유럽 EMA 지적사항

실사 중 총 9건의 결함(deficiency)이 확인되었으며, 그중 1건은 치명적(critical), 8건은 중대(major)로 분류되었다. 확인된 결함들은 해당 사업장에 구축된 의약품 품질시스템(pharmaceutical quality system)의 심각한 취약성을 보여주며, 제조, 보관, 문서화, 교차오염(cross contamination) 관리, 추적성(traceability) 및 품질보증 감독 활동의 신뢰성에 대해 심각한 우려를 제기한다. 치명적 결함은 EU GMP 체계 밖에서 운영되는 중국 제조소에서 유래한 bismuth subsalicylate의 재포장(repackaging), 재표시(relabelling) 및 유통과 관련된 것이었다. 실사 결과, OCB PHARMACEUTICAL, S.R.L.은 새 배치 번호를 부여하고, 공급업체 문서에서 복사한 분석 결과를 담은 시험성적서(certificate of analysis)를 발행했으며, 원래 라벨을 제거하거나 교체한 뒤, 원 제조업체의 신원과 공급망 추적성을 적절히 보존하지 않은 채 해당 물질을 제약 고객사에 유통했다. 이러한 관행으로 인해 해당 물질이 OCB PHARMACEUTICAL, S.R.L.의 제조 활동과 관련된 것처럼 보이게 되었으며, 이는 공급망의 무결성 및 추적성에 관한 GMP Part II 요건에 부합하지 않았다. 중대 결함은 일탈(deviation)·조사(investigation)·CAPA 및 위험관리 시스템의 실효성, 데이터 완전성(data integrity) 관리, 인원 적격성 및 교육훈련, 원자재 관리 및 추적성, 오염 및 교차오염 관리 조치, 시설·설비의 유지관리 및 세척, 문서화 관행, 그리고 품질시스템 거버넌스에서 확인되었다. 이러한 결함들이 복합적으로 나타난 것은 품질경영시스템이 GMP Part II 요건에 따른 원료의약품(active substance)의 제조, 보관 및 유통을 일관되게 보장할 역량이 없음을 나타낸다. 특히 HVAC 시스템 및 차압(differential pressure) 관리의 설계·유지관리·적격성평가·운영, 반복되는 환경모니터링 기준 이탈(excursion), 세척 관행의 결함, 등급 구역과 기술 구역 간의 통제되지 않은 출입, 오염 사건에 대한 부적절한 조사, 그리고 다수의 중대한 품질 사건 이후 교차오염 위험에 대한 효과적인 재평가 부재와 관련하여 우려가 확인되었다. 이러한 결함들은 해당 사업장에서 제조된 원료의약품의 오염 및 교차오염을 방지하기 위한 관리의 실효성을 저해했을 수 있다. 또한 거버넌스 및 경영진 감독의 결함도 관찰되었다. 실사 결과는 품질 관련 의사결정이 항상 적절한 품질위험관리(quality risk management) 원칙에 근거하지는 않았으며, 중대한 품질 우려가 확인되었을 때 품질부서(quality unit)가 제조 활동을 제한·중단하거나 적절히 통제하도록 보장할 충분한 권한을 행사하지 않았음을 보여준다. 관할 당국(NCA)이 취했거나 제안한 조치: 기출하 배치 회수 — 시장에 유통 중인 특정 배치에서 구체적인 품질 결함은 발견되지 않았으므로, 출하되어 시장에 공급된 특정 배치에 대해서는 조치·회수가 필요하지 않은 것으로 판단된다. 공급 금지 — Canovelles 소재 OCB PHARMACEUTICAL, S.R.L. 제조소 시설에서 제조, 재포장 또는 재표시된 모든 원료의약품(active pharmaceutical ingredient) 또는 중간체의 유통 및 판매를 중단한다. 각국 관할 당국이 필요하다고 판단하는 경우, 명시적 요청에 따라 해당 제품의 가용 재고를 자국 시장에 사용할 수 있다. CEP 정지 또는 무효화(EDQM이 취할 조치) — Canovelles 소재 OCB PHARMACEUTICAL, S.R.L.에서 제조된 원료의약품의 CEP 정지를 검토해야 한다. 보유 CEP는 다음과 같다: - Bismuth subnitrate (R0-CEP 2021-190 Rev.00). 기타 — 제조허가(Manufacturing Authorisation)에 대한 조치: Canovelles 소재 OCB PHARMACEUTICAL, S.R.L. 제조소에서 수행되는 원료의약품 및/또는 중간체의 모든 제조 활동을 일시 정지한다. 이러한 조치는 실사에서 관찰된 모든 결함이 시정되고 이것이 새로운 실사를 통해 확인될 때까지 유지된다. 권고/제안 조치: Canovelles 소재 OCB PHARMACEUTICAL, S.R.L. 사업장에서 제조된 원료의약품을 사용하는 완제의약품 제조업체는, 적절히 밸리데이션된 분석법과 대표성 있는 검체채취 계획을 사용한 과학적으로 타당한 시험을 수행하여 해당 원료의약품 배치에 제품의 품질·안전성 또는 승인된 규격 적합성에 영향을 줄 수 있는 수준의 다른 bismuth 염이 미량이라도 함유되어 있지 않음을 입증하지 않는 한, 해당 원료의약품을 사용하거나 제조용으로 출고하거나 추가 가공해서는 안 된다. 규격 외(out of specification) 결과가 검출되는 경우, 판매허가권자(MAH)는 관할 당국(NCA)에 이를 알려야 한다. 부적합 선언(non-compliance statement)이 유효한 동안에는 이 제조업체를 해당 원료의약품에 대한 신규·진행 중인 판매허가 또는 변경 신청에서 승인해서는 안 된다. 판매허가권자는 채택된 규제 조치로 인한 잠재적 공급 영향을 완화하기 위해, 현재 OCB PHARMACEUTICAL, S.R.L.이 공급하는 원료의약품에 대해 적격성이 확인된 대체 공급원 도입을 검토할 것이 권고된다.

실사팀은 EU GMP 기준으로 18건의 미비사항(그룹화 기준)을 확인하였으며, 그중 11건을 Major 로 분류하였다. Major 미비사항은 다음과 관련된 것이다: - 품질보증(Quality Assurance) 감독 및 품질경영시스템의 미흡 - 중간체 제조시설의 부적절한 설계, 미흡한 유지관리·세척, 오염관리(contamination control) 부재 - 용매 회수(solvent recovery), 추적성(traceability) 부재 및 교차오염(cross-contamination) 위험 - 인체용 또는 동물용 의약품 제조를 위한 비(非)GMP 원료의약품(API) 공급 위험 - 변경관리(change control) - 문서 및 기록의 데이터 완전성(data integrity) - 제조공정 전반에 걸친 자재의 추적성 및 관리 - 세척 및 공정 밸리데이션(cleaning and process validation) - 자재관리(material management) - 시험방법(analytical methods)에 대한 불충분한 관리 - GMP 기본 원칙에 대한 불완전한 이해 및 잘못된 적용 NCA 가 취하였거나 제안한 조치: CEP 의 효력정지 또는 무효화(EDQM 이 조치 예정) CEP 2023-042 / Dexamethasone sodium phosphate CEP 2023-086 / Betamethasone CEP 2023-244 / Dexamethasone Crystalline Form-B CEP 2023-305 / Dexamethasone Crystalline Form-A 는 2026년 7월 29일 EDQM 에 의해 효력이 정지되었다

이번 실사에서 부적절한 세척밸리데이션(cleaning validation)에 관한 치명적(critical) 결함 1건과 중대(major) 결함 8건이 도출되었다. 중대 결함은 제조구역 내 식별 표지(identification label)의 관리 미흡, 육안검사(visual inspection) 활동의 관리 미흡, 멸균된 제품이 오토클레이브 처리를 대기 중인 미멸균 백이 있는 구역을 통과한 사실, 용기마개밀봉성시험(container closure integrity testing)의 미흡 및 매우 오래 지속된 이 문제에 대한 시정조치 지연, 공정밸리데이션(process validation)의 미흡, 불만처리(complaint management)의 미흡, 무균공정모의시험(aseptic process simulation, 배지충전)의 관리 미흡, 중요 출발물질 제조원 및 공급업체에 대한 적격성평가 불충분, 그리고 점안제용 1차 포장재가 오염되지 않았다는 보증의 부재에 관한 것이었다. 이 밖에도 치명적·중대 결함 외에 24건의 기타 결함이 있었다. 관찰된 이러한 결함들은 모두 무균제제 제조에 대한 접근방식이 무균공정에 내재된 위험을 적절히 관리하지 못하고 있으며 적용 가능한 EU GMP 요건에 부합하지 않는다는 우려를 제기한다. 이러한 결과에 따라 몰타 의약품청(Malta Medicines Authority)의 실사검토그룹(Inspection Review Group, IRG)이 회의를 열어 해당 사업장에 대해 EU GMP 원칙 및 지침에 대한 비적합 선언(Statement of Non-Compliance)을 발부하기로 결정했다. 관할 당국(NCA)이 취한/제안한 조치: 공급 금지(Prohibition of supply). 이 비적합 상태가 유지되는 동안 또는 EU GMP 증명서로 대체되기 전까지 해당 사업장에서 제조된 어떠한 제품 배치도 EEA 시장에 출하되어서는 안 된다. 기타: 회원국은 권고된 비적합 선언이 유지되는 동안 또는 GMP 증명서로 대체되지 않는 한, 해당 사업장이 완제의약품 제조소로 등재된 신규 품목허가를 개시하거나 승인하지 않을 것을 고려해야 한다. 진행 중인 것으로 알려진 신청 건은 다음과 같다: Sodium Chloride Intravenous Infusion – 0.9% w/v, nPVC bag 0.9% w/v — 체코(RMS), 독일(CMS), 스페인(CMS) 및 포르투갈(CMS), Ref. CZ/H/1558/001/DC. Timolol 5 mg/mL Eye Drops Solution 5 mg/mL, 5 ml LDPE bottle — 스페인, 몰타, 포르투갈, 헝가리, 2025년 9월 DCP slot 요청.

EDQM 실사 프로그램의 일환으로 제조소를 실사한 결과, EU GMP에 대한 지적사항 21건이 확인되었다. 이 중 1건은 공용 시설에서의 오염 및 교차오염 위험 관리가 미흡하여 critical(치명적)로 분류되었다. Workshop 2 및 칭량·분배구역(dispensing area)에 대한 위험평가와 오염관리전략(contamination control strategy)은 충분히 견고하지 않았고, 구체적이지 않았으며, 정당한 근거가 부족하고 실효적으로 이행되지 않았다. 특히 제품이 노출되는 작업, 갱의(gowning), 구역 및 설비 청결도, 자재 반입, 칭량·분배 작업, 잠재적 고역가(highly potent) 제품에 대한 공용 설비 사용에서 그러하였다. 또한 공용 시설에서 제조되는 원료의약품(API) 간 병용금기(contraindications)의 부재 여부가 일관되게 평가되지 않았다. 이는 환자 안전에 대한 잠재적 위험에 해당한다. 5건은 major(중대)로 분류되었으며 다음 영역과 관련되었다: 세척밸리데이션 및 세척 절차, 예방정비 및 설비 상태, 데이터 완전성(data integrity), 변경관리(change control), 배치 출하 및 CEP 적합성. 이 외에 15건의 기타 지적사항이 확인되었다(기록, 품질시스템, 인력 교육훈련, 교정, 표시기재 관리, 설비 적격성평가 등). NCA가 취했거나 제안한 조치: 품목허가 변경 요청 — LIANYUNGANG GUIKE PHARMACEUTICAL CO. LTD.의 Workshop 2에서 제조된 API를 함유한 의약품에 대해서는, 해당 원료의약품 및 중간체 제조원을 삭제하거나 대체하기 위한 품목허가 평가를 검토하여야 한다. 아울러 본 GMP 부적합 확인서(statement of non-compliance)가 유효한 동안에는 해당 API 공급원에 의존하는 제품에 대해 신규 품목허가를 부여해서는 안 된다. 이미 출하된 배치의 회수 — 대체 공급원이 있고 공급부족 위험이 없는 경우, 관련 NCA는 MAH와 공동으로 수행한 평가에 따라 해당 의약품의 회수를 검토하여야 한다. 공급 금지 — 부적합의 성격을 고려할 때, 대체 공급원이 없고 공급부족 위험이 있는 경우를 제외하고는 공급 금지를 권고한다. CEP의 정지 또는 무효화(EDQM이 취할 조치) — EDQM은 LIANYUNGANG GUIKE PHARMACEUTICAL CO. LTD.에 부여된 모든 CEP를 정지하기로 결정하였다. CEP 2013-019 Atracurium besilate, CEP 2021-236 Cisatracurium besilate, CEP 2017-271 Entecavir monohydrate (중간체).

2026년 1월 29일 및 2026년 2월 26일에 정기 GMP 실사가 실시되었다. 치명적(critical) 2건, 중대(major) 4건, 기타(other) 3건의 결함이 확인되었다. 2건의 치명적 결함은 다음과 같다. 1. 진행 중인 안정성시험(ongoing stability study) 결과와 관련하여 인증된 동물용의약품의 품질을 보증할 수 없다. 진행 중인 안정성시험에서 다수의 규격외(out of specification) 결과가 보고되었으며, 그중 최소 4건은 Belgica de Weerd의 내부 규격을 벗어났다. 그럼에도 해당 배치를 회수하지 않고 당국에 보고하지 않은 근거는 불충분하였다. 진행 중인 안정성시험 배치의 규격외 결과를 수용한 근거는 항생제의 항균 범위(spectrum of action), 안전성, 치료역(therapeutic window), 서로 다른 유효성분의 상승작용, 항균제 내성(antimicrobial resistance)의 발현을 고려하지 않았다. 이는 동물의 안전과 공중보건에 위험을 초래한다. 또한 Belgica de Weerd는 진행 중인 안정성시험에서 유효성분 함량 규격으로 표시량(label claim)의 90%~110%를 사용하고 있다. 이 기준의 설정 근거에서도 항생제의 항균 범위, 안전성, 치료역, 상승작용, 항균제 내성의 발현이 고려되지 않았다. 이 기준은 제품별 조성의 차이를 고려한 근거 없이 모든 제품에 대하여 동일하게 설정되어 있다. 진행 중인 안정성시험의 규격외 결과에 대한 위험평가에서는 해당 결과가 시장에 유통된 배치에는 적용되지 않는다고 기술하고 있으나, 안정성시험 배치는 시장에 유통된 배치를 대표한다. 이는 시장에서 동물의 안전과 공중보건에 위험을 초래한다. 2. Belgica de Weerd는 GMP annex 16을 준수하지 않으며, 시장에 유통된 인증 제품의 품질을 충분히 보증할 수 없다. QP(품질책임자)는 허가 서류(registration dossier)에 접근할 수 없었으므로, 허가 서류상의 어떤 규격에 따라 배치를 인증하였는지 명확히 하지 못하였다. 이는 치명적인 규정 준수 위험을 초래한다. 여러 제품에서 배치 문서가 허가 서류상의 출하 규격에 부합하지 않았고, 위탁제조업체(CMO) 변경에 대한 변경허가(variation)가 관할 당국에 제출되지 않았음에도 새로운 위탁제조업체가 생산한 배치가 시장에 출하되었다. 위탁제조업체의 GMP 증명서가 취소된 이후에도 QP는 생산된 배치를 계속 출하하였다. 관할 당국(NCA)이 취하였거나 제안한 조치: 현재 유효한 GMP 증명서 No. NL/V 23/0006 의 취소. 관할 당국은 2026년 2월 실사에서 네덜란드 실사기관이 확인한 GMP 부적합(GMP NC)을 이유로 새로운 GMP 증명서를 발급하지 않는다. 이 결정은 2026년 7월 29일 공식 결정문으로 해당 업체에 통보되었다. 이 결정에 따라 네덜란드 관할 당국이 EudraGMDP에 부적합 보고서(NCS)를 등재하며, 이로써 현재의 GMP 증명서는 EudraGMDP에서 삭제된다. 이미 출하된 배치의 회수: 해당 제품들은 네덜란드(NL)와 루마니아(RO)에만 국가별로 허가되어 있다. 해당 의약품이 잠재적으로 필수(critical) 의약품인 경우, 판매허가권자(MAH)는 이를 관할 당국에 보고하여야 한다. 관할 당국은 특정 동물용의약품(VMP)이 해당 시장에 필수적인지 판단할 수 있으며, 위험평가에 근거하여 공급부족이 발생하는 경우 시장에 출하되도록 할 수 있다. 네덜란드 시장에 대해서는 이 정보가 아직 확보되지 않았다. 해당 동물용의약품이 필수 의약품으로 평가되는 경우 회수는 개시되지 않는다.

실사 기간 중 해당 시설 전반에서, 특히 의약품의 무균제조(aseptic manufacture)와 직접 관련된 영역에서 다수의 치명적(critical) 및 중대(major) 결함이 확인되었다. 이러한 결함의 성격과 범위는 오염관리, 무균 행위(aseptic behaviour), 설비 완전성, 데이터 거버넌스 및 품질관리 실무 전반의 시스템적 취약성을 보여주며, 이는 종합적으로 Block A에서 제조되는 제품의 무균성, 안전성 및 전반적 품질에 중대한 위험을 초래한다. 시설 설계 및 차압 체계(pressure cascade) 유지에서 치명적 결함이 관찰되었으며, 여기에는 청정등급 구역과 비청정등급 구역 간 차압 부족, 역전된 압력 구배, 그리고 무균 원료의약품(API)이 Grade B에서 노출되는 결과를 초래한 배치(layout) 제약이 포함된다. 이러한 문제는 무균공정(aseptic processing)에 요구되는 기본적인 환경관리를 저해한다. 작업자의 행위 및 무균 실무와 관련해서도 심각한 우려가 확인되었는데, 작업자들이 갱의(gowning) 요건, 무균 규율, RABS 취급 절차 및 환경 보호 조치를 준수하지 않았다. 이러한 행위는 무균성 보증을 직접적으로 훼손하며 교육훈련과 감독이 불충분함을 시사한다. 실사에서는 또한 녹슨 패스박스, 청결하지 않은 저울과 발판 사다리 등 상태가 불량한 설비와, Grade B 내에서 불합격 자재 및 IPC 검체에 개방형 용기를 사용하는 사례가 확인되었다. 이러한 결함은 중요 제조구역 내에서 허용될 수 없는 오염 위험에 해당한다. 자재 및 GMP 문서의 정리와 관리에서도 중대한 취약성이 발견되었으며, 여기에는 운영 문서, 미생물 기록, 페트리 접시 및 기타 자재가 증축구역(expansion zone) 등 관리되지 않는 구역에 보관되어 있던 사례가 포함된다. 무균 충전에 사용되는 배관에 연결된, 노후화되고 식별되지 않은 가스 실린더가 발견되어 관리되지 않는 물질이 제품과 접촉할 가능성에 대한 우려가 더욱 커졌다. 기록 누락, 일관성 없는 기재, 불명확한 용어 사용, 그리고 수행되지 않았음에도 보고된 분석 활동 등 치명적인 데이터 완전성(data integrity) 결함이 확인되었다. 이러한 문제는 GMP 문서의 신뢰성을 저해하고 배치 출하 결정의 정확성에 대한 우려를 야기한다. 품질관리 실험실에서는 원료의약품(API)에 대한 필수 시험이 제조업자에 의해 수행되지 않았고, 보관용 검체가 부적절하게 보관되었으며, 완제의약품 검체에 적절한 식별표시가 없었고, 무균시험이 부적합한 장비를 사용하여 수행되었다. 이러한 결함은 분석 결과의 타당성과 제품 품질 보증에 치명적인 영향을 미친다. 오염관리전략(CCS, Contamination Control Strategy)에서도 중대한 미비점이 확인되었는데, CCS는 뒤늦게 시행되었고 Grade B에서의 API 노출, 환경모니터링 취약성, 인원 제한, HEPA 필터 교체 근거, 소독제 승인 등 여러 오염 위험을 다루지 못하였다. 마지막으로, 배치 문서에는 요구되는 검체채취에 대한 증빙이 없고 라인 클리어런스(line clearance) 검증이 불완전하여 배치 추적성과 무균 작업 준비 상태가 훼손되었다. NCA가 취하였거나 제안한 조치: 기타. 해당 제조소가 시장에 출시한 의약품이 없고, 동일한 유효성분 및 함량을 함유한 의약품을 보유한 대체 제조소가 포르투갈에서 허가되어 있으므로 포르투갈 시장에는 영향이 없다. 해당 제조소에 대해서는 모든 치명적 및 중대 결함이 적절히 조치되고 그 이행이 후속 실사를 통해 확인될 때까지 비준수 보고서(NCR, Non-Compliance Report)를 발행하기로 결정되었다.