K.C. Pharmaceuticals, Inc. — FDA Warning Letter 지적사항

귀사는 품질관리부서에 적용되는 적절한 책임과 절차를 문서로 확립하지 않았고, 품질관리부서에 적용되는 문서화된 절차를 따르지 않았다(21 CFR 211.22(d)). 불만 처리(Complaint Handling). 귀사의 품질부서(QU)는 절차가 확립되고 준수되도록 적절히 보장하지 않았다. 예를 들어 고객 불만 및 문의에 관한 절차가 부적절하다. 중대성과 이상반응을 판정하는 귀사의 접근방식은 조사의 지연과 불완전한 조사로 이어졌다. 또한 조사는 불만의 중대성이 아니라 거래처를 기준으로 이루어졌다. 아울러 적절한 불만 조사가 적시에 완료되지 않았다. 답변에서 귀사는 절차를 개정하고 과거 불만을 검토하여 중대한 사안이 적절히 조사되도록 하겠다고 약속했다. 귀사의 답변은 부적절하다. 귀사는 진행 중인 불만 조사의 현황이나 실사 종료 이후 추가 불만이 접수되었는지 여부를 제출하지 않았다. 안정성 프로그램(Stability Program). 귀사의 QU 는 안정성시험이 프로그램 절차에 따라 수행되도록 보장하지 못했다. 귀사는 안정성 프로그램에 편입된 배치에 대해 안정성 시점을 누락하거나, 안정성 시험을 누락하거나, 잘못된 시험을 수행했다. 답변에서 귀사는 안정성 프로그램에 대한 적절한 QU 감독이 부족했음을 인정했다. 귀사는 외부 컨설턴트의 지원을 받아 영향평가를 수행하고 안정성 프로그램 절차를 개정하겠다고 약속했다. 귀사의 답변은 부적절하다. 미국 시장으로 유통된 제품 배치에 대해 불완전한 안정성시험의 영향을 어떻게 평가할 것인지에 관한 세부 내용을 제출하지 않았다. 본 서한에 대한 답변으로 다음을 제출하라. 실사 최초일로부터 최근 3년간의 모든 불만에 대한 소급 검토를 포함하여, 전반적 불만처리 시스템에 대한 포괄적이고 독립적인 검토. 이 평가에는 다음이 포함되어야 하며 이에 국한되지 않는다. 불만의 성격 및 관련 잠재 위험. 최초 통지일 및 불만 제기자와의 후속 연락. 사진과 불만 검체를 확보하고 추가적인 맥락 정보를 얻기 위한 불만 제기자 후속조치의 시기와 충분성. 관련 불만 검체가 확보 가능했는지와 검체 확보 노력의 정도를 판정하라. 시도가 불충분했다면 검체 반환을 적절히 추진하지 않은 근본원인을 규명하라. 유사하거나 동일한 결함에 대한 장기 이력 검토. 불만으로 이어진 결함의 잠재적 원인 규명. 여기에는 규명된 근본원인과 관련한 과학적 정당성 및 근거가 적절히 문서화되었는지에 대한 평가가 포함된다. 불만이 회사 통제 밖의 요인(예: 사용자 오류)에 기인한 것으로 판단된 경우, 그 판단의 타당성과 그것이 결정적 정보에 근거한 것인지 아니면 결정적이지 않은 정보에 근거한 것인지를 평가하라. 제조/품질 개선(예: 제조 작업, 원자재, 공급업체, 품질관리)뿐 아니라 회수 또는 강화된 품질 감시(추가 시험/검사, 안정성 프로그램에 배치 추가)를 포함한 CAPA 조치. 소급 검토 결과 근본원인 또는 CAPA 가 불충분하여 미흡한 것으로 확인된 모든 불만 조사에 대해서는 제조 부문에 대한 철저한 분석(예: 배치 제조기록서, 제조 단계의 적절성, 설비·시설의 적합성, 원자재의 변동성, 공정능력, 일탈 이력, 불만 이력, 규격이탈(OOS) 이력, 배치 부적합 이력)을 수행하라. 이 독립적 검토를 토대로 모든 미비점과 필요한 개선사항을 규명하는 불만처리 시스템에 대한 포괄적 평가를 제출하라. 진행 중인 불만 조사의 검토 현황과 절차 개정 이후 추가 불만이 접수되었는지 여부. 안정성 프로그램의 적절성을 보장하기 위한 포괄적이고 독립적인 평가 및 CAPA 계획. 개선된 프로그램에는 다음이 포함되어야 하며 이에 국한되지 않는다. 안정성지시(stability indicating) 시험법. 유통을 허용하기 전, 판매 용기·마개 시스템에 담긴 각 완제의약품에 대한 안정성 연구. 각 제품의 대표 배치를 매년 프로그램에 추가하여 유효기간 주장이 유효하게 유지되는지 판정하는 지속적 프로그램. 제품 유효기간 동안 변할 수 있는 각 품질특성을 포괄하는 프로그램의 일부로서, 각 시점(station, timepoint)에서 시험할 구체적 특성의 상세한 정의. 개선된 안정성 프로그램의 이러한 요소 및 기타 요소를 기술한 모든 절차. 귀사의 품질시스템은 부적절하다. CGMP 규정 21 CFR 210부 및 211부의 요건을 충족하기 위한 품질시스템 및 위험관리 접근법 실행에 도움이 되는 FDA 가이던스 Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations(https://www.fda.gov/media/71023/download)를 참조하라. 품질부서의 권한(Quality Unit Authority). 귀사의 실사 이력은 QU 가 그 권한 및/또는 책임을 온전히 행사하지 못하고 있음을 보여준다. 귀사는 QU 가 그 책임을 수행하고 의약품 품질을 일관되게 보장할 수 있도록 적절한 권한과 충분한 자원을 제공해야 한다. 의약품 생산 중단(Drug Production Suspended). 귀사가 본 시설에서 모든 OTC (b)(4) 의약품의 생산을 중단하기로 한 약속을 확인했다. FD&C Act 의 규제를 받는 제조 작업을 재개할 계획이라면, 의약품 제조 작업을 재개하기 전에 본 부서에 통지하라. 귀사가 지속적인 CGMP 준수 능력을 갖추도록 모든 미비점과 시스템적 결함을 해소할 책임은 귀사에 있다. FDA 에 대한 통지 시, 모든 CAPA 를 적절히 완료했음을 입증하는 개선조치 요약을 제출하라.

귀사는 제조하는 의약품이 표방하거나 표시된 확인시험·함량·품질·순도를 갖추도록 보장하기 위해 설계된, 생산 및 공정관리에 관한 적절한 문서화된 절차를 확립하지 않았다(21 CFR 211.100(a)). 무균 충전된 일반의약품(OTC) (b)(4) 제품에 대한 충전 후 육안검사는 각 단위에 존재할 수 있는 미립자와 결함을 확인하기에 불충분했다. 귀사의 제품 용기는 (b)(4) 이고 아주 약간만 (b)(4) 하여 미립자가 용기를 통해 쉽게 보이므로 "검사가 곤란한(difficult to inspect)" 기준에 해당하지 않는다. 예를 들어 귀사는 용기가 (b)(4) 여서 육안검사에 적합하지 않다는 주장에 근거하여 일부 단위 표본에 대해서만 미세입자(subvisible particulate) 시험을 수행했다. 나아가 귀사의 허용품질한계(AQL) 시험은 충전·표시·포장 결함만을 검사하도록 설계되어 있었고 미립자나 이물에 대한 결함 분류를 포함하지 않았다. 귀사의 부적절한 육안검사 프로그램은 미립자 또는 이물 결함이 있는 (b)(4) 의약품의 출하를 방지하기에 충분한 보증을 제공하지 못한다. 답변에서 귀사는 100% 육안검사를 수행하지 않고 있으며 적절한 절차 및/또는 장비가 없음을 인정했다. 귀사는 생산 재개 전에 미립자 오염 및 기타 가시적 결함을 신뢰성 있게 검출하도록 육안검사 프로그램을 개선하겠다고 약속했다. 귀사의 답변은 부적절하다. 귀사는 육안검사 프로그램을 평가하고 (b)(4) 를 교체하겠다고 약속했으나, 발생 가능한 다양한 가시적 제품 결함의 검출을 보장하기 위한 (b)(4) 검사 방법의 조합은 고려하지 않았다. 또한 미국 시장에 유통된 (b)(4) 의약품 내 미립자나 이물의 영향도 고려하지 않았다. FDA 는 100% (b)(4) 육안검사 프로그램을 보완하기 위해 미립자에 대한 적합한 (b)(4) 육안검사의 사용을 권장한다. (b)(4) 방법은 다양한 조건, 기계 설정, 용기·마개 규격, 결함 유형, 제품 특성 및 기타 변수 하에서의 성능과 견고성을 평가하기 위해 엄격하게 연구되고 적격성이 확인되어야 한다. 아울러 (b)(4) 미립자 검사를 보조 방법으로 사용하더라도, 균열, 변형, 마개 문제, 용량, 크림핑 불충분, 누출, (b)(4) , 변색, 혼탁, 기타 외관 결함 등 다양한 특성에 대한 100% (b)(4) 육안검사의 필요성을 대체하지 못한다. 또한 귀사는 제조 시스템이 적절히 유지·운영·모니터링되었음을 입증할 적절한 데이터를 제출하지 못했다. 예를 들어 (b)(4) 경보에 대응하기 위한 공식화된 절차와 프로세스가 없었다. 2024년부터 2026년까지 여러 시점에 경보가 발생했으나 체계적이거나 적절한 대응을 했다는 문서화된 증거가 없었다. 귀사에서 제조되는 OTC (b)(4) 의약품은 각 제형의 주성분으로 (b)(4) 를 사용한다. 나아가 귀사는 2025년 1월 10일 개최된 규제 회의(Regulatory Meeting)에서 한 약속을 이행하지 않았다. 답변에서 귀사는 경보 대응과 주목할 만한 경보에 대한 추가 조사 필요 여부를 판단하기 위한 경보 이력의 포괄적 검토를 포함하여, (b)(4) 유지관리 및 운영에 관한 새로운 절차를 마련하겠다고 약속했다. 귀사의 답변은 부적절하다. 귀사의 (b)(4) 로부터 나온 (b)(4) 로 제조된 의약품에 대한 잠재적 영향과 관련하여 경보 검토에 관한 문서나 세부 내용을 제출하지 않았다. 귀사가 독립적인 제3자 컨설턴트를 활용하여 육안검사 프로그램을 평가하고 있음을 확인했다. 귀사는 CGMP 준수를 보장하기 위해 육안검사 프로그램에 대한 포괄적 평가 및 개선계획 수립을 고려해야 한다. 개선계획에는 각 용기 유형별 용기 특이적 시험 프로토콜(예: (b)(4) )을 포함하여 미국약전(USP) <790> Visible Particulates in Injections 및 USP <771> (b)(4) Products-Quality Tests 가 반영되어야 한다. 귀사의 전략에는 다음이 포함되어야 한다. 육안검사가 가능한 검사곤란제품(DIP)(예: (b)(4) 용기)에 대해 적절한 경우 배경 대비를 활용한 조도 강화 방식의 100% 육안검사 시행. 육안검사가 불가능한 의약품(예: (b)(4) 용기에 포장된 제품)에 대해서는 통계적으로 유의한 적절한 표본 크기로 파괴시험(예: 미세입자 시험)을 사용하여 중요 결함을 검사. 전통적 육안검사 방법을 사용할 수 없는 경우, 공정관리를 보장하기 위해 벌크 용액과 충전·마감(fill/finish) 공정 모두에 대해 공정 중 가시적 미립자 시험을 주기적으로 실시하고, 강화된 (b)(4) 및 환경 관리를 포함한 제조 관리 강화를 시행. USP <790>, USP <771> 및 CGMP 요건의 지속적 준수를 보장하기 위해 제품 지식, 공정 경험, 일탈 조사 분석, 회수·불만 데이터를 반영한 제품별 위험기반 육안검사 접근법 개발. 아울러 본 서한에 대한 답변으로 다음을 제출하라. 육안검사 시 부적절한 결함 기준을 사용하여 간과되었을 수 있는 미립자와 관련하여 접수된 고객 및 거래처 불만에 대한 평가. (b)(4) 의 설계, 관리, 유지관리에 대한 포괄적 개선계획. 여기에는 (b)(4) 시스템 밸리데이션 보고서가 포함된다. 시스템 설계에 대한 개선사항과 지속적 관리·유지관리 프로그램에 대한 개선사항의 요약도 포함하라. 이 시스템이 각 의약품의 의도된 용도에 적합한 (b)(4) 를 생산하고 있는지를 모니터링하기 위한 총균수 한도. 관찰된 (b)(4) 실패가 현재 미국에서 유통 중이거나 유효기간 이내인 모든 의약품 로트의 품질에 미칠 수 있는 영향을 다루는 상세 위험평가.

귀사는 구성 성분, 용기, 마개, 공정 중 물질, 표시기재 및 완제의약품이 확인시험·함량·품질·순도의 적절한 기준에 부합함을 보장하도록 설계된, 과학적으로 타당하고 적절한 규격·기준·시료채취계획·시험절차를 포함하는 실험실 관리체계를 확립하지 않았다(21 CFR 211.160(b)). 귀사는 (b)(4) 및 기타 중요 검체를 시험하기 전에 실험실 장비에 대한 시스템 적합성(system suitability) 시험을 적절히 수행하지 않았다. 예를 들어 귀사는 분석기의 사전 시스템 적합성 확인 없이 총유기탄소(TOC) 및 전도도 측정을 일상적으로 수행했다. 답변에서 귀사는 사용일 당일 시스템 적합성 수행에 관한 절차 요건이 미흡하고 분석자·감독자 교육이 불충분했음을 인정했다. 귀사는 절차를 개정하고 다른 시험법도 전반적으로 조사하겠다고 약속했다. 귀사의 답변은 부적절하다. 귀사는 유효기간 이내로 시장에 있는 의약품에 대해 유해한 경향이 없다고 결론 내린, 과거 시스템 적합성 결과 검토의 세부 내용을 제출하지 않았다. 또한 Form FDA 483 에 지적된 다른 사례들에서의 시스템 적합성 미수행 문제를 다루지 않았고, TOC 및 전도도 시스템을 넘어 다른 실험실 시스템으로 검토를 확대하거나 다른 시스템으로 생성된 결과의 정확성을 소급 검토하지도 않았다. 본 서한에 대한 답변으로 다음을 제출하라. 귀사의 실험실 관행, 절차, 시험법, 장비, 문서화 및 분석자 역량에 대한 포괄적이고 독립적인 평가. 이 검토를 토대로 실험실 시스템을 개선하고 그 실효성을 평가하기 위한 상세 계획을 제출하라. 의약품 제조 및 유통 출하를 뒷받침하는 데이터를 생성하는 데 사용된 실험실 장비의 시스템 적합성 결과에 대한 소급 검토(위험평가 및 개선계획 포함).

귀사는 의약품의 안정성 특성을 평가하도록 설계된 적절한 문서화된 시험 프로그램을 확립하고 준수하지 않았다(21 CFR 211.166(a)). 귀사는 미국 시장에 유통하는 OTC (b)(4) 의약품에 대해 안정성지시(stability indicating) 시험법을 확립하지 않았다. 예를 들어 (b)(4) 제형 중 나파졸린 염산염(Naphazoline HCl, NPZ)의 함량시험에 대한 밸리데이션 프로토콜에는 강제분해(stress) 연구가 상세히 기술되어 있었으나, 보고서에는 강제분해 연구를 추후 수행하여 별도로 보고할 것이라고 기재되어 있었다. NPZ 함량시험은 (b)(4) 제형의 안정성 시험을 위해 수행되는 시험이다. 특이성(specificity)을 확립하기 위한 강제분해 연구 없이는 안정성 시험 기간 중 제품의 유효기간 전반에 걸쳐 함량시험 결과의 정확성을 보증할 수 없다. 답변에서 귀사는 현행 OTC (b)(4) 제형에 대한 초기 강제분해 연구 자료를 찾을 수 없었음을 인정하고, 이 연구를 다시 수행하여 그 결과를 토대로 실행계획을 수립하겠다고 약속했다. 또한 각 제품코드별로 안정성 시험 중 원료의약품(API) 시험에 대한 3년간의 소급 검토를 수행하고, 각 제품코드별 API 및 보존제 시스템에서 관찰된 안정성 경향을 평가하기 위해 종전 연간품질평가(annual product review)에 대한 검토를 수행하겠다고 약속했다. 적절한 문서 관리와 데이터 관리는 데이터의 가용성과 무결성을 보장하기 위한 CGMP 의 근간이다. 완전하고 정확한 기록을 보장하기 위해 데이터는 귀속 가능하고(attributable), 판독 가능하며(legible), 동시적으로 기록되고(contemporaneously recorded), 원본 또는 진본 사본이며, 정확해야(accurate) 한다(ALCOA). 귀사의 답변은 부적절하다. 안정성지시 시험법으로 밸리데이션되지 않은 시험법을 사용한 소급 데이터 검토로는 시장에 유통 중인 의약품에 대한 충분한 신뢰를 제공하지 못한다. 안정성지시 시험법을 개발한 후에는 과거 배치의 보관용 검체(예: (b)(4) )를 포함하여 추가 배치를 안정성 프로그램에 편입해야 한다. 귀사는 미국 시장에 유통되어 유효기간 이내인 OTC (b)(4) 의약품에 대해 부적절한 안정성시험의 영향과 분해생성물 발생 가능성을 평가하지 않았다. 본 서한에 대한 답변으로 다음을 제출하라. 귀사의 실험실 관행, 절차, 시험법, 장비, 문서화 및 분석자 역량에 대한 포괄적이고 독립적인 평가. 이 검토를 토대로 실험실 시스템을 개선하고 그 실효성을 평가하기 위한 상세 계획을 제출하라. 안정성 프로그램의 적절성을 보장하기 위한 포괄적이고 독립적인 평가 및 CAPA 계획. 개선된 프로그램에는 다음이 포함되어야 하며 이에 국한되지 않는다. 안정성지시 시험법. 유통을 허용하기 전, 판매 용기·마개 시스템에 담긴 각 완제의약품에 대한 안정성 연구. 각 제품의 대표 배치를 매년 프로그램에 추가하여 유효기간 주장이 유효하게 유지되는지 판정하는 지속적 프로그램. 제품 유효기간 동안 변할 수 있는 각 품질특성을 포괄하는 프로그램의 일부로서, 각 시점(station, timepoint)에서 시험할 구체적 특성의 상세한 정의. 개선된 안정성 프로그램의 이러한 요소 및 기타 요소를 기술한 모든 절차. 안정성 시험 부적합 발생 시 3일 이내에 FDA 에 통지하겠다는 약속.

귀사는 무균을 표방하는 의약품의 미생물 오염을 방지하도록 설계된 적절한 문서화된 절차(모든 무균공정 및 멸균공정의 밸리데이션을 포함한다)를 확립하고 준수하지 않았다(21 CFR 211.113(b)). 배지충전(Media Fills). 귀사는 2024년 6월 21일, 2024년 9월 4일, 2024년 11월 4일의 배지충전 부적합과 판정 불가능한 배지충전 결과 및 기타 중대한 품질 사건이 발생한 이후에도 무균공정으로 제조한 무균의약품을 계속 제조하고 출하했다. 귀사는 적시에 이루어지는 적절한 배지충전 조사를 수행하지 않았다. 예를 들어 근본원인이 뒷받침되지 않았고 실효성 있는 시정조치가 없었다. 실사 이후 귀사는 부적합 배지충전 사이의 기간에 해당하는 (b)(4) 로 제조된 (b)(4) 배치의 의약품을 회수하겠다고 약속했다. 또한 적절한 인지를 보장하기 위해 품질부서(QU) 보고·상신(escalation) 절차를 개선하고, 6개월간 QU 에 대한 감독을 제공할 외부 컨설턴트를 선임하겠다고 약속했다. 귀사의 답변은 부적절하다. 상업 생산 중 발생한 추가적인 일탈, 비정형 사건, 예상치 못한 결과가 배지충전 프로그램에 적절히 반영되었는지 확인하기 위한 모든 배지충전에 대한 소급 검토를 제출하지 않았다. 무균공정 구역에서의 부적절한 관행. 조사관은 상업 생산 및 배지충전 중 ISO 5 구역에서 부적절한 관행과 행동을 관찰했다. 이러한 부적절한 관행에는 다음이 포함되며 이에 국한되지 않는다. 작업자가 개입 작업 중 (b)(4) 제한접근차단시스템((b)(4) RABS) 안으로 상체를 집어넣어 ISO 5 차단을 침해했다. 한 작업자는 겸자를 사용하지 않고 (b)(4) RABS (b)(4) 로 직접 (b)(4) RABS 개입 작업을 수행했다. 키가 작은 작업자들은 손이 닿기 어려운 개입 작업 시 (b)(4) RABS (b)(4) 를 열고 (b)(4) 를 우회한 반면, 키가 큰 작업자들은 (b)(4) RABS (b)(4) 를 사용했다. 답변에서 귀사는 적절한 무균 행동에 대해 작업자를 재교육하겠다고 약속했다. 또한 절차를 개정하고 외부 컨설턴트를 선임하여 관행을 검토하겠다고 약속했다. 귀사의 답변은 부적절하다. 향후 작업자가 적절한 절차를 따르도록 보장할 방안(관리감독 및 품질보증 감독 포함)을 다루지 않았다. 또한 이러한 부적절한 무균 관행이 그러한 조건에서 제조되어 미국 시장에 유통된 무균의약품에 미친 영향을 판정하기 위한 조사가 이루어지지 않았다. 아울러 귀사의 답변은 무균공정 설계를 재평가하지 않았다. 구체적으로 귀사는 각종 수작업 활동(예: 계획된 개입, 계획되지 않은 개입, (b)(4) )이 초래하는 위험을 규명·평가하지 않았고, 설계 미흡이 초래하는 위험도 다루지 않았다. 기류 시각화 연구(AVS) 및 공정 설계. 실사 결과 의약품 무균성에 중대한 위험을 초래하는 무균공정 설계상의 미비점과 기류 시각화 연구(즉 스모크 스터디)의 다수 부적절성이 확인되었다. 예를 들어 일부 AVS 에서는 일방향 기류(unidirectional airflow)를 평가할 수 없었다. 카메라가 작업자 뒤에 배치되어 개입이 기류에 미치는 영향을 시각화할 수 없는 상태로 수행된 개입 작업이 있었다. 실사에서는 다른 AVS 미비점도 확인되었다. 예를 들어 일방향 기류와 균일한 유속을 확인하기 위해 스모크 발생원을 항상 HEPA 필터 표면에 위치시키지는 않았다. FDA 는 2023년 8월 3일 귀사에 발부한 경고서한에서 이미 부적절한 스모크 스터디를 지적한 바 있다. 또한 ISO 5 충전실 및 (b)(4) RABS 의 환경 모니터링 최악 조건(worst-case) 위치가 적절한 위험평가를 통해 정의되지 않았다. 답변에서 귀사는 AVS 개선을 포함한 개선 활동이 완료될 때까지 충전 작업을 중단하겠다고 약속했다. 또한 일방향 기류 패턴을 입증하기 위해 적절한 스모크 스터디가 필요하며, 적절한 무균조작 기술과 행동이 무균성 보증의 핵심 요소임을 인정했다. 귀사는 외부 컨설턴트의 지원을 받아 스모크 스터디 프로토콜을 개선하고, 작업 재개 전에 ISO 5, 7, 8 구역에서 스모크 스터디를 재실시하겠다고 약속했다. 귀사의 답변은 부적절하다. 부적절한 무균공정 설계로 제조되어 미국 시장에 유통된 의약품의 무균성 보증을 어떻게 평가할 것인지 다루지 않았다. 또한 무균공정 라인에 대한 잦은 작업자 개입 필요성을 최소화할 수 있는 라인 설계 변경을 고려하지 않았다. 무균공정을 이용해 무균의약품을 제조할 때 CGMP 요건을 충족하는 데 도움이 되는 FDA 가이던스 Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing—Current Good Manufacturing Practice(https://www.fda.gov/media/71026/download)를 참조하라. 본 서한에 대한 답변으로 다음을 제출하라. 미국에서 유통 중인 의약품의 품질 또는 환자 안전 위험을 해소하기 위한 실행계획(고객 통지 및 회수 가능성 포함). 종전에 "적합"으로 판정된 무균공정 시뮬레이션(배지충전)에 대해 그동안 놓친 일탈, 비정상 활동, 예상치 못한 결과가 있는지 검토하라. 귀사의 무균 충전공정으로 제조되어 미국 시장에 유통된 (b)(4) 의약품의 수용 가능성을 평가하고 조치하기 위해 취한 활동을 설명하라. 자격을 갖춘 컨설턴트의 지원을 받아 무균공정에서의 기류 일방향성에 대한 비판적 평가를 수행하라. 스모크 스터디는 동적 조건(dynamic conditions)에서 수행되어야 하며, 동적 상호작용과 무균 개입의 영향을 포함하여 무균공정 라인 기류의 일방향성을 철저하고 완전하게 평가해야 한다. 이러한 철저한 스모크 스터디는 무균 작업을 개선한 후에 수행되어야 하며, 기류를 적절히 시각화할 수 있도록 적절한 관행(예: (b)(4) )을 사용해 실시되어야 한다.