유럽 EMA 지적사항

2026년 1월 29일 및 2026년 2월 26일에 정기 GMP 실사가 실시되었다. 치명적(critical) 2건, 중대(major) 4건, 기타(other) 3건의 결함이 확인되었다. 2건의 치명적 결함은 다음과 같다. 1. 진행 중인 안정성시험(ongoing stability study) 결과와 관련하여 인증된 동물용의약품의 품질을 보증할 수 없다. 진행 중인 안정성시험에서 다수의 규격외(out of specification) 결과가 보고되었으며, 그중 최소 4건은 Belgica de Weerd의 내부 규격을 벗어났다. 그럼에도 해당 배치를 회수하지 않고 당국에 보고하지 않은 근거는 불충분하였다. 진행 중인 안정성시험 배치의 규격외 결과를 수용한 근거는 항생제의 항균 범위(spectrum of action), 안전성, 치료역(therapeutic window), 서로 다른 유효성분의 상승작용, 항균제 내성(antimicrobial resistance)의 발현을 고려하지 않았다. 이는 동물의 안전과 공중보건에 위험을 초래한다. 또한 Belgica de Weerd는 진행 중인 안정성시험에서 유효성분 함량 규격으로 표시량(label claim)의 90%~110%를 사용하고 있다. 이 기준의 설정 근거에서도 항생제의 항균 범위, 안전성, 치료역, 상승작용, 항균제 내성의 발현이 고려되지 않았다. 이 기준은 제품별 조성의 차이를 고려한 근거 없이 모든 제품에 대하여 동일하게 설정되어 있다. 진행 중인 안정성시험의 규격외 결과에 대한 위험평가에서는 해당 결과가 시장에 유통된 배치에는 적용되지 않는다고 기술하고 있으나, 안정성시험 배치는 시장에 유통된 배치를 대표한다. 이는 시장에서 동물의 안전과 공중보건에 위험을 초래한다. 2. Belgica de Weerd는 GMP annex 16을 준수하지 않으며, 시장에 유통된 인증 제품의 품질을 충분히 보증할 수 없다. QP(품질책임자)는 허가 서류(registration dossier)에 접근할 수 없었으므로, 허가 서류상의 어떤 규격에 따라 배치를 인증하였는지 명확히 하지 못하였다. 이는 치명적인 규정 준수 위험을 초래한다. 여러 제품에서 배치 문서가 허가 서류상의 출하 규격에 부합하지 않았고, 위탁제조업체(CMO) 변경에 대한 변경허가(variation)가 관할 당국에 제출되지 않았음에도 새로운 위탁제조업체가 생산한 배치가 시장에 출하되었다. 위탁제조업체의 GMP 증명서가 취소된 이후에도 QP는 생산된 배치를 계속 출하하였다. 관할 당국(NCA)이 취하였거나 제안한 조치: 현재 유효한 GMP 증명서 No. NL/V 23/0006 의 취소. 관할 당국은 2026년 2월 실사에서 네덜란드 실사기관이 확인한 GMP 부적합(GMP NC)을 이유로 새로운 GMP 증명서를 발급하지 않는다. 이 결정은 2026년 7월 29일 공식 결정문으로 해당 업체에 통보되었다. 이 결정에 따라 네덜란드 관할 당국이 EudraGMDP에 부적합 보고서(NCS)를 등재하며, 이로써 현재의 GMP 증명서는 EudraGMDP에서 삭제된다. 이미 출하된 배치의 회수: 해당 제품들은 네덜란드(NL)와 루마니아(RO)에만 국가별로 허가되어 있다. 해당 의약품이 잠재적으로 필수(critical) 의약품인 경우, 판매허가권자(MAH)는 이를 관할 당국에 보고하여야 한다. 관할 당국은 특정 동물용의약품(VMP)이 해당 시장에 필수적인지 판단할 수 있으며, 위험평가에 근거하여 공급부족이 발생하는 경우 시장에 출하되도록 할 수 있다. 네덜란드 시장에 대해서는 이 정보가 아직 확보되지 않았다. 해당 동물용의약품이 필수 의약품으로 평가되는 경우 회수는 개시되지 않는다.

실사 기간 중 해당 시설 전반에서, 특히 의약품의 무균제조(aseptic manufacture)와 직접 관련된 영역에서 다수의 치명적(critical) 및 중대(major) 결함이 확인되었다. 이러한 결함의 성격과 범위는 오염관리, 무균 행위(aseptic behaviour), 설비 완전성, 데이터 거버넌스 및 품질관리 실무 전반의 시스템적 취약성을 보여주며, 이는 종합적으로 Block A에서 제조되는 제품의 무균성, 안전성 및 전반적 품질에 중대한 위험을 초래한다. 시설 설계 및 차압 체계(pressure cascade) 유지에서 치명적 결함이 관찰되었으며, 여기에는 청정등급 구역과 비청정등급 구역 간 차압 부족, 역전된 압력 구배, 그리고 무균 원료의약품(API)이 Grade B에서 노출되는 결과를 초래한 배치(layout) 제약이 포함된다. 이러한 문제는 무균공정(aseptic processing)에 요구되는 기본적인 환경관리를 저해한다. 작업자의 행위 및 무균 실무와 관련해서도 심각한 우려가 확인되었는데, 작업자들이 갱의(gowning) 요건, 무균 규율, RABS 취급 절차 및 환경 보호 조치를 준수하지 않았다. 이러한 행위는 무균성 보증을 직접적으로 훼손하며 교육훈련과 감독이 불충분함을 시사한다. 실사에서는 또한 녹슨 패스박스, 청결하지 않은 저울과 발판 사다리 등 상태가 불량한 설비와, Grade B 내에서 불합격 자재 및 IPC 검체에 개방형 용기를 사용하는 사례가 확인되었다. 이러한 결함은 중요 제조구역 내에서 허용될 수 없는 오염 위험에 해당한다. 자재 및 GMP 문서의 정리와 관리에서도 중대한 취약성이 발견되었으며, 여기에는 운영 문서, 미생물 기록, 페트리 접시 및 기타 자재가 증축구역(expansion zone) 등 관리되지 않는 구역에 보관되어 있던 사례가 포함된다. 무균 충전에 사용되는 배관에 연결된, 노후화되고 식별되지 않은 가스 실린더가 발견되어 관리되지 않는 물질이 제품과 접촉할 가능성에 대한 우려가 더욱 커졌다. 기록 누락, 일관성 없는 기재, 불명확한 용어 사용, 그리고 수행되지 않았음에도 보고된 분석 활동 등 치명적인 데이터 완전성(data integrity) 결함이 확인되었다. 이러한 문제는 GMP 문서의 신뢰성을 저해하고 배치 출하 결정의 정확성에 대한 우려를 야기한다. 품질관리 실험실에서는 원료의약품(API)에 대한 필수 시험이 제조업자에 의해 수행되지 않았고, 보관용 검체가 부적절하게 보관되었으며, 완제의약품 검체에 적절한 식별표시가 없었고, 무균시험이 부적합한 장비를 사용하여 수행되었다. 이러한 결함은 분석 결과의 타당성과 제품 품질 보증에 치명적인 영향을 미친다. 오염관리전략(CCS, Contamination Control Strategy)에서도 중대한 미비점이 확인되었는데, CCS는 뒤늦게 시행되었고 Grade B에서의 API 노출, 환경모니터링 취약성, 인원 제한, HEPA 필터 교체 근거, 소독제 승인 등 여러 오염 위험을 다루지 못하였다. 마지막으로, 배치 문서에는 요구되는 검체채취에 대한 증빙이 없고 라인 클리어런스(line clearance) 검증이 불완전하여 배치 추적성과 무균 작업 준비 상태가 훼손되었다. NCA가 취하였거나 제안한 조치: 기타. 해당 제조소가 시장에 출시한 의약품이 없고, 동일한 유효성분 및 함량을 함유한 의약품을 보유한 대체 제조소가 포르투갈에서 허가되어 있으므로 포르투갈 시장에는 영향이 없다. 해당 제조소에 대해서는 모든 치명적 및 중대 결함이 적절히 조치되고 그 이행이 후속 실사를 통해 확인될 때까지 비준수 보고서(NCR, Non-Compliance Report)를 발행하기로 결정되었다.

AIFA가 2026년 6월 22일부터 24일까지 실시한 실사에서, 비경구영양(parenteral nutrition) 제품의 무균 조제에 적용되는 의약품품질시스템(Pharmaceutical Quality System) 및 EU GMP 요건의 이행에 영향을 미치는 중대하고 시스템적인 결함이 확인되었다. 12건의 주요(major) 결함이 확인되었다. • 의약품품질시스템 결함. • 부적절한 문서화 및 데이터 완전성(data integrity) 관리. • 전산화 시스템 밸리데이션 및 전자 데이터 관리의 결함. • 부적절한 오염관리전략(Contamination Control Strategy). • 무균공정 모의시험(APS/배지충전(media fill))의 결함. • 환경 및 미생물 모니터링의 결함. • 부적절한 적격성평가(qualification) 및 밸리데이션 활동. • 직원 교육, 공급자 적격성평가 및 품질관리 감독의 결함. NCA가 취하거나 제안한 조치: 현재 유효한 GMP 인증서 No. IT/265/H/2024의 철회. 취해진 규제 조치로서 GMP 비준수 진술서(Statement of Non-Compliance with GMP)가 발행되었다. 제조 승인(manufacturing authorization) No. aM-194/2024의 정지. GMP 요건 비준수 상태가 확인되었으나, 실사팀은 해당 사업장에서 제조되는 의약품의 성격도 함께 고려하였는데, 이들은 비경구영양을 받는 환자를 위한 것으로 필수적이며 잠재적으로 생명 유지에 관여하는 치료제이다. 실사 결과에 근거할 때 이미 제조·유통된 배치와 관련하여 환자 건강에 대한 즉각적이고 구체적인 위험을 나타내는 증거는 발견되지 않았다. 따라서 이미 공급된 의약품의 지속 사용에 유리한 것으로 판단된 위해-이익 평가(risk-benefit assessment)에 따라, 실사팀은 현재 가용한 정보에 근거할 때 이미 제조·유통된 배치의 회수를 권고할 필요는 없다고 판단한다. 기타: 해당 사업장은 Directive 2001/83/EC 제5조(이탈리아 Legislative Decree No. 219/2006으로 국내법화됨)에 따라 오로지 의사 처방에 기초하여 멸균 비경구영양 조제물을 제조한다. 비경구영양 조제물은 의사 처방에 기초하여(Directive 2001/83/EC 제5조) 이탈리아 시장에만 공급된다. 다른 국가에 대한 조치는 필요하지 않다.

실사 중 건물 3의 허가된 시설에서 EU 우수제조관리기준(GMP) 준수와 관련해 중대(critical) 및 주요(major) 결함이 관찰되었다. 전반적으로 이 결함들은 존재하지 않는 의약품품질시스템(PQS)과 관련되었으며, 그 결과 제조소의 모든 허가 활동에 영향을 미쳤다: 부실하거나 존재하지 않는 공급자 승인, 원자재의 관리 및 출하, 시설 유지관리 및 세척, 출입통제, 계획된 변경 및 일탈 관리, 인원 자격 및 교육, 적격성평가/교정 관리 및 장비 관리, 제조 작업, 교차오염 방지, 절차 준수, 문서 및 데이터 완전성 관리 등. 또한 실사 결과, 이전 실사에서 확인된 결함이 시정되지 않아 회사의 품질시스템 활동 검토 모니터링이 불충분하고 비효과적임이 드러났다. 이 결함들은 제조된 동물용 의약품의 품질 및 안전성에 위험을 초래한다. 회사는 이전 실사보고서에 따라 EU GMP 가이드라인 비준수 이력이 있음에 유의해야 한다. 제조허가(MIA)는 2021년 11월 실사에 따라 2022년 9월 정지되었으나, 2023년 7월 실사 후 정지가 해제되었다. 아울러 실사 마지막 날(6월 17일) 회사 LABORATORIOS EURISKO, S.L. 소유의 인접 건물("El Molí" 산업단지 내 건물 1B)이 점검되었다. 이 건물은 Site Master File에 신고되지 않았으며 의약품 및 원료의약품의 제조 및/또는 보관에 대해 허가받지 않았다. 건물 1B에서 조사관들은 최종 포장 상태의 다량의 동물용 의약품(내복용 액제 및 경구용 산제), 중간체(벌크 용액), 원료의약품, 출발물질, 시료, 그리고 보충제 등 비의약품, 나아가 생산 장비와 동물용 의약품 및 원료의약품 관련 제조 문서(납품서, 송장, 생산 기록 포함)를 발견하였다. 이 모든 자재·문서·장비는 품질시스템의 통제 밖에 있었고, 식별이 부실하였으며, 적절한 추적성·완전성·보존을 보장하지 못하는 방식으로 관리되고 있었다. 건물 1B에서 GMP 준수에 필요한 어떠한 적용 가능한 품질 요건·관리 및 필수 보증도 충족하지 않은 채 동물용 의약품의 무허가 제조 활동이 수행되고 있었음이 입증되었다. 또한 해당 API 등록부(API Register)에 등록하지 않고 원료의약품의 유통 활동이 수행되고 있음이 확인되었다. 건물 1B에서 수행된 무허가 제조 활동은 이전 실사에서 적발되지 않았으나, 검토된 문서로 미루어 수년간 지속되어 온 것으로 확인되었다. 나아가 의약품의 표시 및 확보된 고객 송장에 근거할 때 대부분의 제품이 수출용임이 분명한데, 회사는 이에 필요한 허가를 보유하고 있지 않다. 당국(NCA)이 취한/제안한 조치: 제조허가 No. 6558 전면 정지. 이미 출하된 배치의 회수. LABORATORIOS EURISKO, S.L.에서 제조된 모든 의약품의 회수가 제안된다. 공급 금지. 실사 중 확인된 결함을 고려할 때, LABORATORIOS EURISKO, S.L.이 제조한 모든 제품이 GMP 비준수의 영향을 받는 것으로 결론지어진다. 실사 중 내복용 액제 및 경구용 산제 제형의 다음 활성물질을 함유한 동물용 의약품이 발견되었다: Norfloxacin, Ciprofloxacin, Enrofloxacin, Kanamycin, Cephalexin, Tylosin, Doxycycline, Neomycin, Gentamicin, Erythromycin, Amoxicillin, Ivermectin, Amprolium, Albendazole, Sulfachloropyridazine, Acetylsalicylic acid, Florfenicol, Ampicillin, Piperazine(비망라적 목록). 건물 3에서는 Norfloxacin의 파일럿 배치 STI15012025 1개와 밸리데이션 배치 STI18122025A, STI18122025B, STI18122025C 3개가 2023년 이후 합법적으로 제조되었다. 파일럿 배치는 2025년 11월 3일 방글라데시로, 3개 밸리데이션 배치는 2026년 3월 1일 역시 방글라데시로 출하되었다. 무허가 시설에서 제조된 동물용 의약품은 그리스, 레바논, 방글라데시, 시리아, 오만, 예멘으로의 유통 및 수출을 목적으로 하였다. 검토된 문서에 따르면 이들 국가로의 의약품 수출이 실제로 이루어졌다. 기타 목적지 국가도 배제할 수 없다. 실사 중 검토된 문서에 따르면 회사는 원료의약품(Kanamycin, Cephalexin, Tylosin, Amoxicillin, Piperazine)을 다음 국가로 유통·수출하였다: 그리스, 레바논, 오만, 예멘. 기타 목적지 국가도 배제할 수 없다.

실사에서 중대(critical) 3건, 주요(major) 5건, 기타(others)로 분류된 2건의 결함이 확인되었다. 중대 결함으로는 다음이 확인되었다: • 생산 구역의 운영불가 및 품질관리/생산 구역에 대한 출입통제 부재, 구체적으로: - 생산 구역이 개보수 중이어서 내부에 장비가 전혀 없는 상태로 운영이 불가하였으며, 이를 규제당국에 통보하지 않음. - 제조단위에 속하지 않은 사람이 제조 및 품질관리 구역의 출입 홀에서 화장실로 진입할 수 있는 것으로 확인되는 등 품질관리/생산 구역에 대한 출입통제 부재. • 생산된 제품의 품질을 입증하기 위한 데이터/기록 상당수가 일관성이 없고 혼란스러우며 불완전한 것으로 드러나 제품 및 자재의 올바른 추적성을 저해함, 구체적으로: - CoA No.º 004/2025, BM0738.24001, Working Cell Bank_STA 75/12(2025년 1월 10일자)가 품질관리책임자의 서명이 없었고 일자가 불일치(분석 2024년 4월 1일, 제조 2024년 8월 27일)했으며 배치 제조일(2025년 3월 25일~27일)과도 부합하지 않음. - 로그북 기록이 항상 완전·정확하거나 작업 수행 시점에 기재되지 않았고 여러 결함이 확인됨. • TP-122 PSA Cocktail의 배치 FP 0481-25001 관련 배치문서(BPR-081)에 번호가 매겨지지 않은 페이지가 있었고, 번호가 매겨진 페이지의 번호는 수기로 기재되어 있었음. 주요(major) 결함으로는 다음이 확인되었다: • 품질경영시스템의 절차·기록 및 기타 문서가 항상 완전하지 않거나 활동을 온전히 기술하지 않았거나 정확하지 않았음: - 제조 및 승인 일자와 관련해 원료의약품 및 완제의약품 제조 배치 목록이 최신 상태가 아니었고 잘못된 일자(Working Bank Cell_STA 75/12의 배치 No.º BM0738.24001 제조일)가 확인됨. - EMM Rooms CL2(AL0.09, AL0.10, AL0.15, AL0.16, AL0.17, PB0.30, PB0.31)가 환경모니터링을 위해 아이솔레이터에서 시료채취해야 할 모든 위치를 포괄하지 않음. - 제조지시서 및 배치기록에서 결함이 확인됨(불완전한 제조지시서 BPR-088, TP-102-DP1 Cocktail FP0607, 배치 FP0607.25001), 규격 및 결과 미기재(배치문서 IP 0420.25002), TP-122 PSA Cocktail FP0481(BPR-081)의 배치문서 FP0481.25001에 다수의 삭제 흔적 존재. • 로그북 기재가 항상 완전·정확하게 또는 작업 수행 시점에 이루어지지 않았고, Double Agar Overlay Assay Bacteriophage titer 로그북에서 음성 대조군의 적합 결과의 의미가 식별되지 않았으며(로그북 No.282), 2025년 7월 8일자 결과가 아직 검증되지 않은 것으로 확인됨(로그북 No.287). • 원료의약품 CoA나 배치 분석 결과 없이 원료의약품 배치를 완제의약품 제조에 사용함(예: Phage 99/10의 배치 IP0420.25002). • 창고 작업에서 정보 누락이 확인됨: - 2025년 10월 23일 RE0788-Bocto Red Time PCR_격리 배치 25267의 접수 기록에서 자재가 냉장고에 있었는지 실온에 있었는지 식별되지 않음(QC만 언급됨). - EQ084(창고 냉장고)에 있는 각 원료의약품 또는 완제의약품의 수량 확인을 가능케 하는 쉽게 접근 가능한 재고가 없었음. - 문서 SOP-001-FR-002, DP0069 배치 25270 자재 접수 체크리스트에서 상태가 격리(Quarantine)여야 함에도 NA로 기재되었고 제조사 명칭·주소 확인이 포함되지 않음(공급자만 기재). • 자재(로트 FP0481.25001)의 멸균과 관련된 멸균 사이클 841에 대해 멸균 대상 자재의 준비 정보를 담은 증거가 제시되지 않음. 당국(NCA)이 취한/제안한 조치: 제조허가 No. F068/001/2024 일부 정지. 현행 유효 GMP 인증서 No. F068/S1/ME/001/2024 철회. 현재 이미 만료된 GMP 인증서 No. F068/S1/ME/001/2024 철회. 이미 출하된 배치의 회수 — 각 NCA는 영향받은 배치의 회수 필요성을 평가·판단해야 한다. 공급 금지 — 제조사는 인체용 임상시험용의약품(Human Investigational Medicinal Products)의 제조 및 공급이 금지된다. 기타 — 인체용 임상시험용의약품에 관한 제조허가 No. F068/001/2024(ANNEX 2) 정지 — 제조허가의 ANNEX 2는 더 이상 유효하지 않다.

2026년 4월, 원료의약품(API) Diosmin 제조에 대해 최초로 현장 GMP 실사가 수행되었다. 이는 Part II EU GMP 가이드라인 및 승인된 CEP 문서(CEP 2016-173)의 준수 여부를 평가하기 위한 EDQM 실사 프로그램의 일환이었다. 조사관들은 중대(critical) 1건, 주요(major) 8건, 기타(other) 17건의 결함 및 CEP 문서/CEP 소유자 책임 위반 4건을 확인하였다. 중대 결함은 HPLC 시스템을 사용해 QC 실험실에서 생성된 데이터의 유효성 및 완전성과 관련되었다. 유연물질(related substances) 및 함량(assay) 시험이 회사 내부 분석법이나 CEP 문서에 따라 항상 수행되지 않아 Diosmin API의 최종 출하 결과를 항상 신뢰할 수 없었다. 구체적으로, 다수 배치 분석의 시퀀스에 시스템적합성(system suitability) 및 표준품(reference standard (a)) 주입이 포함되지 않았다. 2023년 초 이후 유럽에 출하된 30개 배치 중 24개 배치가 시료 분석과 동일한 시퀀스 내 시스템적합성 및 표준품(a) 주입 없이 시험되었다. 이러한 분석은 시료 분석 전(예: 최대 14일 전) 또는 후(예: 최대 12일 후)에 수행된 다른 시퀀스의 시스템적합성 및 표준품 주입을 참조하였다. 따라서 이 데이터가 도출된 시퀀스는 제품 출하를 뒷받침할 유효한 것으로 볼 수 없었다. 누락된 시스템적합성 시험, 부재하거나 불완전한 시료 접수 기록, 특정 배치에 대한 추적성 결여 등 HPLC 관리에 상당한 공백이 확인되었다. 문서가 배치 분류(예: R&D 대 생산)를 뒷받침하지 못했고, 동일 배치의 중복 분석이 명확히 구분되지 않아 시료 혼동 위험을 초래하였다. 또한 데이터 백업 절차가 불완전했고, 시스템 접근 권한이 SOP에 따라 관리되지 않아 QP에게 부적절한 권한이 부여되었다. 주요 결함 8건은 자재 및 회수자재의 부적합 판정·재사용, 품질경영, 공정 장비, 문서 및 기록, 생산 및 공정중관리, 원료의약품 및 중간체의 포장·표시와 관련하여 확인되었다. 당국(NCA)이 취한/제안한 조치: 시판허가 정지. 이미 출하된 배치의 회수. 2023~2025년 EU에 출하된 Diosmin 배치 목록: PXC03231109, PXC03231110, PXC03240438, PXC03240439, PXC03240440, PXC03240441, PXC03240442, PXC03240821, PXC03241219, PXC03250401, PXC03250508, PXC03250524, PXC03250624, PXC03250625, PXC03250809, PXC03250810, PXC03251023, PXC03251024, PXC03251025, PXC03251026, PXC03251027, PXC03251223, PXC03251224, PXC03251225. API Diosmin 공급 금지. CEP의 정지 또는 무효화(EDQM이 취할 조치): CEP 2016-173/Diosmin 및 CEP 2024-194/Diosmin, micronized; 두 CEP 모두 2026년 6월 11일 EDQM에 의해 정지되었다.