무균보증/무균공정 지적사항

Jecheon, Chungcheonbuk, 27159, Korea (The Republic of) | Sterile Drug Manufacturer 무균 의약품이라고 표방하는 의약품의 미생물 오염을 방지하기 위해 설계된 절차에 멸균공정에 대한 적절한 밸리데이션이 포함되어 있지 않다.

무균공정(aseptic processing) 구역에서 무균 상태를 조성하기 위한 설비 세척 및 소독 체계가 미흡하다.

무균 의약품이라고 표방하는 의약품의 미생물 오염을 방지하기 위해 설계된 절차, 공정 및 시험이 수립되어 있지 않다.

본 경고 서한은 귀사 시설에서 제출된 기록에 대한 미국 식품의약품청(FDA)의 검토 중 확인된 중대한 일탈을 알리고, 이를 해결할 기회를 제공한다. 이를 해결하고 재발을 방지하기 위해 필요한 자원이 적절히 배정되도록 하는 것을 포함하여, 여기에 기술된 모든 일탈을 지체 없이 즉시 해결하라. 이는 귀사의 제품이나 작업과 관련된 일탈을 모두 열거한 것이 아니다. 귀사가 FDA 규정을 포함한 연방법의 모든 요건을 준수하도록 하는 것은 귀사의 책임이다. 일탈을 적절히 해결하지 못하면 추가 통지 없이 규제 조치가 내려질 수 있다. FDA 검토 귀사의 의약품 제조시설 Nanjing Hanxin Pharmaceutical Technology Co. Ltd.(FDA 시설 식별번호(FEI) 3015142388)에 대한 검토 중 일탈이 기록되었다. 이 검토는 불안전하고 효과가 없으며 품질이 낮은 의약품으로부터 대중을 보호하기 위한 FDA의 법정 권한과 공중보건 책임에 따라 수행되었다. 귀사 시설은 미국 FDA에 원료의약품(API) 제조업체로 등록되어 있다. FDA는 연방식품의약품화장품법(FD&C Act) 제704(a)(4)조에 따라 귀사 시설에 대해 2025년 11월 18일자로 기록 및 기타 정보를 요청했고, 이에 대한 귀사의 회신 및 후속 서신으로 제출된 기록을 검토했다. 본 경고 서한은 API에 대한 현행 우수제조관리기준(CGMP)에서의 중대한 일탈을 요약한다. 704(a)(4) 요청에 대한 회신에 기술된 귀사의 의약품 제조, 가공, 포장 또는 보관 방법, 시설 또는 관리가 CGMP에 부합하지 않으므로, 귀사의 API는 FD&C Act 제501(a)(2)(B)조, 21 U.S.C. 351(a)(2)(B)의 의미 내에서 불량(adulterated) 의약품이다. 검토 중 다음 일탈이 확인되었다. 다시 안내하건대, 이는 귀사 시설의 일탈을 모두 열거한 것이 아니다. 귀사 시설에서 제조되는 API가 CGMP를 준수함을 보증해야 하는 품질부서의 책임을 이행하지 못했다. 귀사는 (b)(4) API(이 중 (b)(4) API 포함)의 제조업체이다. 이 API는 멸균 의약품 생산을 위한 추가 가공 및 의약품 조제(compounding) 작업에 사용된다. 귀사가 제공한 기록과 정보에 따르면, 귀사의 품질부서(QU)는 귀사 시설에서 (b)(4) API를 제조하는 데 쓰이는 핵심 원료의 공급업체를 적절히 적격성평가하지 못했다. 귀사는 허용 가능한 FDA 실사를 근거로 (b)(4) 되었다. 그 이후 귀사는 (b)(4) API를 (b)(4) 했다. 그러나 귀사가 생산한 의약품의 품질 정보에 대한 기록 요청에 회신하면서, 귀사 시설에서의 (b)(4) API 제조에 관한 문서를 전혀 제공하지 않았다. FDA는 귀사 시설의 (b)(4) 제조 작업에 관한 추가 정보를 후속으로 요청했다. 귀사의 회신은 2025년 11월 이후 (b)(4) 생산이 귀사의 자회사 (b)(4) 로 이전되었음을 나타냈다. 귀사는 미국 유통용 (b)(4) API를 제조하는 핵심 출발물질인 (b)(4) 의 공급업체로 (b)(4) 를 적격성평가했다. FDA는 (b)(4) 에 실사를 수행했고, (b)(4) 가 제조한 의약품은 제조, 가공, 포장 또는 보관 방법, 시설 또는 관리가 CGMP에 부합하지 않아 FD&C Act 제501(a)(2)(B)조, 21 U.S.C. 351(a)(2)(B)의 의미 내에서 불량 의약품이라고 결론지었다. (b)(4) 에서 제조된 의약품은 수입경보 IA 66-40에 올랐다. 자세한 내용은 (b)(4) 에 발송된 FDA 경고 서한 (b)(4) 1을 참조하라. 귀사의 공급업체 감독은 미흡하다. FDA는 또한 (b)(4) API의 실제 제조업체가 아니라 귀사를 명시한 것이 (b)(4) 와 관련된 안전장치를 회피하려는 시도였을 수 있고, 소비자가 기준 미달의 (b)(4) API를 받을 위험이 있을 수 있다고 우려한다. CGMP 미준수를 이유로 제501(a)(2)(B)조의 의미 내에서 의약품이 수입경보 IA 66-40에 오른 제조업체의 경우, FDA는 수입경보에 열거된 의약품이 불량으로 보인다는 증거를 갖고 있다. 귀사가 수령하고 유통하는 의약품이 의약품에 관한 모든 관련 CGMP 요건을 준수하여 제조되었음을 보증할 책임은 귀사에 있다. 수입경보에 관한 최신 정보는 FDA 웹사이트 https://www.accessdata.fda.gov/cms_ia/ialist.html 에서 확인할 수 있다. 본 서한에 대한 회신으로 다음을 제출하라: - 공급업체 적격성평가 프로그램을 개선하고 부적합한 원료 공급업체의 사용을 방지하기 위한 체계적 시정조치 및 예방조치(CAPA) 계획 요약 - QU에 효과적으로 기능할 권한과 자원이 부여되도록 하는 포괄적 평가 및 개선 계획. 이 평가에는 다음이 포함되며 이에 국한되지 않는다: o 귀사가 사용하는 절차가 견고하고 적절한지에 대한 판단 o 적절한 관행의 준수를 평가하기 위해 업무 전반에 걸친 QU 감독을 두는 방안 o QU의 처리 결정 이전에 각 로트와 관련 정보를 완전하고 최종적으로 검토하는 방안 o 모든 제품의 정체성·함량·품질·순도를 보증하기 위한 조사의 감독 및 승인과 기타 모든 QU 업무의 이행 - 미국 시장용으로 의도한 귀사의 모든 API에 대해 주장하는 재시험일(retest date)을 뒷받침하는 안정성 보고서 및 데이터 - 최근 3년간 유통한 모든 의약품의 목록과, 원 공급업체/제조업체 또는 조(crude) API와 같은 출발물질 공급업체의 명칭 - 부적합 공급업체/제조업체의 물질로 생산된 것으로 확인된 API 로트에 대해서는 고객에게 서면으로 통지하고, 본 서한에 대한 회신으로 해당 통지문 사본을 제출하라. 통지에는 로트 식별 정보와 권고 조치를 포함하라. 미승인 의약품의 수입 - (b)(4) 귀사 시설은 제조업체 등록에 다양한 API를 올려 두었는데, 이 중에는 704(a)(4) 기록 요청에 대한 회신에서 언급되지 않았으나 요청 발송 당시 귀사 등록상 유효했던 API가 있으며, (b)(4) 도 포함된다. (b)(4) 는 FD&C Act 제503A조 또는 제503B조에 따른 사람용 의약품 조제에 사용이 허용되는 API가 아님을 알려 둔다.

귀사는 멸균 표방 의약품의 미생물 오염을 방지하도록 설계되고 모든 무균 및 멸균 공정의 밸리데이션을 포함하는 적절한 문서화된 절차를 수립하고 따르지 않았다(21 CFR 211.113(b)). 귀사는 무균충전 비경구 (b)(4) 의약품을 제조한다. 귀사는 무균공정 작업의 지속적인 관리 상태를 보증하는 적절한 공정과 시스템을 구축하지 못했다. 귀사는 (b)(4) 방식과 (b)(4) 를 사용하여 주사제를 무균 제조한다. 또한 귀사의 (b)(4) 충전 라인은 (b)(4) 를 포함하며 출입제한 장벽 시스템(RABS)으로 의도되었으나 설계상 중대한 결함이 있었다. ISO 5 바이알 충전 라인에 대해 수행한 기류 가시화 시험(즉, 연기 시험)에서는 ISO 5 구역 전반에 걸친 일방향 기류(unidirectional airflow)가 나타나지 않았다. 이러한 일방향 기류의 부재는 의약품 무균성에 중대한 위험을 초래한다. 예를 들어 기류가 소용돌이치며 위로 움직이는 것이 관찰되었다. 또한 귀사의 연기 시험은 ISO 5에서 ISO 7로의 전환 경계면의 기류를 적절히 평가하지 않았다. 우리는 (b)(4) 충전 라인에서 (b)(4) 중재 작업 중 부적절한 무균 기법도 관찰했다. 예를 들어 작업자가 멸균 장비 위로 팔뚝을 뻗어 첫 공기(first air)를 침범했다. 또한 ISO 7에서 ISO 5 구역으로의 자재 흐름에 대한 관리가 미흡했다. 귀사는 회신에서 무균 관행과 기류 가시화 시험의 미비점을 인정했다. 또한 이 분야에 자문하도록 독립 컨설턴트를 선임했다고 밝혔다. 그러나 귀사의 소급적 위험평가는 (b)(4) 충전 라인의 (b)(4) 모니터링에서 "무성장(no growth)"이고 환경 모니터링이 적합했다는 점을 들어 공정이 관리 상태에 있다고 결론지었다. 귀사는 또한 바이알 충전 라인의 무균시험 및 세균내독소 결과가 적합하고 (b)(4) 라인의 배지충전(media fill)이 합격했다고 제시했다. 귀사의 회신은 부적절하다. 귀사의 무균공정 작업에는 일방향 기류 결함, 열악한 인체공학, 미흡한 무균 관행으로 이어지는 근본적인 설계상 결함이 있다. 이러한 내재적 결함은 밸리데이션할 수 없으며 재설계가 필요하다. 귀사는 공정 설계와 연기 시험 프로그램의 특정 측면에 대해 컨설턴트를 선임했으나, 무균공정 작업과 설비 전반에 대한 완전한 평가와 설비 교체에 근거하여 무균공정 작업을 포괄적으로 개선하겠다는 의지가 충분하지 않다. 귀사의 위험평가는 작업의 설계와 관리상의 결함을 체계적으로 다루지 않은 채 무균시험 결과, 배지충전 합격률, 환경 모니터링 데이터와 같은 대리 지표에 의존한다. ISO 5 구역은 멸균 제품이 노출되어 오염에 취약하므로 핵심 구역(critical area)이다. 귀사의 무균 제조 공정은 멸균 제품에 대한 오염 위험을 방지하도록 설계되어야 하며 작업도 그에 맞게 수행되어야 한다. 본 서한에 대한 회신으로 다음을 제출하라: - 적절한 무균 관행, 청정실 행동 및 문서화된 절차의 준수를 보증하기 위한 체계적 계획. 여기에는 다음 사항에 대한 독립적 평가와 그에 따른 시정조치 및 예방조치(CAPA)가 포함되며 이에 국한되지 않는다: o 무균공정 작업에 대한 광범위한 소급 검토와 향후 관찰에 기반한 실제 관행의 적절성 o 생산 관리자 감독의 미비점, 그리고 모든 배치에 대한 효과적이고 정기적인 감독을 보장하기 위한 구체적 개선 사항 식별 o 무균공정 및 그 지원 작업에 대한 품질부서(QU) 감독의 빈도와 깊이(예: 감사, 수시 점검, 일상적 상호작용) o 문서화된 절차와 작업 인체공학의 적절성 o 이 평가는 부적절한 무균 기법과 청정실 행동이 귀사 의약품의 품질과 무균성에 어떤 영향을 미쳤을 수 있는지도 평가해야 한다. - ISO 5 구역에서 이루어지는 활동을 수행하는 모든 인원이 ISO 5 인원 모니터링 기준을 적용받는지 설명하라. 2. 귀사는 오염이나 혼동을 방지하는 데 필요한 별도의 또는 규정된 구역이나 기타 관리 시스템을 갖추지 않았다. 또한 귀사는 의약품의 제조, 가공, 포장 또는 보관에 사용하는 설비가 의도한 용도, 세척 및 유지보수를 용이하게 하는 적절한 설계, 충분한 크기 및 적합한 위치를 갖추도록 하지 않았다(21 CFR 211.42(c) 및 21 CFR 211.63). 귀사의 시설과 설비는 멸균 의약품을 중대한 오염 위험으로부터 보호하도록 적절히 설계되어 있지 않다. 본 서한의 첫 번째 위반에 기술된 미비 영역 외에 다른 예는 다음과 같다: - (b)(4) 충전 라인의 (b)(4) 컨베이어 시스템이, 개방된 멸균 병이 충전 위치로 이송되는 동안 연속적인 ISO 5 일방향 기류가 병에 도달하는 것을 물리적으로 차단했다. - 무균 연결, 멸균 부품의 포장 개봉 및 자재 이송에 사용되는 핵심 구역이 ISO 5 조건의 유지를 보증하기에 불충분했다. - 귀사의 바이알 충전 라인 기류 가시화 영상에서 상당한 난류가 관찰되었다. 그러나 귀사는 기류가 적절하다고 결론지었다. 귀사의 초기 회신은 (b)(4) 라인의 생산을 공학적 평가 및 개선 시까지 중단했다고 밝힌다. 그러나 귀사의 개선 조치는 사소하고 범위가 좁다. 귀사의 회신은 무균공정 작업 전반에 걸친 포괄적 개선의 필요성을 다루지 않으므로 부적절하다. 본 서한에 대한 회신으로 다음을 제출하라: - 귀사의 무균 공정, 설비 및 시설과 관련된 모든 오염 위험에 대한 포괄적이고 독립적인 위험평가. 여기에는 다음이 포함되며 이에 국한되지 않는다: o ISO 5 구역 내 모든 인적 상호작용(예: 가능한 한 (b)(4) 중재 작업의 위험 감소 또는 제거) o 설비 적합성(예: 신뢰성, 능력, 인체공학, 배치) 및 충분한 청정실 공간 o 풍량과 기류를 포함하되 이에 국한되지 않는 ISO 5 구역 및 주변 실의 공기 질 o 시설 배치 o 인원 동선과 자재 동선(멸균 작업을 수행하고 지원하는 데 사용되는 모든 실 전반의 이동 및 모든 자재 이송) o 위험평가에서 확인된 설계 및 관리 위험을 포괄적으로 해결할 구체적인 CAPA 권고 o 오염 위험 평가 결과를 해결하기 위한 일정이 포함된 상세한 개선 계획. 귀사 시설의 무균공정 작업 설계와 관리에 대해 시행할 구체적이고 실질적인 개선을 기술하고, 이 CAPA 계획이 귀사의 미흡한 멸균 제조 작업을 어떻게 견고하게 개선할 것인지 설명하라. 무균공정 라인과 청정실 모두의 설계에 대한 포괄적 변경을 포함하라. 아울러 대폭 개선된 작업의 적격성평가 및 밸리데이션 계획을 기술하라. o 또한 공급망 연속성이 훼손될 경우(예: 임시 제조 관리를 적용한 재고 비축 및/또는 위탁제조기관 활용)의 비상 계획을 기술하라. - 귀사의 무균공정 작업에서 기류 일방향성에 대한 독립적이고 포괄적인 평가. 무균 중재 작업의 영향과 주변 청정실과의 동적 상호작용을 특히 강조하여, 무균공정 라인 기류 일방향성을 철저하고 완전하게 평가하며 연기 시험을 동적 조건에서 수행하도록 하라. 이 연기 시험은 귀사의 무균 작업을 개선한 후에, 기류를 적절히 가시화할 수 있는 올바른 방법(예: 중립 부력 매체)을 사용하여 수행하라. 귀사의 무균공정 실에 대해, 천장 위 또는 천장 부근에 위치한 것을 포함하되 이에 국한되지 않고 각 환기 회수구(air return)의 현재 위치를 상세히 기술하라. 각 회수구의 기류 역학을 상세히 기술하고 관련된 연기 시험을 제출하라. - 시설과 설비에 대해 정기적이고 철저한 작업 관리 감독을 이행하기 위한 CAPA 계획. 이 계획에는 자격을 갖춘 독립 컨설턴트의 감독이 포함되어야 하며, 특히 설비/시설 성능 문제의 신속한 감지, 수리의 효과적인 수행, 적절한 예방 정비 일정의 준수, 설비/시설 인프라의 적시 기술 개선, 상급 경영진 검토 시스템의 개선을 보장해야 한다. 이 계획은 또한 회사 네트워크 전반에 걸쳐 적절한 조치가 취해지도록 보장해야 한다.

멸균 제품을 표방하는 의약품의 미생물 오염을 방지하기 위한 절차가 수립·문서화되지 않았고 준수되지도 않았다.