufacturing site and the GMP Ministerial Ordinance and report the result. Also, improve the procedures to comply with the GMP Ministerial Ordinance. (1) The product quality review items did not include an evaluation of raw materials and other materials, and periodic evaluations had not been performed. Conduct periodic evaluations to ensure appropriate and smooth manufacturing and quality control of raw materials as specified in Article 11-4, Paragraph 1, Item 3 of the GMP Ministerial Ordinance. (2) For the raw materials designated as "those impacting product quality", the manufacturing site under inspection had not concluded necessary written agreements with suppliers on the manufacturing and quality control. Conclude and manage required written agreements with supplier for raw materials that impact product quality, as stipulated in Article 11-4, Paragraph 2 of the GMP Ministerial Ordinance. (3) No procedure was in place for notifying the marketing authorization holder and the domestic caretaker registered in the drug master file of changes that impact product quality or approved product information. As specified in Article 14, Paragraph 2, Item 2 of the GMP Ministerial Ordinance, notify the marketing authorization holder of the product and the person granted approval under Article 19-2, Paragraph 1 of the PMD Act if any changes impacting product quality or approved product information occur. Also, establish procedures for recording such notifications and implement them appropriately.

PMDAFY2023 · No.1품질부서 관리감독조직 관리, 품질경영원문 파일

1. 제조소 책임자(manufacturer's authorized person)가 업무를 적절히 수행하지 않은 사안이 아래와 같이 확인되었다. 사안의 원인을 조사하고 제조소 책임자의 업무 수행에 지장이 없도록 필요한 조치를 취할 것. (2)에 대해서는 불일치의 원인을 신속히 조사하고 개선한 방법으로 재검사를 실시할 것. (1) 2021년 GMP 성령 개정 후 새로 요구된 업무에 대응하는 작업 절차 "X"와 "X"가 MM YYYY까지 수립되지 않았다. 제조소의 품질 방침에는 "X"라고 기재되어 있음에도, 제조소 책임자는 성령 위반이 2년간 해소되지 않은 상황을 적절히 감독하지 못했다. (성령 제5조 제1항 제1호) (2) X 정제 X와 그 원료의약품 X에 대해 승인서에는 입고시험 과정에서 "X의 입자 크기가 X~X µm"임을 확인해야 한다고 규정되어 있다. 그러나 판매 허가권자의 요청으로 MM 20YY에 실시한 불일치 점검에서, 입자 크기를 확인하고 기록하는 절차가 수립되어 있지 않았고 확인의 근거가 되는 문서도 보관되어 있지 않은 사실이 드러났다. 과거 불일치 점검에서 이 미흡 사항을 인지했음에도, 이 사안을 일탈로 처리할 때 다른 제품의 재점검이 지시되지 않았다. (성령 제5조 제1항 제3호) (3) 품질보증부서가 기타 미흡 사항 1에 기재된 품질 정보 발생 원인을 충분히 조사할 필요가 있다고 권고(예: 생산 중지 및 장치 분해 점검)했으나, 제조소 책임자를 포함한 경영진은 아무런 지시도 내리지 않았다. (성령 제5조 제1항 제3호)

1. An event in which the manufacturer's authorized person did not perform the operations appropriately was identified as described below. Investigate the cause of the event and take necessary measures so as not to hinder the performance of the manufacturer's authorized person. For (2), promptly investigate the cause of the discrepancy and conduct re-inspection using the improved method. (1) The operating procedures "X" and "X" that correspond to the operations newly required after the revision of the GMP Ministerial Ordinance in 2021 were not established until MM YYYY. Although the quality policy of the manufacturing site states "X", the manufacturer's authorized person failed to appropriately supervise the situation where the violation of the Ministerial Ordinance remained unsolved for 2 years. (Article 5, Paragraph 1, Item 1 of the Ministerial Ordinance) (2) For X Tablets X and its drug substance X, the approval document specifies that “the particle size of X is X to X µm” must be confirmed during the acceptance testing process. However, an inspection of discrepancies requested by the marketing authorization holder and conducted in MM 20YY revealed that no procedure had been established for checking and recording the particle size, nor had any documentation serving as the basis for the check been retained. When this case was handled as a deviation, no re-inspection of other products was instructed despite the fact the deficiency had been recognized during the past inspection of discrepancies. (Article 5, Paragraph 1, Item 3 of the Ministerial Ordinance) (3) Although the Quality Assurance Unit recommended the need for sufficient investigation of the cause of the occurrence of quality information described in Other Deficiency 1 (e.g., stopping the production and disassembling the device to check), the management, including the manufacturer's authorized person, did not issue any instructions. (Article 5, Paragraph 1, Item 3 of the Ministerial Ordinance)

PMDAFY2023 · No.2품질부서 관리감독조직 관리, 품질경영원문 파일

2. "절차 X"에는 GMP 성령에 따라 문서 절차와 기록의 신뢰성을 지속적으로 보증하기 위해 실시해야 할 구체적 활동이 명확히 규정되어 있지 않았다. 또한 해당 업무의 책임자를 지정하는 문서도 작성되어 있지 않았다. 즉시 책임자를 지정하고 문서 절차를 수립할 것. 또한 제조소 전체의 데이터 완전성 위험 평가를 실시하고 위험 감소 조치를 시행할 것. (GMP 성령 제8조 제2항 및 제20조 제2항)

2. The "Procedure X" did not clearly provide any specific activities to be conducted for the continuous assurance of reliability of the written procedures and the records in accordance with the GMP Ministerial Ordinance. Also, no document had been prepared to designate a responsible person for the relevant operation. Designate a responsible person immediately and establish written procedures. Also, conduct a site-wide data integrity risk assessment and implement measures for risk reduction. (Article 8, Paragraph 2 and Article 20, Paragraph 2 of the GMP Ministerial Ordinance)

PMDAFY2023 · No.3데이터 완전성DI 관련원문 파일

3. 위 주요 미흡 사항 1 및 2 외에도 문서 절차와 기록이 GMP 성령에 따라 적절히 작성되지 않았다. 예를 들어 외부 수탁업체 관리 책임자를 지정한 문서가 없었고(성령 제11조의5 제2항), 품질 정보의 원인 조사 기록도 유지되지 않았다(성령 제16조 제1항 제3호). GMP 성령/공포 통지와 제조소가 관리하는 문서 절차 및 기록 사이의 불일치를 파악하기 위해 갭 분석을 실시하고 필요한 시정조치를 시행할 것.

3. In addition to Major Deficiencies 1 and 2 above, written procedures and records were not properly prepared in accordance with the GMP Ministerial Ordinance. For example, no document was available designating a person responsible for the management of external contractors (Article 11-5, Paragraph 2 of the Ministerial Ordinance), and no record of the investigation of the cause of quality information was maintained (Article 16, Paragraph 1, Item 3 of the Ministerial Ordinance). Conduct a gap analysis to identify any discrepancies between the GMP Ministerial Ordinance/the Notification of Promulgation and the written procedures and records controlled by the manufacturing site and implement necessary corrective actions.

PMDAFY2023 · No.4품질부서 관리감독조직 관리, 품질경영원문 파일

정제 X의 출하시험 중 함량 시험과 용출시험에 승인서에 규정된 승인된 표준품이 사용되지 않았다. 대신 원료의약품을 표준품으로 사용했다. 또한 사용한 표준품은 승인서에 규정된 규격 및 시험방법에 따라 시험하지 않았고, 승인서에 지정된 표준품을 사용해 적격성을 확인하지도 않았다. 제조소는 실사에서 확인된 표준품 관리 체계가 생산 개시 때부터 있었다고 설명했다. 다른 제품에 유사한 부적합이 있는지 점검하고, 근본 원인을 조사하여 시정 및 예방 조치를 시행할 것. 또한 제품 품질에 미치는 영향을 조사하여 보고할 것. (GMP 성령 제3조의2)

The approved reference standards specified in the approval document was not used for the quantitative assay and dissolution testing among the release testing for X Tablets. Instead, the drug substance was used as a reference standard. Furthermore, the reference standard used had not been tested in accordance with the specifications and testing methods specified in the approval document nor had it been qualified using the designated reference standard in the approval document. The Manufacturing site explained the control system for the reference standard identified in the inspection had been in place since the beginning of production. Conduct an inspection of other products for similar nonconformities, investigate the root cause, and implement corrective and preventive actions. Additionally, investigate and report the impact on the product quality. (Article 3-2 of the GMP Ministerial Ordinance)

PMDAFY2023 · No.5규제보고/변경관리약사 절차 관련원문 파일

실사 대상 제품과 관련된 문서와 기록은 GMP 성령 제30조 제1호에 따라 유효기간에 30년을 더한 기간 동안 보관해야 한다. 제조소는 이들 문서와 기록의 보관 기간을 원칙적으로 X년으로 정하고 있었다. 반면 온도 기록의 보관 기간은 별도로 정해져 있었다. 보관함 X의 온도 기록 보관 기간은 X년으로, 그 밖의 모든 온도 기록의 보관 기간은 일률적으로 X년으로 정해져 있었다. 이들 기록은 보관 기간이 지난 후 폐기되었다. 실사 대상 제품의 온도 기록이 GMP 성령에 규정된 기간 동안 보관되도록 문서 절차를 검토하고 개정할 것.

The documents and records related to the inspected product need to be retained for the duration of the shelf life plus 30 years, in accordance with Article 30, Item 1 of the GMP Ministerial Ordinance. The Manufacturing Site specified the retention period for these documents and records as X years as a general rule. On the other hand, the retention period of temperature records was established separately. The retention period for the temperature records of the storage cabinet X was specified as X years, while the retention period for all other temperature records was uniformly specified to be X years. These records were discarded after the retention period expired. Review and revise the the written procedures to ensure that the temperature records of the inspected product are retained for the period specified in the GMP Ministerial Ordinance.

PMDAFY2023 · No.6문서화/기록관리문서 관리원문 파일

문서 보관 및 관리 절차에서는 일본 시판 제품의 제조 batch 기록(X, X, X 및 X의 기록)을 제품 유효기간에 1년을 더한 기간과 5년 중 더 긴 기간 동안 보관하도록 요구하고 있었다. 그러나 실사 결과, QC 기록 X건, X의 X 기록 X건, X 및 X의 사용 기록 등 광범위한 기록이 폐기된 사실이 확인되었다. GMP 성령 제20조에 규정된 대로 필요한 모든 문서와 기록을 요구 기간 동안 보관할 것.

The document retention and management procedures required the production batch records of products for the Japanese market (records of X, X, X, and X) to be retained for the longer of the product shelf life plus 1 year or 5 years. However, the inspection found that a wide range of records had been discarded, including X records of QC, X records of X of X, and usage records of X and X. Ensure that all necessary documents and records are retained for the required period as specified in Article 20 of the GMP Ministerial Ordinance.

PMDAFY2023 · No.7문서화/기록관리문서 관리원문 파일

품질관리 활동에서 다음과 같은 미흡 사항이 확인되었다. 필요한 자원 배분 등의 조치를 신속히 취하는 것에 더해, 시정조치 완료 시한을 명확히 하고 그 중간 기간에 취할 위험 완화 대책을 수립하여 보고할 것. (1) MM 20YY 기준으로 안정성 모니터링 시험 미실시가 X건 있어, 시판 출하된 제품의 품질을 보증하기 어려웠다. (GMP 성령 제11조의2 위반) (2) MM월부터 MM월 20YY 사이에 중대한 일탈(예: 입고시험 완료 전 원료를 제조에 사용) 약 X건이 발생했다. 유사한 요인으로 일탈이 재발했음에도 효과적인 시정조치 또는 예방조치가 취해지지 않았다. (GMP 성령 제15조 위반)

The following deficiencies were identified in the quality control activities. In addition to promptly taking measures (e.g., allocation of necessary resources), clarify the time frame for the completion of the corrective actions and develop and report risk mitigation measures to be taken during the interim period. (1) There were X cases of unperformed stability monitoring tests as of MM 20YY, making it difficult to assure the quality of the market-released products. (Violation of Article 11-2 of the GMP Ministerial Ordinance) (2) About X cases of critical deviation (e.g., use of raw materials for production before completion of acceptance test) occurred between MM and MM 20YY. No effective corrective action or preventive action had been taken despite the recurrence of deviations caused by similar factors. (Violation of Article 15 of the GMP Ministerial Ordinance)

PMDAFY2023 · No.8일탈/CAPA/조사일탈 처리원문 파일

X(로트 번호: X)의 안정성 모니터링 X 시험에서 X개월 및 X개월 시점의 결과가 승인된 규격(X µg/mL 초과)에 적합하지 않았던 건(이하 "OOS")의 처리와 관련하여 아래 (1) 및 (2)의 미흡 사항이 확인되었다. GMP 성령 제11조의2 제1항 제4호에 규정된 대로 제품 품질에 미치는 영향을 재평가할 것. 또한 향후 같은 사례에서 제품 품질에 미치는 영향이 적절히 평가되도록 예방 조치를 취할 것. 아울러 (3)에 대해 적절한 조치를 취할 것. (1) 아래와 같이 해당 로트가 승인된 규격에 부적합함을 부정할 과학적 근거가 없음에도 제품 품질에 미치는 영향을 문제없는 것으로 처리했다. (i) X개월 시점의 최초 X 시험 결과는 X µg/mL였다. 재시험에서는 6회 중 X회에서 OOS가 관찰되었다. 그럼에도 규격 적합성이 입증되지 않았는데, 0개월 시점의 시험 결과(X µg/mL)와 시험 정밀도를 근거로 품질상 문제가 없다고 판단하고 0개월 이후 품질 변화가 없었다고 결론지었다. 설령 0개월 이후 품질 변화가 없다고 판단되더라도, X개월 시험에서 다시 OOS가 관찰된 점을 감안하면 0개월 시점의 품질이 승인된 규격에 적합하지 않았을 가능성이 있다. 그러나 이 가능성은 평가되지 않았다. (ii) X개월 시점의 최초 X 시험 결과는 X µg/mL였고 6회의 재시험 중 X회에서 OOS가 관찰되었으나, 위 (i)과 같이 품질상 문제가 없다고 판단했다. (2) 보고서에 따르면 해당 OOS는 해당 로트에만 영향을 준 것으로 판단되었다. 그러나 이 결론의 근거를 확인할 수 없었다. (3) 이번 OOS 당시 논의에서 언급된 바와 같이 시험 결과에는 일정한 변동이 있었다. 결과가 규정값의 하한에 가까우면서 규격에는 적합한 경우에도 제품 품질이 규격에 부적합할 가능성을 배제할 수 없다. 승인된 규격보다 엄격한 자체 규격을 설정할 것. 승인된 규격에는 적합하나 자체 규격에는 부적합한 최초 시험 결과에 대해, 그 신뢰성을 평가하기 위한 추가 시험을 조사의 일환으로 실시하도록 절차에 포함하여 신중한 출하판정을 뒷받침할 것.

Deficiencies described in (1) and (2) below were identified in relation to the handling of the event where the results of the X test for stability monitoring of X (lot number: X) at X months and X months did not conform to the approved specification of over X µg/mL (hereinafter referred to as “OOS”). Reevaluate the impact on product quality as specified in Article 11-2, Paragraph 1, Item 4 of the GMP Ministerial Ordinance. Also, take preventive measures to ensure appropriate evaluation of the impact on the product quality in future events. Furthermore, take appropriate actions for (3). (1) The impact on product quality was dismissed despite the lack of scientific evidence to deny the nonconformance of the lot to the approved specifications, as described below. (i) The initial X test at X months yielded X µg/mL. In the retest, OOS was observed in X out of 6 tests. However, it was determined that there was no quality problem based on the test result at 0 month (X µg/mL) and the test precision, concluding that no quality change had occurred since 0 months, despite the fact that conformance to the specifications had not been proven. Even if it had been determined that there had been no change in quality since 0 months, the quality at 0 months might not have conformed to the approved specifications, given that OOS was observed again in the X-month test. However, this possibility was not evaluated. (ii) Although the initial X test at X months was X µg/mL and OOS was observed in X of 6 retests, it was determined that there was no quality problem as stated in (i) above. (2) According to the report, the OOS was considered to affected only the given lot. However, the rationale for this conclusion could not be confirmed. (3) As noted in the discussion at the time of this OOS, there was a certain variation in the test results. Possible nonconformance of the product quality to the specifications cannot be ruled out even when the result is close to the lower limit of the …

PMDAFY2023 · No.9일탈/CAPA/조사일탈 처리원문 파일

일탈 사례(관리번호 X)에서 일탈이 발생한 중간체 X의 batch X는 규격에 적합하지 않았다. 이 규격은 의약품 마스터 파일(이하 "MF")에 정해져 있었고, MF에는 규격에 부적합한 중간체의 처리 절차도 규정되어 있었다. 그러나 해당 중간체는 MF에 규정된 절차를 따르거나 X에 대한 허용 기준의 적절성을 재평가하지 않은 채 다음 공정에 사용되었다. 이는 해당 중간체가 X를 제외한 모든 규격에 적합했고, 제조 공정상 X의 잔류물이 최종 원료의약품의 품질에 영향을 주지 않는다고 판단했기 때문이다. 부적합 원료 또는 중간체는 사용해서는 안 된다. 규격에 적합하고 적절히 처리된 원료 및 중간체만 사용할 것. (GMP 성령 제3조의2)

In the deviation case (control number X), batch X of intermediate X, in which the deviation occurred, failed to meet the specifications. These specifications were defined in the drug master file (hereinafter referred to as the "MF"), which also specified the procedures for handling intermediates that did not meet the specifications. However, the intermediate was used in the next step without following the procedures specified in the MF or reevaluating the appropriateness of the acceptance criterion for X. This decision was made because the intermediate met all other specifications except for X, and it was determined that the residue of X would not affect the quality of the final drug substance given the manufacturing process. Nonconforming raw materials or intermediates must not be used. Only appropriately treated raw materials and intermediates that conform to the specifications should be used. (Article 3-2 of the GMP Ministerial Ordinance)

PMDAFY2023 · No.10일탈/CAPA/조사일탈 처리원문 파일

절차상 원 제조소에서 출하판정이 이루어지기 전에 다음 제조소로 조건부 출하하는 것이 허용되어 있었다. 조건부 출하의 실제 사례가 확인되었다. 확인된 사례에 대해서는 조건부 출하 전에 제조기록의 1차 검토와 시험기록의 검토가 완료되었고, 평가가 끝나지 않은 일탈은 없었으며, 제조기록의 최종 검토만 남아 있었다고 설명했다. GMP 성령 제12조의 규정에 따라 출하판정이 이루어지기 전에는 출하되지 않도록 절차를 개정할 것.

The procedures allowed for conditional release to the next manufacturing site before the release decision was made at the original manufacturing site. An actual case of conditional release was identified. Regarding the identified case, it was explained that the primary review of the manufacturing record and the review of the test record had been completed before the conditional release, that there was no deviation for which evaluation had not been completed, and that only the final review of the manufacturing record remained incomplete. Revise the procedures to ensure that release does not occur before a release decision is made according to the provisions of Article 12 of the GMP Ministerial Ordinance.

PMDAFY2023 · No.11품질부서 관리감독출하시험원문 파일

판매 허가 신청서에 기재된 감염성 병원체에 대한 혈청학적 시험이 X를 공급하는 X에서 실시되었다. 그러나 시험 방법이 판매 허가 신청서의 내용과 다르지 않은지 확인되지 않았다. 판매 허가 신청서의 내용과 불일치가 없음을 확인하고 그 결과를 보고할 것.

The serological test for the infectious pathogen described in the application for marketing authorization was performed at X, which supplies X. However, the testing methods had not been checked for discrepancies with the contents of the application for marketing authorization. Verify that there is no discrepancy with the contents of the application for marketing authorization and report the results.

PMDAFY2023 · No.12원자재/공급업체 관리공급업체 관리원문 파일

해당 제조소는 계약을 체결하고 제조설비 및 시험기기의 시험과 교정 일부를 외부 수탁업체에 위탁하고 있었다. 그러나 GMP 성령 제8조 제1항 제7호에 규정된 외부 수탁업체 관리 절차가 마련되어 있지 않았다. 제조를 위탁한 외부 수탁업체를 제외하고는 외부 수탁업체의 적격성과 능력이 확인되지 않았고, 위탁한 제조·품질 관련 업무가 적절하고 원활하게 수행되고 있는지 정기적으로 확인하지도 않았다. GMP 성령 제11조의5에 기재된 업무가 적절히 수행되도록 절차를 수립하고 해당 업무를 적절히 수행할 것.

The manufacturing site had been outsourcing some of the testing and calibration of the manufacturing equipment and testing instruments to an external contractor after concluding an agreement. However, there were no procedures in place for managing external contractors as specified in Article 8, Paragraph 1, Item 7 of the GMP Ministerial Ordinance. Apart from the external contractor to whom the production was outsourced, the suitability and capability of external contractors had not been checked, nor had periodic verification been conducted to ensure that they were appropriately and smoothly performing the outsourced manufacturing/quality-related operations. Establish procedures to ensure the appropriate execution of the operations described in Article 11-5 of the GMP Ministerial Ordinance and perform the operations appropriately.

PMDAFY2023 · No.13원자재/공급업체 관리공급업체 관리원문 파일

분쇄기(mill) 내부에서 마모로 인한 다수의 긁힘이 발견되었다. 원인은 알 수 없다고 설명했다. 그러나 해당 현상이 제조 공정 중 또는 분쇄기 조립 후에 발생한 것이 아니라고 부정할 근거가 없었다. 이는 이물 금속 입자에 의한 제품 오염 위험을 초래했다. 제조소에는 검사 설비(예: 타정기용 금속검출기)가 설치되어 있지 않았다. 오염 여부는 작업 중 확인과 정제의 육안검사로만 확인했으며, 이물 금속 입자 오염을 검출하는 능력은 검증되지 않았다. 이러한 관찰 사항을 감안하여 분쇄기 금속 표면에 다수의 긁힘이 생긴 원인을 조사할 것. 조사 결과를 토대로 금속 분말에 오염된 제품이 출하되지 않도록 개선 조치를 시행할 것. (GMP 성령 제8조 제1항 제2호 및 제10조 제11호)

Multiple scratches resulting from abrasion were found on the internal part of the mill. It was explained that the cause was unknown. However, there was no basis for denying that the event had occurred during the manufacturing process or after assembling the mill. This posed a risk of product contamination with foreign metal particles. No inspection equipment (e.g., a metal detector for the tableting machine) was installed at the manufacturing site. Contamination was only checked during operations and the visual inspection of tablets, and the ability to detect contamination with foreign metal particles had not been verified. In light of these observations, investigate the cause of the multiple scratches on the metal surface of the mill. Based on the investigation results, implement improvement measures to prevent the release of products contaminated with metal powder. (Article 8, Paragraph 1, Item 2 and Article 10, Item 11 of the GMP Ministerial Ordinance)

PMDAFY2023 · No.14설비/시설시설 및 설비의 관리원문 파일

1. 해당 제조소에서는 무균조작법으로 무균 의약품을 제조했다. 무균여과한 약액은 Grade A 클린부스 내에서 충전했다. 그러나 아래와 같이 Grade A 구역의 오염 유무가 적절히 평가되지 않았다. 따라서 무균성 보증을 확인할 수 없었다. 무균성 보증 관점에서 공정별로 위험 평가를 실시하고 필요한 조치를 취할 것. (1) 환경 모니터링 A. 손가락을 제외한 부유균과 부착균은 여러 채취 지점의 평균값으로 평가했다. 따라서 Grade A 구역에서 균이 검출되더라도 최종 결과가 허용 기준 미만이 될 수 있었다. B. Grade A 바닥에서 검출된 부착균 수준이 허용 기준을 초과한 일탈 사례(관리번호 X)가 발생했다. 일탈 처리 과정에서 평균값을 다시 계산할 때 다른 모니터링 지점의 결과를 부당하게 추가했다. 재계산한 평균 수준이 허용 기준 미만이므로 일탈에 해당하지 않는다고 결론지었다. 그 결과, 실시했어야 할 원인 조사와 제품에 미치는 영향 평가가 이루어지지 않았다. C. 부유균 측정은 출하시험 및 제품 품질 평가의 검토 과정에 포함되어 있었으나, 작업자 부착균 측정은 고려되지 않았다. 따라서 작업자 부착균 측정값이 허용 기준을 초과해도 평가되지 않았다. D. 부유 미생물의 낙하균(settle plate) 수 측정은 실시되지 않았고 그 적절성도 입증되지 않았다. Grade A 구역에서 부착균이 다수 검출되었으므로, 충전 환경의 악화를 평가하기 위해 낙하균 수 측정 도입을 검토할 것. (2) Bioburden 관리 해당 제조소에서 제조하는 무균 의약품에 대해 무균여과 전 bioburden 측정이 실시되지 않았고, 측정 절차도 수립되어 있지 않았다. 과거 bioburden 측정 기록이 있었으나 MM 20YY에 한 번 실시한 것이 전부였다. (3) Grade A 구역으로의 물품 반입 A. 용기와 캡이 들어 있는 포장은 대차를 이용해 Grade B 구역에서 Grade A 구역으로 반입했다. 그러나 외포장과 대차는 소독되었다. B. 작업자에서 세균 오염이 검출되었다. 작업자가 Grade B 구역에서 Grade A 구역으로 들어갈 때 에탄올 스프레이로 전신을 소독하도록 하는 규칙은 있었으나 구체적인 절차는 수립되어 있지 않았다. C. Grade A 구역에서 사용하는 에탄올은 Grade C 구역에서 무균여과했다. 그러나 에탄올 충전에 사용한 용기는 멸균되지 않았다. 또한 필터 여과에 대한 완전성 시험이 실시되지 않았고 필터의 오토클레이브 멸균도 밸리데이션되지 않았다. (4) 밸리데이션 A. MM 20YY에 실시한 PST 중 모니터링에서 검출된 부착균 수준은 평균하면 허용 기준 미만이었다. 그 결과 일탈 처리가 이루어지지 않았고 PTS에 미치는 영향도 평가되지 않았다. B. 충전 라인의 SIP는 19YY년 설비 설치 시 OQ로 확인했다. 이후 설비 변경이 없다는 이유로 재밸리데이션을 실시하지 않았고 온도만 측정했다. 그러나 노후화로 설비 상태가 변했을 수 있다. 재밸리데이션이 필요한지 검토할 것. C. 충전 바늘의 오토클레이브 멸균에 대해 정기 재밸리데이션이 실시되지 않았다. 오토클레이브 설비와 기록계를 매년 교정했기 때문이라고 설명했다. 그러나 적재 패턴과 설비 노후화를 바탕으로 재밸리데이션이 필요한지 검토할 것.

1. Sterile drugs were manufactured using the aseptic manipulation method at the manufacturing site. The aseptically filtered drug solution was filled inside the Grade-A clean booth. However, the presence or absence of contamination in the Grade-A area had not been evaluated appropriately, as shown below. Therefore, sterility assurance could not be confirmed. Perform a risk assessment for each process from the perspective of sterility assurance and take the necessary measures. (1) Environmental monitoring A. Airborne bacteria and adherent bacteria, excluding those on fingers, were evaluated based on the mean values at multiple sampling points. Therefore, even if bacteria were detected in the Grade-A area, the final result could fall below the acceptance criterion. B. A deviation case (control number X) occurred, in which the level of adherent bacteria detected on the Grade-A floor exceeded the acceptance criterion. During the deviation handling process, results from other monitoring points were unjustifiably added to the recalculation of the mean value.. It was concluded that this did not constitute a deviation because the recalculated mean level fell below the acceptance criterion. Therefore, the necessary investigation of the cause and evaluation of the impact on the product were not conducted, even though they should have been. C. While the measurement of airborne bacteria was included in the review process for release testing and product quality assessment, the measurement of adherent bacteria on operators was not considered. Therefore, even when the measurement of adherent bacteria on operators exceeded the acceptance criterion, it was not evaluated. D. The settle plate count of airborne microorganisms was not measured, nor was its appropriateness demonstrated. Since many adherent bacteria have been detected in the Grade-A area, consider implementing settle plate count measurement to evaluate the deterioration of the filling environment. (2) Bioburden control …

PMDAFY2023 · No.15무균보증/무균공정무균성 보증원문 파일

2. 위 1 (1) B 및 1 (4) A에서 보듯이, 무균성 보증 측면에서 이상/일탈로 적절히 처리해야 할 사안에 대해 부적절한 평균화가 이루어졌다. 해당 사안은 의도적으로 일탈이 아닌 것으로 규정되었다. 필요한 원인 조사와 제품 품질에 미치는 영향 평가가 실시되지 않았다. 시정/예방 조치도 취해지지 않았다. 일탈로 처리했어야 할 다른 사안이 없는지 확인하고, 확인된 일탈은 필요에 따라 적절히 처리할 것. 또한 부적절하게 처리한 원인을 조사하여 개선할 것.

2. As shown in 1 (1) B and 1 (4) A above, inappropriate averaging was performed in the event to be appropriately handled as an abnormality/deviation in terms of sterility assurance. The events were intentionally defined as non-deviation. No necessary investigation of the cause or evaluation of the impact on the product quality was conducted. No corrective/preventive action was taken. Check for any other events that should have been handled as deviations and appropriately handle any deviations identified as needed. Also, investigate the cause of the inappropriate handling and make improvements.

PMDAFY2023 · No.16일탈/CAPA/조사일탈 처리원문 파일

사용 또는 출하 부적합 제품이 아래와 같이 X의 냉장 창고에 보관되어 있었다. 그러나 사용 또는 출하 부적합 제품의 보관·관리 방법이 문서 절차에 규정되어 있지 않았고 관리 책임자도 지정되어 있지 않았다. 이들 제품이 냉장 창고에 보관된 원인을 조사하여 적절히 개선할 것. GMP 성령 제17조 제2항에 따라 사용 또는 출하 부적합 제품의 취급에 정통한 자를 책임자로 지정하고 그 책임과 권한을 규정할 것. 또한 책임자는 취급 방법(예: 사용 또는 출하 부적합 제품을 일정 기간 분리 보관한 뒤 적절히 처리)을 규정하고 해당 절차를 신속히 운영할 것. (1) 일탈로 인해 출하 부적합이 된 제품이 적합 제품 위에 놓여 있었다. 부적합 제품에는 "REJECTED" 라벨이 아니라 "UNDER TESTING" 라벨이 붙어 있었고, 부적합 제품 보관 구역으로 이동되지 않았다. (2) 외포장에 적색 테이프가 붙은 유효기간 경과 제품이 창고에 보관되어 있었다. 여러 로트의 불량품이 노란색 콘과 체인으로 구분한 구역에 함께 보관되어 있었다. 그러나 부적합 제품의 분리·보관에 관한 문서 절차는 없었다. (3) 제조소에서 회수 제품의 분리·보관 책임자는 문서로 지정되어 있었으나, 부적합 제품의 분리·보관 책임자를 사전에 규정한 문서는 없었다.

Products rejected for use or release were stored in the refrigerated warehouse of X as described below. However, no methods of storage and management of products rejected for use or release were specified in the written procedures nor was a management supervisor appointed. Investigate the cause of the storage of these products in the refrigerated warehouse and make appropriate improvements. Appoint a person familiar with handling of products rejected for use or release as a supervisor and specify his/her responsibilities and authorities in accordance with Article 17, Paragraph 2 of the GMP Ministerial Ordinance. Also, the supervisor should specify the handling method (e.g., separate and store the product rejected for use or release for a certain period of time and then process the product appropriately) and promptly operate the procedures. (1) Products rejected for release due to a deviation were placed on top of conformed products. The rejected products had an "UNDER TESTING" label instead of a "REJECTED" label and were not moved to the storage space for rejected products. (2) Expired products with a red tape on the outer package were stored in the warehouse. Defective products from multiple lots were stored collectively in a space separated by yellow cones and chains. However, no written procedures were available for separation and storage of rejected products. (3) While the person responsible for separation and storage of recalled products at the manufacturing site had been specified in writing, there was no document specifying a person responsible for separation and storage of rejected products in advance.

PMDAFY2023 · No.17기타 품질시스템부적합품 관리원문 파일

X 주사제에 사용되는 원료의약품 중 하나인 X의 제조 공정 밸리데이션 중 3번째 로트 X에서 발생한 일탈(X가 관리값을 벗어남)의 원인이 충분히 조사되지 않았음에도 추가 로트 X의 생산이 시작되었다. X 일탈의 원인을 충분히 조사하고 예방 조치를 취한 뒤 PV를 실시할 것.

Production of an additional lot X was started in spite of the cause of the deviation (X was out of control value) in the third lot X occurred during the manufacturing process validation of X, which is one of the drug substances used in X Injection, had not been fully investigated. Adequately investigate the cause of the deviation of X, take preventive actions, and perform PV.

PMDAFY2023 · No.18밸리데이션/적격성평가밸리데이션원문 파일

실사 대상 제품의 충전 공정 PV 밸리데이션 방법은 아래와 같았다. 충전 공정 전반에서 캡슐의 품질이 보증되지 않았으므로 충전 공정의 견고성(robustness)을 확인할 수 없었다. (1) 함량 시험(assay)과 용출은 PV에서 공정 내 적절성을 확인한 후 충전 공정의 초기, 중기, 말기에 샘플링하여 평가했다. 충전 공정 전체를 X개 구간으로 나누었다. 예를 들어 충전 공정의 초기는 충전 개시부터 구간 X까지로 정했다. 해당 구간에서 총 X개의 캡슐을 샘플링하고, 무작위로 선택한 X개의 캡슐을 함량 균일성 평가에 사용했다. 이 때문에 개별 구간에 대한 평가는 이루어지지 않았다. 이 밸리데이션 방법으로는 X개 구간에 걸친 시간 경과에 따른 함량 균일성을 평가할 수 없었다. (2) (1)의 밸리데이션 방법은 PV 이전의 시제품 생산 밸리데이션에도 사용되었다. 입자 크기에 따른 원료의약품의 함량 편차와 분리(segregation)는 평가되지 않았다. 충전 공정의 밸리데이션 방법은 위탁 제조업체가 사용한 것과 같다고 설명했다. 그러나 이 밸리데이션 방법은 근거로 삼을 데이터(예: 제조소에서 확인한 시제품 생산 데이터)에 기반하지 않았다. 또한 기타 미흡 사항에 기재된 대로, 제조된 PV 로트의 함량 불균일이 의심되는 일탈 사례가 발생했다. 초기부터 말기까지 샘플링한 캡슐에서 입자 크기에 따른 원료의약품의 함량 편차와 분리를 바탕으로 충전 공정의 견고성을 확인할 것. (GMP 성령 제13조) 또한 위 밸리데이션 결과를 바탕으로 상업화 범위를 결정할 것. 아울러 로트의 균일성을 적절히 평가하고, 이미 제조된 로트를 시장에 유통하는 것을 고려하는 경우 유통 가능 여부를 판단할 것.

The validation method of PV of the filling process of the inspected product was as shown below. The robustness of the filling process could not be verified because the Quality of the capsules throughout the filling process was not assured. (1) Assay and elution were evaluated by sampling in the initial, middle, and last phases of the filling process after the in-process appropriateness had been verified in the PV. The entire filling process was divided into X phases. For example, the initial phase of the filling process was defined as from the start of filling to phase X. A total of X capsules was sampled during the phase, and randomly selected X capsules were used for the evaluation of the uniformity of strength. For this reason, evaluation of individual phases was not performed. The validation method did not allow for evaluation of chronological uniformity of strength in X phases. (2) The validation method in (1) was also used for the validation of prototype production before the PV. Variation in strength of the drug substance by particle size and segregation were not evaluated. It was explained that the validation method for the filling process was the same as that used by the outsourcing manufacturer. However, the validation method was not based on the data to be used as the basis (e.g., data of prototype production verified at the manufacturing site). Also, deviation cases of suspected nonuniformity of strength of the manufactured PV lot occurred as described in Other Deficiency Verify the robustness of the filling process based on the variation of strength of the drug substance by particle size and the segregation in capsules sampled in the initial to last phases. (Article 13 of the GMP Ministerial Ordinance) Also, determine the scope of commercialization based on the above validation results. Furthermore, appropriately evaluate the uniformity of the lot and determine the feasibility of distributing the lots already manufactured to the market if such …

PMDAFY2023 · No.19밸리데이션/적격성평가밸리데이션원문 파일

실사 대상 제품에는 여러 제조설비가 사용되었다. 의약품 마스터 파일(이하 "MF")에는 일부 단계에 대해 여러 생산 규모별 제조 공정이 규정되어 있었다. 상업 생산 및 공정 밸리데이션(이하 "PV")에 사용된 제조설비 목록이 실사 중에 제시되었다. 그러나 일부 정보가 부정확하여 어느 단계에서 어느 설비가 사용되었는지 제대로 파악하기 어려웠다. 해당 제조소에서 20YY년, 20YY년, 20YY년, 20YY년에 실시한 PV의 계획서, 보고서 및 절차를 확인했다. 아래와 같이 PV가 적절히 실시되었음을 확인할 수 없었다. (GMP 성령 제13조 제1항 제1호 위반) (1) 상업 생산에 사용되는 반응조와 원심분리기 중 일부가 PV에 사용되지 않았다. 이들 설비로 PV를 실시하지 않고도 요구 품질의 제품을 일정하게 생산할 수 있다는 근거가 제시되지 않았다. (2) MF에는 단계 X에 대해 X~X kg, X~X kg, X~X kg의 3개 생산 규모에서의 제조 공정이 규정되어 있었다. 생산 규모마다 서로 다른 반응조와 원심분리기가 사용되었다. 그러나 X~X kg 생산 규모에서는 PV가 실시되지 않았다. 또한 이들 설비로 PV를 실시하지 않고도 요구 품질의 제품을 일정하게 생산할 수 있다는 근거가 제시되지 않았다. (3) PV 절차에는 PV 후에 상업 생산을 시작하도록 규정되어 있었다. 그러나 위 (1) 및 (2)와 같이, 일부 생산 규모에서 일부 설비를 PV 절차에 따르지 않고 사용하여 상업 생산을 했다. 이상을 감안하여 이번 사안에 대해 다음 조치를 취할 것. 제조소의 설명에 따르면 일본 시판용으로 제조된 제품은 현재까지 출하되지 않았다. 다음 조치가 완료될 때까지 일본 시판용으로 제조된 제품을 출하하지 말 것. (i) MF에 정해진 모든 제조 공정에서 상업 생산과 PV에 사용된 모든 제조설비를 다시 확인할 것. 결과를 정리한 목록을 제출할 것. (ii) PV가 실시되지 않은 상업 생산용 제조설비는 신속히 PV를 실시할 것. 또는 PV를 실시하지 않고도 요구 품질의 제품을 일정하게 생산할 수 있다는 문서화된 근거를 제시할 것. (iii) 단계 X의 X~X kg 생산 규모에서 신속히 PV를 실시할 것. 또는 PV를 실시하지 않고도 요구 품질의 제품을 일정하게 생산할 수 있다는 문서화된 근거를 제시할 것.

There were several manufacturing equipment used for the inspected product. The manufacturing process for several production scales was specified for some of the steps in the drug master file (hereinafter referred to as the “MF”). A list of manufacturing equipment used for the commercial production and the process validation (hereinafter referred to as the “PV”) was presented during the inspection. However, it was hard to properly identify which facilities had been used in which stage because some of the information was inaccurate. The plans, reports, and procedures for the PV performed at the manufacturing site in 20YY, 20YY, 20YY, and 20YY were checked. Appropriate implementation of PV could not be confirmed as described below. (Violation of Article 13, Paragraph 1, Item 1 of the GMP Ministerial Ordinance) (1) Some of the reaction vessels and centrifuges which are used for commercial production were not used in PV. No basis for constant production of products of required quality without performing PV using these facilities was presented. (2) The MF specified the manufacturing process at 3 production scales; X to X kg, X to X kg, and X to X kg; for Step X. Different reaction vessels and centrifuges were used for each of the production scales. However, PV had not been performed at the production scale of X to X kg. Also, no basis for constant production of products of required quality without performing PV using these facilities was presented. (3) The procedures for PV specified to start commercial production after PV. As described in (1) and (2) above, however, commercial production was performed by using some of the facilities at some of the production scales without following the procedures for PV. In light of the above, take the following measures for this case. According to the explanation of the manufacturing site, the product manufactured for the Japanese market has not been released to date. Do not release products manufactured for the Japanese market until …

PMDAFY2023 · No.20밸리데이션/적격성평가밸리데이션원문 파일

원료의약품 입고 시 제조소는 로트별로 원료의약품 제조소가 발행한 COA만 확인했을 뿐 적합 여부를 판단하지 않았다. 제조소의 책임하에 외관검사나 확인시험이 실시되지 않았다. GMP 성령 제11조 제1항 제4호에 따라 원료의약품 로트마다 입고시험을 실시하고 기록을 작성·보관할 것. 원료의약품 입고시험 대신 원료의약품 제조소가 발행한 COA를 확인하는 경우에는 품질에 영향이 없음을 보여주는 합리적 근거를 명확히 하고, 제조소에서 외관검사 또는 확인시험을 실시하여 입고된 원료의약품의 진정성을 확인할 것.

During the acceptance of the drug substance, the manufacturing site only checked the COA issued by the manufacturing site of the drug substance for each lot and did not judge whether it was acceptable or not. No visual inspection or identification test was performed under the responsibility of the manufacturing site. Perform acceptance tests for each lot of the drug substance in accordance with Article 11, Paragraph 1, Item 4 of the GMP Ministerial Ordinance and prepare and retain the records. When checking the COA issued by the manufacturing site of the drug substance in place of an acceptance test of the drug substance, clarify the reasonable grounds to show that there is no impact on the quality and check the authenticity of the drug substance accepted by performing a visual inspection or identification at the manufacturing site.

PMDAFY2023 · No.21시험실/품질관리시험 기록, 시험 절차원문 파일

주사제 X의 시험 X에서 다음 미흡 사항이 확인되었다. 각 미흡 사항에 대해 적절히 검증·평가하고 결과를 보고할 것. (1) 시험 X의 기술이전을 위해 실사 대상 제조소와 이관 회사 각각에서 동일 시료 1개에 대해 반복성 조건으로 X회 분석을 실시했다. X회 분석 데이터를 합쳐 계산한 상대표준편차는 허용 기준 X% 이내였다. 그러나 허용 기준 X%는 이관 회사에서 분석법 밸리데이션 시 확인한 중간 정밀도였으므로, 기술이전용으로 설계한 시험 프로토콜의 평가 기준으로는 적절하지 않았다. 실사 대상 제조소와 이관 회사에서 얻은 분석 결과의 상대표준편차는 각각 X%와 X%였다. 95% 신뢰구간의 상한은 각각 X%와 X%로 차이가 컸다. 그러나 그 적절성은 명확히 설명되지 않았다. (GMP 성령 제13조) (2) PV 로트의 안정성 모니터링 중 OOS가 빈번히 발생했다. 예를 들어 DD MM, 20YY에 실시한 함량 X의 첫 번째 PV 로트 출하시험은 X%로 적합했다. 그러나 X개월 및 X개월 시점의 안정성 모니터링에서는 각각 X%와 X%로 OOS였다. X개월 시점의 안정성 모니터링에서는 SST 부적합이 확인되었다. 명확한 원인을 알 수 없어, MM 20YY에 시험 이관 회사가 제공한 정보를 바탕으로 여러 개선을 한 후 X개월 안정성 모니터링을 실시했다. 결과는 적합(X%)이었다. 실사 대상 제조소는 개선한 시험 절차로 시스템 적합성을 확인했다고 설명했다. 그러나 분석 성능의 적절성은 확인되지 않았고, 변경 전 시험 절차로 실시한 출하시험과 안정성 모니터링 데이터의 타당성도 평가되지 않았다. (GMP 성령 제13조 및 제11조 제1항 제8호)

The following deficiencies were found in the test X of Injection X. Perform appropriate verification and evaluation of each deficiency and report the results. (1) X analyses of a single sample were performed under the repeatability conditions each at the inspected site and the transferring company for the technology transfer of test X. The relative standard deviation calculated for the combined data from X analyses was within the acceptance criterion of X%. However, since the acceptance criterion of X% was the intermediate precision confirmed during the validation of analytical procedures at the transferring company, this criterion was not appropriate as an evaluation criterion for the protocol of the test designed for the technology transfer. The relative standard deviation of the analytical results produced at the inspected site and the transferring company was X% and X%, respectively. The upper limit of the 95% confidence interval was X% and X%, respectively, showing a large gap. However, the appropriateness was not explained clearly. (Article 13 of the GMP Ministerial Ordinance) (2) OOS frequently occurred during the stability monitoring of the PV lots. For example, the release test of the first PV lot of dose X performed on DD MM, 20YY was X%, which was conforming. However, the stability monitoring at X months and X months showed OOS: X% and X%, respectively. The stability monitoring at X months found nonconformance to SST. Since no clear cause was known, a X-month stability monitoring was performed after making several improvements based on the information provided by the transferring company of the test on MM 20YY. The result was conforming (X%). According to the inspected site, the system suitability was verified with the improved testing procedures. However, appropriateness of the analytical performance had not been verified nor had the validity of the data from the release test and the stability monitoring performed using the pre-modification testing …

PMDAFY2023 · No.22시험실/품질관리시험실 이상, OOS, OOT 처리원문 파일

MM 20YY에 발생한 OOS 사례(보고서 번호 X)에서, 제품 안정성 모니터링 X개월 시점의 시험 X에서 주피크 직후에 X% 피크가 관찰되었다. 이 피크는 컬럼 상태로 인해 주성분이 부분적으로 분리되어 다른 위치에서 용출된 것으로 판단되었다(이하 "분리 피크"). OOS 조사에서는 기존 분석 컬럼(X, X μm)(이하 "기존 컬럼")과 다른 제조업체의 분석 컬럼(X, X μm)(이하 "신규 컬럼")을 모두 분석했다. 분석 결과 신규 컬럼에서는 분리 피크가 나타나지 않아, 시험에 기존 컬럼 대신 신규 컬럼을 사용했다. 그러나 컬럼 변경에 대한 변경관리는 실시되지 않았다. OOS 조사 이후의 조치에서 다음 미흡 사항이 확인되었다. 그 결과 해당 시험의 데이터가 보증되지 않을 수 있다. (1) 컬럼 변경에 따라 다음과 같은 변화가 확인되었음에도 분석법 밸리데이션이 실시되지 않았다. 특이성, 정확성, 정밀성, 정량한계, 검출한계 등의 밸리데이션 항목이 확인되지 않았다. (i) 불순물 블랭크 피크의 용출 패턴이 변했고, 시스템 적합성 시험에서 분석한 X, X, X, X의 용출 위치도 변했다. (ii) 주피크 앞에 있던 블랭크 피크의 용출 위치가 RRT X 피크 뒤로 이동하여, 이 영역의 불순물 피크와 겹쳤을 가능성이 있다. 이 위치에서 용출되는 불순물은 분석되지 않았는데, 절차에 블랭크 피크를 차감하여 유연물질의 함량을 계산하는 과정이 없었기 때문이다. 차감을 하더라도 X% 수준의 유연물질을 적절한 정확성과 정밀성으로 정량할 수 있는지 알 수 없다. (iii) 예를 들어 X의 유지시간이 X분에서 X분으로 변했다. 그러나 면적 측정 범위는 이전과 같은 X분이었다. 늦게 용출되는 불순물이 검출되지 않았을 수 있다. (2) MF에는 시험에 사용할 분석 컬럼의 충전재로 X를 사용하도록 규정되어 있으나, 신규 컬럼의 충전재가 동일한 기재를 포함한다는 증거가 없었다. 실사관이 충전재의 기재를 확인한 결과 X와 다를 가능성이 있었다. 위 미흡 사항에 대해 다음 조치를 취할 것. ● 컬럼 변경에 대해 GMP 성령 제14조에 규정된 변경관리를 실시하지 않은 것이 위 미흡 사항의 한 요인일 수 있다. 근본 원인을 조사하고 재발 방지 대책을 취할 것. ● 해당 변경에 대한 변경관리 계획을 작성하고, 변경이 미치는 영향을 면밀히 검토하여 필요한 개선 조치를 취할 것. ● 위 개선이 완료될 때까지의 긴급 대책을 수립하여 시행할 것.

In the OOS case (Report No. X) occurred in MM 20YY, X-percent peaks were noted immediately after the main peak of the test X at X months of the product stability monitoring. The peaks were considered to be associated with the major component partially separated and eluted at different positions due to the column condition (hereinafter referred to as the "separated peaks"). In the OOS investigation, the conventional analytical column (X, X μm) (hereinafter referred to as the "conventional column") and the analytical column of another manufacturer (X, X μm) (hereinafter referred to as the "new column") were both analyzed. The new column was used for the test in place of the conventional column since the analysis found no separated peak in the new column. However, change management was not performed for the change of column. The following deficiencies were found in the actions taken after the OOS investigation. As a result, the data from the test may not be guaranteed. (1) Although following transitions associated with the change of column were noted, no validation of analytical procedures was performed. The validation characteristics such as specificity, accuracy, precision, quantitation limit, and detection limit were not verified. (i) The elution pattern of blank peaks of impurity changed, and the elution positions of X, X, X, and X analyzed in the system suitability test also changed. (ii) The elution position of the blank peak before the main peak moved to after the peak of RRT X, possibly overlapping with the impurity peak in this region. The impurity eluted at this position was not analyzed because the procedures did not include calculation of strength of the related substance by subtracting the blank peak. Even if subtraction is performed, whether the related substance of X-percent level can be quantified with appropriate accuracy and precision is unknown. (iii) For example, the retention time of X was changed from X minutes to X minutes. However, the area …

PMDAFY2023 · No.23시험실/품질관리시험실 이상, OOS, OOT 처리원문 파일

시험 수행자의 개인 책상에 있던 제품 X의 PV용 함량 시험 지시서/기록서에서 다음 미흡 사항이 확인되었다. A. 시험 지시서/기록서 양식의 발행 및 관리 (1) 절차에 따르면 PV용 시험 지시서/기록서 양식과 일부 다른 시험 지시서/기록서(예: 용액 조제 공정) 양식은 시험 수행자가 출력하고, 시험 책임자가 서명한 후 발행/제공하도록 되어 있다. 그러나 함량 시험 지시서/기록서에는 시험 책임자의 서명이 없었다. 시험은 지시서가 제공되기 전에 실시되었다. (2) 위와 유사한 사례가 이미 확인된 바 있었다. 최소 2건이 일탈로 처리되고 시정조치가 취해졌음에도 재발했다. (3) 시험 수행자 면담 결과, 일탈 처리가 이루어지지 않은 유사 사례가 있었다. 그중 한 건에서는 지시서 없이 시험을 실시했다. 시험 책임자가 시험 종료 후 시험 지시서/기록서에 날짜를 소급하여 서명하고 발행했다. B. 기록 내용 (1) 표준품을 사용한 조제는 시작되지 않았다고 설명했다. 그러나 사용 시 제공해야 할 표준품의 관리번호가 미리 기재되어 있었다. (2) 정량용 용액 X가 지시서대로 조제되었는지 기록만으로는 판단할 수 없었다. 시험 수행자는 조제 기록란의 정보가 부적절함을 알고 있었음에도 정보를 정정하지 않았고 필요한 기록도 적절히 제공하지 않았다. (3) 같은 날 시험 지시서/기록서가 두 세트 작성된 것으로 보였다. 그러나 두 번째 조제 기록 세트에 대해서는 명확한 설명이 없었다. (4) 칭량 후 발행하는 영수증에는 칭량한 물질, 칭량자 이름, 사용한 장비의 관리번호가 기재되어야 한다. 그러나 시험 지시서/기록서에 첨부된 영수증에는 이러한 정보가 없었다. 시험 지시서/기록서의 발행 및 관리 실태와 위 미흡 사항의 상황을 고려하면, 시험 종류와 관계없이 시험 책임자의 지시가 있기 전에 시험이 실시되었을 가능성과 시험 책임자가 모르는 재시험이 실시되었을 가능성을 배제할 수 없다. 시험 지시서/기록서에 날짜를 소급하여 발행하는 것은 책임을 지는 적격자가 할 행위가 아니다. 이상의 상황을 고려하여 GMP 성령 제11조 제1항 제3호 및 제20조 제2항에 따라 조치를 취할 것. 최소한 다음을 실시할 것. a. 위에서 설명한 QC의 시험 지시서/기록서 발행 절차와 기타 시험 지시서/기록서 발행 절차를 포함하여 시험 기록의 신뢰성을 검증하고 제품 품질에 미칠 수 있는 영향을 평가할 것. b. 이번 부적절 사례의 근본 원인을 조사할 것. c. 시험 책임자가 지시서에 날짜를 소급하게 된 근본 원인을 조사할 것. 또한 적격자가 충분히 배치되어 있는지 확인할 것. d. 지시서에 따라 시험이 실시되지 않은 과거 일탈 사례에서 적절한 예방 조치가 취해졌고 그 효과가 확인되었는지 조사할 것. e. 위 a.~d.의 조사를 바탕으로 필요한 개선 조치를 체계적으로 시행할 것. f. 재발 방지 대책이 완료될 때까지 시험 기록의 신뢰성을 확보하기 위해 필요한 조치를 취할 것.

The following deficiencies were found in the quantitative assay directions/records for the PV of product X on the personal desk of the person who performed the test. A. Issuance and management of the forms for testing directions/records (1) According to the procedures, the forms for testing directions/records for PV and for some other testing directions/records (e.g., solution preparation process) are printed by the person who performed the test and signed by the person responsible for testing before issuance/provision. However, the quantitative assay testing directions/records were not signed by the person responsible for testing. The assay was performed before the directions had been provided. (2) Events similar to the above had been noted. The recurrence occurred although at least 2 events had been handled as deviations, and corrective actions had been taken. (3) The interview of the person who performed the test found there had been similar cases for which no deviation handling was performed. In one of the cases, the test was performed without directions. The person responsible for testing backdated, signed, and issued the testing directions/records after the test was completed. B. Contents of records (1) It was explained that preparation using the reference standard had not been started. However, the control number of the reference standard to be provided at the time of use had been provided in advance. (2) Whether the solution X for quantification had been prepared according to the directions could not be determined based on the record. Although the person who performed the test was aware of the inappropriateness of the information in the section of the preparation record, the information was not corrected nor was the necessary record appropriately provided. (3) Two sets of testing directions/records seemed to have been prepared on the same day. However, no clear explanation was given to the second set of the preparation record. (4) The receipt issued after …

PMDAFY2023 · No.24데이터 완전성DI 관련원문 파일

안정성 모니터링이 GMP 성령 제11조의2 제2항의 요건을 다음과 같이 위반했다. 기타 미흡 사항 12에 기재된 대로, 안정성 모니터링에서 OOS 결과가 나온 후 재시험 결과를 근거로 한 적합 판정의 적절성이 불분명했다. 기타 미흡 사항 1 (2) 및 14에 기재된 대로, 제품 안정성 모니터링 결과에서 OOS 가능성을 시사하는 감소 경향이 확인되었음에도 필요한 조치가 취해지지 않았다. 이상에 근거하여 유효기간 이내에 OOS 제품이 시장에 유통되었을 가능성을 배제할 수 없었다. 제품 X를 포함하여 실사 대상 전 제품에 대해 다음 조치를 취할 것. (1) 안정성 모니터링의 보고값의 적절성을 확인하고 결과를 보고할 것. OOS 결과가 나왔거나 재분석 결과를 보고값으로 사용한 경우에는 OOS 처리의 적절성, 재분석의 이유와 적절성, 재분석 전 결과를 보고에 포함할 것. (2) 안정성 모니터링 결과의 경향 분석을 실시하고, 필요한 경우 유효기간 이내 OOS 가능성을 확인하기 위한 추가 시험을 실시할 것. OOS 위험이 있으면 판매 허가권자에게 연락하는 등 적절한 조치를 취할 것. (3) 위 (1) 및 (2)의 조치 결과와 제조된 모든 로트의 품질을 바탕으로 설정된 유효기간의 적절성을 평가하고, 제조 관리를 개선하며, 원료와 중간체의 규격을 재검토하고, 공정 재밸리데이션의 필요성을 검토할 것.

The stability monitoring violated the requirements in Article 11-2, Paragraph 2 of the GMP Ministerial Ordinance as follows: As shown in Other Deficiency 12, the appropriateness of judging the conformance based on the retest results after OOS results had been shown in the stability monitoring was unclear. As shown in Other Deficiency 1 (2) and 14, no necessary actions were taken when a decreasing trend indicating possible OOS was noted in the results of product stability monitoring. Based on the above, possible distribution of OOS products before the expiration date in the market could not be ruled out. Take the following actions for all the products subject to inspection including product X. (1) Check the appropriateness of the reported value in the stability monitoring and report the results. If an OOS result is obtained or the reanalysis results are used as the reported values, include the appropriateness of OOS handling, the reason for and the appropriateness of the reanalysis, and the pre-analysis results in the report. (2) Perform a trend analysis on the results of the stability monitoring and, if necessary, additional testing to check for potential OOS before the expiration date. If there is a risk of OOS, take appropriate actions including contacting the marketing authorization holder. (3) Evaluate the appropriateness of the shelf life established based on the results of the actions described in (1) and (2) above and the quality of all lots manufactured, improve the manufacturing control, review the specifications for the raw materials and the intermediates, and consider the need for process revalidation.

PMDAFY2023 · No.25안정성/보관안정성 모니터링원문 파일

참고품으로 보관해야 하는 중요 원료와 포장/표시 자재가 평가되지 않았다. 이들 참고품은 보관되지 않았다. 원료와 포장/표시 자재가 제품 품질에 미치는 위험을 평가하고, 제품 batch의 출하 인증일부터 2년 동안 적절한 보관 조건에서, 원료는 batch마다 규정된 시험에 필요한 양의 2배 이상, 포장/표시 자재는 로트마다 규정된 시험에 필요한 양의 참고품을 보관할 것. (GMP 성령 제11조 제1항 제6호)

The critical raw materials and packaging/labeling materials to be kept as reference samples were not evaluated. These reference samples were not kept. Evaluate the risk of the raw materials and the packaging/labeling materials affecting the product quality and keep their reference samples in amounts of at least twice the quantity necessary for the prescribed testing on each batch of such raw materials and in amounts of the quantity necessary for the prescribed testing on each lot of such packaging/labeling materials, under suitable storage conditions for two years from the date of release certification of the product batch.(Article 11, Paragraph 1, Item 6 of the GMP Ministerial Ordinance)

PMDAFY2023 · No.26시험실/품질관리참고품/보관품원문 파일