미국 FDA 지적사항

21 CFR 211.42(c)(10)(v)에서 요구하는, 무균 조건을 조성하기 위한 작업실 및 장비의 청소·소독 체계와 관련하여 무균공정(aseptic processing) 구역이 미흡했다. 예를 들어, 무균공정 중 제품이 환경에 노출되는 ISO (b)(4) 등급 생물안전작업대(biological safety cabinet, BSC)에 대한 청소 및 소독 공정을 밸리데이션하지 않았다.

21 CFR 211.100(a)에서 요구하는, 의약품이 표방하거나 제시하는 확인시험(identity)·함량(strength)·품질(quality)·순도(purity)를 보증하도록 설계된 생산 및 공정관리에 관한 문서화된 절차를 수립하지 않았다. 예를 들어, 해당 업체는 제대(umbilical cord) 유래 제품의 제조공정을 확인시험·함량·품질·순도 측면에서 밸리데이션하지 않았다.

21 CFR 211.166(a)에서 요구하는, 의약품의 안정성(stability) 특성을 평가하도록 설계되고 그 안정성 시험 결과를 적절한 보관조건 및 사용기한 결정에 활용하도록 설계된 문서화된 시험 프로그램을 수립하고 준수하지 않았다. 예를 들어, 해당 업체는 이를 뒷받침하는 안정성 시험자료 없이 자사 제품에 24개월의 사용기한을 부여하고 있다. 해당 제품과 관련하여 Bello 및 Regen 사업장에 적용되는 CGMP 위반사항은 다음을 포함하되 이에 한정되지 않는다: 7 6. 21 CFR 211.22(d)에서 요구하는, 품질관리부서(quality control unit)에 적용되는 책임과 절차가 문서화되어 있지 않고 완전히 준수되지도 않았다. 예를 들어, 실사 당시 품질부서의 책임을 기술한 문서화된 절차가 수립되어 있지 않았으며, 여기에는 의약품의 승인 또는 불합격 처리 절차(21 CFR 211.22(a))와 의약품에 관한 모든 서면 및 구두 불만사항의 처리 절차(21 CFR 211.198(a))가 포함되나 이에 한정되지 않는다. Form FDA-483에 대한 답변: FDA는 Bello 및 Regen 각 사업장에 발부된 2026년 1월 8일자 및 2026년 1월 6일자 Form FDA-483에 대한 귀사의 답변과 2025년 11월 20일자 서신을 상세히 검토했다. 귀사는 일부 시정조치를 이행했거나 이행할 계획이라고 밝혔으나, 기술된 시정조치는 위에 지적된 위반사항을 시정하기에 충분하지 않다. 예를 들어, 귀사의 답변은 자사 제품의 지속적인 유통 문제나 위에 기술된 위반 조건에서 제조된 잔여 재고의 처리에 관한 구체적 계획을 다루지 않았다. 또한 일부 시정조치는 뒷받침하는 문서가 없어 평가할 수 없다는 점을 지적한다. 나아가 이미 유통된 제품에 대하여, 위에 기술된 위반 조건에서 제조되었고 아직 사용기한이 남아 있는 유통 제품에 상기 결함이 미치는 영향을 적절히 다루기 위해 귀사가 취했거나 취할 예정인 조치를 기술하지 않았다. FDA는 Bello 및 Regen 각 사업장에 발부된 Form FDA-483에 기재된 관찰사항을 시정할 때까지 제조 작업을 일시 중단하겠다는 귀사의 약속을 확인했다. 그러나 이는 본 서한에 기술된 위반사항을 해소하지 못하는데, 이는 귀사의 답변이 본 서한에서 다루는 제품을 연구하기 위한 임상시험계획승인(IND)을 보유하지 않은 점 또는 해당 제품을 적법하게 판매하기 위한 승인된 BLA가 없는 점을 적절히 다루지 않았기 때문이다. FDA는 앞서 2019년 5월 28일자 서한을 통해 David Greene에게, 당시 R3 Stem Cell, LLC의 웹사이트(www.r3stemcell.com) 검토 결과 귀사가 '재생 줄기세포 치료(regenerative stem cell therapies)'를 제공하는 것으로 보이며, 근위축성 측삭경화증(ALS), 당뇨병, 신부전, 라임병, 파킨슨병, 뇌졸중 등 다수의 질환 또는 병태에 대해 이러한 줄기세포 치료를 홍보하고 있음을 통지한 바 있다. 그 검토에 따르면 R3 Stem Cell, LLC는 21 CFR 1271.15에 따른 어떠한 예외에도 해당하지 않는 것으로 보였고, 해당 '재생 줄기세포 치료'는 비상동적(nonhomologous) 사용을 의도한 것이므로 FD&C Act 제201(g)조[21 U.S.C. 321(g)]에 정의된 의약품 및 PHS Act 제351(i)조[42 U.S.C. 262(i)]에 정의된 생물학적 제제로 규제된다. 그러나 귀사의 현재 웹사이트 및 해당 웹사이트와 연결된 각종 소셜미디어 계정에 대한 FDA의 검토 결과, R3 Stem Cell, LLC가 위에 기술된 바와 같이 다양한 질환 및 병태의 치료를 위해 제대 줄기세포 치료 및 엑소좀 치료를 계속 제공하고 있는 것으로 확인된다. 추가 우려사항: 위에 기술된 위반사항에 더하여 FDA는 다음과 같은 우려사항을 제기한다. 실사 중 수집된 정보 및 기록에 대한 FDA의 검토 결과, Bello는 다음의 제대 유래 8 제품도 제조하는 것으로 문서화되었다: BelloWJ, BelloXO, BelloXOL. 2026년 1월 8일자 귀사의 답변은 Bello가 HCT/Ps 제조업자로서 21 CFR Part 1271의 현행 우수조직관리기준(CGTP) 요건만 적용받으며 PHS Act 제361조에 따라서만 규제된다고 주장한다. 그러나 수집된 증거를 검토한 결과, 위에서 논의된 이유로 이들 제품은 PHS Act 제361조에 따라서만 규제되기 위한 관련 기준을 충족하지 않는 것으로 보인다. 이들 제품은 의약품 및/또는 생물학적 제제로 보이며, 시판 전 검토 및 승인 요건의 적용 대상이다. Bello의 제조기록에 대한 FDA 검토 결과, (b)(4)는 Bello가 제대 조직 유래 제품을 제조하는 공정에서 사용하는 (b)(4)의 구성 성분인 것으로 확인되었다. 그러나 (b)(4)에서 요구하는 바에 따라 이들 제품의 출하 전에 (b)(4)에 대한 시험이 수행되었다는 증거는 확인되지 않았다. Bello는 (b)(4)와 체결한 계약에 따라 관련 진료기록을 검토하여 공여자 적격성을 판정한다. 2026년 1월 8일자 답변과 함께 제출되었고 실사 중에도 수집된 '공여자 적격성 기준(Donor Eligibility Criteria)' 문서(발효일 2023년 8월 15일)에는 전염성 해면상뇌증(TSE)에 대한 '한정사항/의견(qualifiers/comments)'이 포함되어 있지 않다. 21 CFR 1271.75(a)(1)(iv)에 따라, 1271.90에 규정된 경우를 제외한 모든 세포 또는 조직 공여자는 크로이츠펠트-야콥병을 포함한 인간 전염성 해면상뇌증 등 관련 전염성 질환 인자 및 질환의 위험인자와 임상적 증거에 대해 공여자의 관련 진료기록을 검토하는 방식으로 선별되어야 한다.…

21 CFR 211.160(b)에서 요구하는, 원료·의약품 용기·마개·공정 중 물질·표시기재 및 완제의약품이 확인시험(identity)·함량(strength)·품질(quality)·순도(purity)의 적절한 기준에 적합함을 보증하도록 설계된 과학적으로 타당하고 적절한 규격·표준·시험절차를 포함하는 시험실 관리기준(laboratory controls)을 수립하지 않았다. 예를 들어, 해당 업체의 제대(umbilical cord) 유래 제품 검체는 무균시험(sterility testing) 전에 동결되었다가 해동된다. 검체를 동결하면 시험 전에 검체 내에 미생물이 존재하더라도 이를 사멸시키거나 손상시킬 수 있으므로, 동결 이전에 존재했던 오염이 신뢰성 있게 검출되지 않을 수 있다.

21 CFR 211.113(b)에서 요구하는, 무균을 표방하는 의약품의 미생물 오염을 방지하도록 설계된 적절한 문서화된 절차(모든 무균공정 및 멸균공정의 밸리데이션 절차를 포함한다)를 수립하고 준수하지 않았다. 예를 들어, 해당 업체는 제대(umbilical cord) 유래 제품의 제조에 사용되는 무균공정(aseptic process)을 밸리데이션하지 않았다. 해당 제대 유래 제품은 무균을 표방하고 있으며 무균일 것이 요구된다.

귀사는 품질관리부서에 적용되는 적절한 책임과 절차를 문서로 확립하지 않았고, 품질관리부서에 적용되는 문서화된 절차를 따르지 않았다(21 CFR 211.22(d)). 불만 처리(Complaint Handling). 귀사의 품질부서(QU)는 절차가 확립되고 준수되도록 적절히 보장하지 않았다. 예를 들어 고객 불만 및 문의에 관한 절차가 부적절하다. 중대성과 이상반응을 판정하는 귀사의 접근방식은 조사의 지연과 불완전한 조사로 이어졌다. 또한 조사는 불만의 중대성이 아니라 거래처를 기준으로 이루어졌다. 아울러 적절한 불만 조사가 적시에 완료되지 않았다. 답변에서 귀사는 절차를 개정하고 과거 불만을 검토하여 중대한 사안이 적절히 조사되도록 하겠다고 약속했다. 귀사의 답변은 부적절하다. 귀사는 진행 중인 불만 조사의 현황이나 실사 종료 이후 추가 불만이 접수되었는지 여부를 제출하지 않았다. 안정성 프로그램(Stability Program). 귀사의 QU 는 안정성시험이 프로그램 절차에 따라 수행되도록 보장하지 못했다. 귀사는 안정성 프로그램에 편입된 배치에 대해 안정성 시점을 누락하거나, 안정성 시험을 누락하거나, 잘못된 시험을 수행했다. 답변에서 귀사는 안정성 프로그램에 대한 적절한 QU 감독이 부족했음을 인정했다. 귀사는 외부 컨설턴트의 지원을 받아 영향평가를 수행하고 안정성 프로그램 절차를 개정하겠다고 약속했다. 귀사의 답변은 부적절하다. 미국 시장으로 유통된 제품 배치에 대해 불완전한 안정성시험의 영향을 어떻게 평가할 것인지에 관한 세부 내용을 제출하지 않았다. 본 서한에 대한 답변으로 다음을 제출하라. 실사 최초일로부터 최근 3년간의 모든 불만에 대한 소급 검토를 포함하여, 전반적 불만처리 시스템에 대한 포괄적이고 독립적인 검토. 이 평가에는 다음이 포함되어야 하며 이에 국한되지 않는다. 불만의 성격 및 관련 잠재 위험. 최초 통지일 및 불만 제기자와의 후속 연락. 사진과 불만 검체를 확보하고 추가적인 맥락 정보를 얻기 위한 불만 제기자 후속조치의 시기와 충분성. 관련 불만 검체가 확보 가능했는지와 검체 확보 노력의 정도를 판정하라. 시도가 불충분했다면 검체 반환을 적절히 추진하지 않은 근본원인을 규명하라. 유사하거나 동일한 결함에 대한 장기 이력 검토. 불만으로 이어진 결함의 잠재적 원인 규명. 여기에는 규명된 근본원인과 관련한 과학적 정당성 및 근거가 적절히 문서화되었는지에 대한 평가가 포함된다. 불만이 회사 통제 밖의 요인(예: 사용자 오류)에 기인한 것으로 판단된 경우, 그 판단의 타당성과 그것이 결정적 정보에 근거한 것인지 아니면 결정적이지 않은 정보에 근거한 것인지를 평가하라. 제조/품질 개선(예: 제조 작업, 원자재, 공급업체, 품질관리)뿐 아니라 회수 또는 강화된 품질 감시(추가 시험/검사, 안정성 프로그램에 배치 추가)를 포함한 CAPA 조치. 소급 검토 결과 근본원인 또는 CAPA 가 불충분하여 미흡한 것으로 확인된 모든 불만 조사에 대해서는 제조 부문에 대한 철저한 분석(예: 배치 제조기록서, 제조 단계의 적절성, 설비·시설의 적합성, 원자재의 변동성, 공정능력, 일탈 이력, 불만 이력, 규격이탈(OOS) 이력, 배치 부적합 이력)을 수행하라. 이 독립적 검토를 토대로 모든 미비점과 필요한 개선사항을 규명하는 불만처리 시스템에 대한 포괄적 평가를 제출하라. 진행 중인 불만 조사의 검토 현황과 절차 개정 이후 추가 불만이 접수되었는지 여부. 안정성 프로그램의 적절성을 보장하기 위한 포괄적이고 독립적인 평가 및 CAPA 계획. 개선된 프로그램에는 다음이 포함되어야 하며 이에 국한되지 않는다. 안정성지시(stability indicating) 시험법. 유통을 허용하기 전, 판매 용기·마개 시스템에 담긴 각 완제의약품에 대한 안정성 연구. 각 제품의 대표 배치를 매년 프로그램에 추가하여 유효기간 주장이 유효하게 유지되는지 판정하는 지속적 프로그램. 제품 유효기간 동안 변할 수 있는 각 품질특성을 포괄하는 프로그램의 일부로서, 각 시점(station, timepoint)에서 시험할 구체적 특성의 상세한 정의. 개선된 안정성 프로그램의 이러한 요소 및 기타 요소를 기술한 모든 절차. 귀사의 품질시스템은 부적절하다. CGMP 규정 21 CFR 210부 및 211부의 요건을 충족하기 위한 품질시스템 및 위험관리 접근법 실행에 도움이 되는 FDA 가이던스 Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations(https://www.fda.gov/media/71023/download)를 참조하라. 품질부서의 권한(Quality Unit Authority). 귀사의 실사 이력은 QU 가 그 권한 및/또는 책임을 온전히 행사하지 못하고 있음을 보여준다. 귀사는 QU 가 그 책임을 수행하고 의약품 품질을 일관되게 보장할 수 있도록 적절한 권한과 충분한 자원을 제공해야 한다. 의약품 생산 중단(Drug Production Suspended). 귀사가 본 시설에서 모든 OTC (b)(4) 의약품의 생산을 중단하기로 한 약속을 확인했다. FD&C Act 의 규제를 받는 제조 작업을 재개할 계획이라면, 의약품 제조 작업을 재개하기 전에 본 부서에 통지하라. 귀사가 지속적인 CGMP 준수 능력을 갖추도록 모든 미비점과 시스템적 결함을 해소할 책임은 귀사에 있다. FDA 에 대한 통지 시, 모든 CAPA 를 적절히 완료했음을 입증하는 개선조치 요약을 제출하라.