미국 FDA 무균보증/무균공정 지적사항

귀사는 적절한 규모의 명확히 구획된 구역에서 작업을 수행하지 않았고, 무균공정(aseptic processing) 구역에서 오염이나 혼동을 방지하는 데 필요한 분리·구획된 구역이나 기타 관리 시스템을 갖추지 않았다(21 CFR 211.42(c)(10)). 시설 및 설비 설계의 부적절성. 귀사는 주로 무균공정을 통해 무균 주사제를 제조하며, 여기에는 (b)(4) 용 (b)(4) 제품이 포함되나 이에 국한되지 않는다. 무균공정 라인 (b)(4) 와 (b)(4) 는 "(b)(4) 제한접근차단시스템"으로 의도되었다. 그러나 라인의 일부 구간에는 충분한 제한접근차단시스템(RABS) 설계 요소(예: 적절한 인체공학적 설계, 적절한 (b)(4) 배치, 주변 환경으로부터의 적절한 물리적 분리)가 없었다. 이러한 요소는 배치 제조 중 중요(ISO 5) 구역에 대한 작업자의 직접 개입을 최소화하거나 제거하는 데 필수적이다. 보다 구체적으로, 라인 (b)(4) 및 (b)(4) 의 무균공정 중 (b)(4) 구간은 RABS 가 아니다. 이들 라인은 설비 셋업 및 일상 생산 중 ISO 5 구역의 적절한 분리와 보호를 제공하지 못했다. 작업자는 수작업 집약적 개입을 수행하기 위해 무균 라인의 (b)(4) 인상 구역에 자주(예: 배치당 최대 (b)(4) 회 허용) 물리적으로 진입할 수 있었다. (b)(4) 인 경우 (b)(4) 가 공정 라인 위로 부분적으로 접혀 넘어갔다. 이러한 작업 중 적절한 ISO 5 조건이 신뢰성 있게 유지되지 않았다. 또한 라인의 RABS 구간 내에서도 (b)(4) 의 배치가 개입 작업 중 개방된 바이알로 향하는 일방향 기류(unidirectional airflow)를 교란했다. 여기에는 배치당 최대 (b)(4) 회 발생한 (b)(4) 로부터의 빈 바이알 제거 작업이 포함되며 이에 국한되지 않는다. 나아가 각 라인의 제품접촉 설비는 보호가 불충분하거나 오염 위험에 노출되어 있었다. 예를 들어 공정 라인에는 ISO 5 구역과 주변 ISO 7 구역 사이의 견고한 물리적 분리가 없었다. 이러한 설계 결함은 무균 조건을 유지할 수 있는 귀사의 능력을 훼손했다. 환경 모니터링의 부적절성. 귀사는 무균 생산에 사용되는 청정등급 구역에 대한 적절한 환경 모니터링(EM)을 보장하지 않았다. 예를 들어 중요한 무균 연결이 이루어지는 공정 라인 (b)(4) 의 확장 ISO 5 구역을 ISO 5 기준으로 관리하지 않았다. 귀사의 답변은 무균공정 관리에 중점을 두고 완제품에 미친 영향이 없다고 결론지었다. 귀사는 이 결론을 EM, 작업원 모니터링(PM), 공정 시뮬레이션(배지충전(media fill) 재적격성평가)에 근거하여 내렸다. 또한 귀사는 (b)(4) 관련 개입 횟수를 줄이고, 개입 후 소독 절차를 도입하며, 작업자가 (b)(4) 위에 (b)(4) 를 위치시키지 않고 멸균 겸자를 사용하여 (b)(4) 에서 떨어진 바이알을 제거하도록 하겠다고 약속했다. 아울러 (b)(4) 주사제의 생산을 일시적으로 중단했다. 귀사의 답변은 부적절한데, 종전 EM 관행에 대한 적절한 소급적 제품 영향평가를 포함하고 있지 않기 때문이다. 또한 (b)(4) 배치, 라인 셋업, 자재 흐름(예: 셋업 중 (b)(4) 에서)과 관련된 중대한 오염 위험을 포함하여 현행 (b)(4) RABS 설계의 결함을 충분히 다루지 않았으며 이에 국한되지 않는다. 귀사는 무균공정 라인의 보다 광범위한 재설계 또는 교체를 계획하고 있는지도 밝히지 않았다. 귀사의 답변에는 소급적 무균시험 데이터에 대한 평가도 포함되어 있다. 다만 무균시험은 무균을 표방하는 무균공정 제품에 대한 중요한 품질관리 수단이기는 하나, 의약품 배치 출하를 정당화하는 근거로 단독으로 의존할 수는 없다는 점에 유의해야 한다. 무균시험은 안전하지 않은 배치의 유통으로부터 소비자를 보호하기 위한 일련의 설계 조치와 관리수단 중 마지막 단계일 뿐이다. 귀사의 무균 제조공정은 무균제품에 대한 오염 위험을 방지하도록 설계되고 운영되어야 한다. 청정실과 무균공정 라인 설계의 결함이나 무균작업의 부적절한 수행은 중요 공정 구역으로의 오염 유입을 조장할 수 있다. 본 서한에 대한 답변으로 다음을 제출하라. 귀사의 무균공정, 설비, 시설과 관련한 모든 오염 위험에 대한 포괄적이고 독립적인 위험평가. 여기에는 다음이 포함되며 이에 국한되지 않는다. ISO 5 구역 내 모든 인적 개입(예: 가능한 모든 곳에서 수작업 개입의 저감 또는 제거). 설비 적합성(예: 신뢰성, 성능, 인체공학적 설계, 배치)과 충분한 청정실 공간. ISO 5 구역 및 주변 실의 공기 품질(공기량 및 기류를 포함하되 이에 국한되지 않음). 시설 배치(layout). 작업원 동선 및 자재 동선(무균 작업을 수행·지원하는 모든 실에서의 이동과 모든 자재 이송). 모든 무균 연결. 연결이 이루어지는 관행과 위치(예: 바닥과의 근접성, 일방향 기류에 미치는 영향), 그리고 멸균-멸균 커넥터를 포함하되 이에 국한되지 않는 설비에 대한 평가를 포함하라. 차단 시스템의 적합성(예: 작업자가 (b)(4) 차단벽의 틈을 통해 무균공정 라인에 접근할 수 있는지 여부). 위험평가에서 규명된 설계 및 관리상의 위험을 포괄적으로 해소할 구체적 시정조치·예방조치(CAPA) 권고사항. 오염 위험 위험평가 결과를 해소하기 위한 일정이 포함된 상세 개선계획. 귀사 시설의 무균공정 설계 및 관리에 이루어질 구체적이고 실질적인 개선사항을 기술하고, 이 CAPA 계획이 미흡한 무균 제조 작업을 어떻게 견고하게 개선할 것인지 설명하라. 무균공정 라인과 청정실 양쪽의 설계에 대한 포괄적 변경을 포함하라.

귀사는 무균을 표방하는 의약품의 미생물 오염을 방지하도록 설계된 적절한 문서화된 절차(모든 무균공정 및 멸균공정의 밸리데이션을 포함한다)를 확립하고 준수하지 않았다(21 CFR 211.113(b)). 부적절한 무균조작 기술 및 청정실 행동. 조사관은 공정 라인 (b)(4) 및 (b)(4) 의 라인 셋업과 일상 생산 중 작업자들이 부적절한 무균 관행을 사용하는 것을 관찰했다. 이러한 일탈(deviation)에는 다음이 포함되며 이에 국한되지 않는다. (b)(4) 설치 중 작업자들이 RABS (b)(4) 의 멸균 부위를 손으로 접촉했고 가운 소매가 개방된 (b)(4) 에 스쳤다. 작업자들은 (b)(4) 설치 후 일반적으로 (b)(4) 를 추가로 소독하지 않았다. (b)(4) 는 (b)(4) 이전까지 최대 (b)(4) 동안 사용될 수 있다. 라인 (b)(4) 에서 (b)(4) 주사제 배치 (b)(4) 를 생산하는 동안, 작업자들이 확장 ISO 5 구역에서 무균 연결을 수행하면서 개방된 이송 호스 위로 상체(예: 머리와 어깨)를 뻗었다. 작업자들이 생산 라인 양쪽의 RABS (b)(4) 를 개방한 채로 두어 바이알 컨베이어 구간이 최소 (b)(4) 동안 ISO 7 조건에 노출되었다. 이 시간 동안 작업자는 인근 청정실 (b)(4) 를 ISO 7 복도 쪽으로 개방하여 ISO 5 구역이 더 낮은 등급의 공기에 노출될 불필요하게 높아진 위험을 초래했다. 나아가 귀사는 라인 (b)(4) 도 유사하게 구성하여, 라인의 비(非)RABS 구간과 관련된 중대한 위험 및 셋업 중 다수 인원에 대한 라인의 과도한 노출을 초래했다. 부적절한 공정 시뮬레이션. 귀사의 공정 시뮬레이션은 무균 제조 중 수행되는 중요 개입을 적절히 평가하지 못했다. 예를 들어 귀사는 (b)(4) 의 벌크 (b)(4) 에 사용되는 (b)(4) 의 무균 연결과 같은 모든 중요 개입을 라인 (b)(4) 공정 시뮬레이션 재적격성평가에 포함하지 않았다. 귀사는 이 개입에 대한 (b)(4) 재적격성평가 이후 최소 (b)(4) 배치의 (b)(4) 주사제를 제조했다. 귀사의 답변에는 셋업 및 개입 후 라인 소독 절차의 변경, 확장 ISO 5 구역 하의 무균 연결에 대한 멸균-멸균 커넥터 사용, 무균공정 작업자 교육이 포함되어 있다. 또한 갱신된 공정 시뮬레이션과 과거 데이터를 포함하고, 라인 클리어런스로 인해 (b)(4) 로부터의 제품 영향이 없다고 주장한다. 그러나 귀사의 답변은 설비 설계 결함을 충분히 인정하지 않으며, 광범위한 운영 재설계를 약속하지도 않는다. 무균공정을 이용해 무균의약품을 제조할 때 CGMP 요건을 충족하는 데 도움이 되는 FDA 가이던스 Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing - Current Good Manufacturing Practice(https://www.fda.gov/media/71026/download)를 참조하라. 본 서한에 대한 답변으로 다음을 제출하라. 적절한 무균 관행, 청정실 행동, 문서화된 절차의 준수를 보장하기 위한 체계적 계획. 여기에는 다음 사항에 대한 독립적 평가와 그에 따른 CAPA 가 포함되며 이에 국한되지 않는다. 무균공정 작업에 대한 광범위한 소급 검토와 전향적 관찰에 근거한 실제 관행의 적합성. 생산 관리감독상의 미비점, 그리고 모든 배치에 대해 실효성 있고 일상적인 감독을 보장하기 위한 구체적 개선사항의 규명. 무균공정 및 그 지원 작업에 대한 품질부서 감독(예: 감사, 수시 점검, 일상적 상호작용)의 빈도와 깊이. 문서화된 절차의 적절성과 작업의 인체공학적 측면. 위험평가에서는 부적절한 무균조작 기술과 청정실 행동이 의약품의 품질 및 무균성에 어떤 영향을 미쳤을 수 있는지도 평가해야 한다. RABS 내부에 대한 (b)(4) 소독 프로그램의 빈도 평가 및 적절한 CAPA 의 실행. 이 평가에는 다음이 포함되어야 하며 이에 국한되지 않는다. 빈도(예: 매일, 매주, 매 배치 후). 적용의 충분성. 수행 방식(즉 수동 또는 자동). 상업용 무균 제조 작업을 정확히 모사하도록 하기 위한 공정 시뮬레이션(배지충전, media fill) 프로그램에 대한 포괄적이고 독립적인 검토. 여기에는 최악 조건(worst-case)의 적절한 반영이 포함되며 이에 국한되지 않는다. 복수 사업장에서의 반복 위반(Repeat Violations at Multiple Sites). FDA 는 귀사 그룹 내 다른 시설에서도 부적절한 무균 관행 및 무균공정 라인 설계 미흡과 관련된 유사한 CGMP 위반을 지적했다. Eugia Pharma Specialities Ltd. Unit II(FEI 3009883410)와 Unit III(FEI 3008461619)는 각각 2025년 11월 3일부터 14일까지, 2026년 1월 27일부터 2월 6일까지 실사를 받았다. 두 시설 모두 OAI(Official Action Indicated)로 분류되었고 CGMP 상태가 수용 불가하다. 복수 사업장에서의 이러한 반복적 실패는 의약품 제조에 대한 경영진의 감독과 통제가 부적절함을 보여준다. 귀사의 최고경영진은 모든 미비점을 완전히 해소하고 지속적인 CGMP 준수를 보장할 책임을 진다. 귀사는 시스템, 공정 및 제조되는 제품이 FDA 요건에 부합하도록 회사의 전 세계 제조 작업을 즉시 포괄적으로 평가해야 한다.

귀사는 무균을 표방하는 의약품의 미생물 오염을 방지하도록 설계된 적절한 문서화된 절차(모든 무균공정 및 멸균공정의 밸리데이션을 포함한다)를 확립하고 준수하지 않았다(21 CFR 211.113(b)). 배지충전(Media Fills). 귀사는 2024년 6월 21일, 2024년 9월 4일, 2024년 11월 4일의 배지충전 부적합과 판정 불가능한 배지충전 결과 및 기타 중대한 품질 사건이 발생한 이후에도 무균공정으로 제조한 무균의약품을 계속 제조하고 출하했다. 귀사는 적시에 이루어지는 적절한 배지충전 조사를 수행하지 않았다. 예를 들어 근본원인이 뒷받침되지 않았고 실효성 있는 시정조치가 없었다. 실사 이후 귀사는 부적합 배지충전 사이의 기간에 해당하는 (b)(4) 로 제조된 (b)(4) 배치의 의약품을 회수하겠다고 약속했다. 또한 적절한 인지를 보장하기 위해 품질부서(QU) 보고·상신(escalation) 절차를 개선하고, 6개월간 QU 에 대한 감독을 제공할 외부 컨설턴트를 선임하겠다고 약속했다. 귀사의 답변은 부적절하다. 상업 생산 중 발생한 추가적인 일탈, 비정형 사건, 예상치 못한 결과가 배지충전 프로그램에 적절히 반영되었는지 확인하기 위한 모든 배지충전에 대한 소급 검토를 제출하지 않았다. 무균공정 구역에서의 부적절한 관행. 조사관은 상업 생산 및 배지충전 중 ISO 5 구역에서 부적절한 관행과 행동을 관찰했다. 이러한 부적절한 관행에는 다음이 포함되며 이에 국한되지 않는다. 작업자가 개입 작업 중 (b)(4) 제한접근차단시스템((b)(4) RABS) 안으로 상체를 집어넣어 ISO 5 차단을 침해했다. 한 작업자는 겸자를 사용하지 않고 (b)(4) RABS (b)(4) 로 직접 (b)(4) RABS 개입 작업을 수행했다. 키가 작은 작업자들은 손이 닿기 어려운 개입 작업 시 (b)(4) RABS (b)(4) 를 열고 (b)(4) 를 우회한 반면, 키가 큰 작업자들은 (b)(4) RABS (b)(4) 를 사용했다. 답변에서 귀사는 적절한 무균 행동에 대해 작업자를 재교육하겠다고 약속했다. 또한 절차를 개정하고 외부 컨설턴트를 선임하여 관행을 검토하겠다고 약속했다. 귀사의 답변은 부적절하다. 향후 작업자가 적절한 절차를 따르도록 보장할 방안(관리감독 및 품질보증 감독 포함)을 다루지 않았다. 또한 이러한 부적절한 무균 관행이 그러한 조건에서 제조되어 미국 시장에 유통된 무균의약품에 미친 영향을 판정하기 위한 조사가 이루어지지 않았다. 아울러 귀사의 답변은 무균공정 설계를 재평가하지 않았다. 구체적으로 귀사는 각종 수작업 활동(예: 계획된 개입, 계획되지 않은 개입, (b)(4) )이 초래하는 위험을 규명·평가하지 않았고, 설계 미흡이 초래하는 위험도 다루지 않았다. 기류 시각화 연구(AVS) 및 공정 설계. 실사 결과 의약품 무균성에 중대한 위험을 초래하는 무균공정 설계상의 미비점과 기류 시각화 연구(즉 스모크 스터디)의 다수 부적절성이 확인되었다. 예를 들어 일부 AVS 에서는 일방향 기류(unidirectional airflow)를 평가할 수 없었다. 카메라가 작업자 뒤에 배치되어 개입이 기류에 미치는 영향을 시각화할 수 없는 상태로 수행된 개입 작업이 있었다. 실사에서는 다른 AVS 미비점도 확인되었다. 예를 들어 일방향 기류와 균일한 유속을 확인하기 위해 스모크 발생원을 항상 HEPA 필터 표면에 위치시키지는 않았다. FDA 는 2023년 8월 3일 귀사에 발부한 경고서한에서 이미 부적절한 스모크 스터디를 지적한 바 있다. 또한 ISO 5 충전실 및 (b)(4) RABS 의 환경 모니터링 최악 조건(worst-case) 위치가 적절한 위험평가를 통해 정의되지 않았다. 답변에서 귀사는 AVS 개선을 포함한 개선 활동이 완료될 때까지 충전 작업을 중단하겠다고 약속했다. 또한 일방향 기류 패턴을 입증하기 위해 적절한 스모크 스터디가 필요하며, 적절한 무균조작 기술과 행동이 무균성 보증의 핵심 요소임을 인정했다. 귀사는 외부 컨설턴트의 지원을 받아 스모크 스터디 프로토콜을 개선하고, 작업 재개 전에 ISO 5, 7, 8 구역에서 스모크 스터디를 재실시하겠다고 약속했다. 귀사의 답변은 부적절하다. 부적절한 무균공정 설계로 제조되어 미국 시장에 유통된 의약품의 무균성 보증을 어떻게 평가할 것인지 다루지 않았다. 또한 무균공정 라인에 대한 잦은 작업자 개입 필요성을 최소화할 수 있는 라인 설계 변경을 고려하지 않았다. 무균공정을 이용해 무균의약품을 제조할 때 CGMP 요건을 충족하는 데 도움이 되는 FDA 가이던스 Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing—Current Good Manufacturing Practice(https://www.fda.gov/media/71026/download)를 참조하라. 본 서한에 대한 답변으로 다음을 제출하라. 미국에서 유통 중인 의약품의 품질 또는 환자 안전 위험을 해소하기 위한 실행계획(고객 통지 및 회수 가능성 포함). 종전에 "적합"으로 판정된 무균공정 시뮬레이션(배지충전)에 대해 그동안 놓친 일탈, 비정상 활동, 예상치 못한 결과가 있는지 검토하라. 귀사의 무균 충전공정으로 제조되어 미국 시장에 유통된 (b)(4) 의약품의 수용 가능성을 평가하고 조치하기 위해 취한 활동을 설명하라. 자격을 갖춘 컨설턴트의 지원을 받아 무균공정에서의 기류 일방향성에 대한 비판적 평가를 수행하라. 스모크 스터디는 동적 조건(dynamic conditions)에서 수행되어야 하며, 동적 상호작용과 무균 개입의 영향을 포함하여 무균공정 라인 기류의 일방향성을 철저하고 완전하게 평가해야 한다. 이러한 철저한 스모크 스터디는 무균 작업을 개선한 후에 수행되어야 하며, 기류를 적절히 시각화할 수 있도록 적절한 관행(예: (b)(4) )을 사용해 실시되어야 한다.

최악의 조건(worst-case), 가장 부하가 크고 도전적인 조건에서 무균공정(aseptic) 생산 작업을 근접하게 모사하는 배지충전(media fill)을 실시하지 않았다.

무균제제로 표방되는 의약품의 미생물 오염을 방지하기 위한 절차가 수립·문서화되어 있지 않고 준수되지도 않았다.

무균공정(aseptic) 구역의 환경조건 모니터링 체계가 미흡하다.