미국 FDA 일탈/CAPA/조사 지적사항

귀사는 품질관리부서에 적용되는 적절한 책임과 절차를 문서로 확립하지 않았다(21 CFR 211.22(d)). 귀사의 품질부서(QU)는 조사에 대한 감독에서 드러나듯 부적절하다. 귀사의 QU 는 설명되지 않는 불일치나 완제의약품의 규격 부적합을 철저히 조사하지 않은 조사보고서를 검토·승인했다. 예를 들어 QU 는 다음 사안에서 근본원인이 적절히 뒷받침되고 CAPA 가 정당화되어 실행되도록 적절히 보장하지 못했다. (b)(4) 의 함량시험에 대한 규격이탈(OOS) 조사와 관련하여, 최초 시험과 가설 검증 시험, 두 차례의 반복시험에서 부적합이 나온 뒤 귀사는 자동적정기(autotitrator) 장비를 교체하고 적합 결과를 보고했다. 귀사는 근본원인으로 지목한 전극 감지 문제를 과학적으로 정당화하지 못했고, 조사에 CAPA 를 포함하지 않았다. (b)(4) 의 함량시험에 대한 OOS 조사와 관련하여, 최초 시험과 가설 검증 시험, 다섯 차례의 반복시험에서 부적합이 나온 뒤 귀사는 이 결과들을 모두 무효화했다. 귀사는 근본원인으로 지목한 검체 칭량 오류와 전극 포화 부족을 과학적으로 정당화하지 못했다. 예방조치도 부적절했는데, "관련 분석자들"에게 구두로 알린 것이 전부였다. 안정성 검체에서 특정 불순물 (b)(4) 에 대한 OOS 조사와 관련하여, 귀사는 보관용 검체를 3중으로 시험하여 적합 결과를 채택했다. 귀사는 근본원인으로 지목한 "MS source" 오염을 과학적으로 정당화하지 못했다. 예방조치도 부적절했는데, 절차를 개정하지 않은 채 분석 시작 전 source 를 세척하도록 분석자에게 지시한 것이 전부였다. 적합 결과가 나올 때까지 반복 시험한 뒤 과학적 정당화 없이 OOS 결과를 무시하는 이러한 방식("testing into compliance")은 비과학적이며 CGMP 상 용인될 수 없다. 답변에서 귀사는 가설 계획에 과학적 정당화를 의무화하도록 OOS 조사 절차를 개정하고 있다고 밝혔다. 귀사의 답변은 부적절한데, 조사에 대한 갭 분석(gap analysis)을 수행하지 않은 채 절차만 개정하고 있기 때문이다. 또한 모든 규격이탈 조사를 검토·승인해 온 QU 의 권한, 책임, 역량 문제를 다루지 않았다. 귀사의 품질시스템은 부적절하다. CGMP 규정 21 CFR 210부 및 211부의 요건을 충족하기 위한 품질시스템 및 위험관리 접근법 실행에 도움이 되는 FDA 가이던스 Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations(https://www.fda.gov/media/71023/download)를 참조하라. 본 서한에 대한 답변으로 다음을 제출하라. QU 가 실효성 있게 기능하도록 권한과 자원을 부여받게 하기 위한 포괄적 평가 및 개선계획. 이 평가에는 다음이 포함되어야 하며 이에 국한되지 않는다. 귀사가 사용하는 절차가 견고하고 적절한지에 대한 판정. 적절한 관행의 준수 여부를 평가하기 위한 전 공정에 걸친 QU 감독 규정. QU 의 처리 결정 전 각 배치와 관련 정보에 대한 완전하고 최종적인 검토. 조사에 대한 감독과 승인, 그리고 모든 제품의 확인시험·함량·품질·순도를 보장하기 위한 기타 모든 QU 업무의 수행. 또한 신속한 자원 제공을 통해 새로 발생하는 품질 문제에 선제적으로 대응하고 지속적인 관리상태를 보장하는 것을 포함하여, 최고경영진이 품질보증과 신뢰성 있는 운영을 어떻게 지원하는지 기술하라. 일탈(deviation), 불일치, 불만, OOS 결과 및 실패를 조사하는 전반적 시스템에 대한 포괄적이고 독립적인 평가. 이 시스템을 개선하기 위한 상세 실행계획을 제출하라. 실행계획에는 조사 역량, 범위 설정, 근본원인 평가, CAPA 실효성, 품질부서 감독, 문서화된 절차의 상당한 개선이 포함되어야 하며 이에 국한되지 않는다. 조사의 모든 단계가 적절히 수행되도록 보장할 방안을 다루라. CAPA 프로그램에 대한 독립적 평가 및 개선계획. 해당 프로그램이 실효성 있는 근본원인 분석을 포함하는지, CAPA 실효성을 보장하는지, 조사 경향을 분석하는지, 필요할 때마다 CAPA 프로그램을 개선하는지, 품질부서의 최종 결정 권한을 보장하는지, 경영진의 전폭적 지원을 받는지를 평가하는 보고서를 제출하라. 실사 최초일로부터 최근 3년간 미국향 제품에 대한 모든 OOS(공정 중 시험과 출하/안정성 시험 포함) 결과에 대하여, 해당 배치가 최종적으로 미국에 유통되었는지 여부와 무관하게 수행한 소급적·독립적 검토와 그 분석 결과를 요약한 보고서. 각 OOS 에 대해 다음을 포함하라. 무효화된 OOS 결과와 관련한 과학적 정당성과 근거가 실험실 오류를 결정적으로 입증하는지 아니면 결정적이지 않은지를 판정하라. 실험실 근본원인이 결정적으로 확인된 조사에 대해서는 그 근거를 제시하고, 동일하거나 유사한 근본원인에 취약한 다른 모든 실험실 시험법을 개선 대상으로 규명하라. 소급 검토 결과 실험실에서 근본원인이 결정적이지 않거나 규명되지 않은 모든 OOS 결과에 대해서는 제조 부문에 대한 철저한 검토(예: 배치 제조기록서, 제조 단계의 적절성, 설비·시설의 적합성, 원자재의 변동성, 공정능력, 일탈 이력, 불만 이력, 배치 부적합 이력)를 포함하라. 각 OOS 에 대해 고객에게 통지했는지 여부를 제시하라. 계약 시험기관의 책임(Responsibilities of a Contract Testing Lab). FDA 는 계약업체를 제조자 자신의 시설의 연장으로 간주한다. 귀사가 CGMP 를 준수하지 않으면 귀사가 고객을 위해 시험하는 의약품의 품질, 안전성, 유효성에 영향을 미칠 수 있다.

귀사는 배치 또는 그 구성 요소가 규격에 부합하지 않은 사례나 설명되지 않는 불일치에 대하여, 해당 배치가 이미 유통되었는지 여부와 관계없이 철저히 조사하지 않았다(21 CFR 211.192). 귀사의 품질부서(QU)는 (b)(4) 시스템에서 (b)(4) CFU/mL 를 초과한 다수의 미생물 수 결과를 철저히 조사하지 않았다. 귀사는 이 시스템의 (b)(4) 를 의약품 제조의 구성 성분으로 사용한다. 그럼에도 귀사는 관리기준 이탈(OOL) 시험 결과가 나온 이 시스템의 (b)(4) 를 계속 사용하여 의약품을 제조했고, 그 제품은 최종적으로 출하되어 오염 가능성이 있는 의약품이 시장에 유통되었다. 귀사의 답변은 부적절하다. 귀사는 (b)(4) 시스템 모니터링 프로그램 절차와, 강화된 (b)(4) 모니터링 및 조사 절차를 언급한 CAPA-2026-005 를 제출했다. 그러나 두 문서 모두 의약품 제조에 사용되는 (b)(4) 에 대한 구체적인 미생물학적 경고기준(alert limit)·조치기준(action limit), 시료채취 주기, 허용기준을 다루지 않았다. 또한 귀사의 답변은 적절한 조사 절차를 시행했다거나 OOL 사례에 대한 소급 검토를 완료했음을 입증하지 못한다. 부적절한 조사는 근본원인 미규명, 실효성 없는 CAPA, 문제의 재발로 이어져 안전하고 유효한 의약품을 제조할 능력을 훼손한다. 본 서한에 대한 답변으로 다음을 제출하라. 일탈(deviation), 불일치, 불만, OOL 결과 및 실패를 조사하는 전반적 시스템에 대한 포괄적이고 독립적인 평가. 이 시스템을 개선하기 위한 상세 실행계획을 제출하라. 실행계획에는 조사 역량, 범위 설정, 근본원인 평가, CAPA 실효성, 품질부서 감독, 문서화된 절차의 상당한 개선이 포함되어야 하며 이에 국한되지 않는다. 조사의 모든 단계가 적절히 수행되도록 보장할 방안을 기술하라. 관찰된 (b)(4) 시스템 실패가 현재 미국에서 유통 중이거나 유효기간 이내인 모든 의약품 로트의 품질에 미칠 수 있는 영향을 다루는 상세 위험평가. 고객 통지 및 제품 회수 등 위험평가 결과에 따라 취할 조치를 명시하라.

금지명령(decree of injunction)의 절차적 요구사항을 준수하지 않았다.

귀사의 품질부서는 중요 일탈이 조사되고 해결되도록 보증하는 핵심 책무 중 하나를 수행하지 않았다.

귀사의 품질부서는 모든 원료의약품(API) 제품에 대한 중요 일탈(deviation) 또는 부적합과 관련 조사 내용을 전부 검토하지 않았다.

귀사는 중요 일탈 및/또는 배치의 규격 부적합에 대하여 철저히 조사하지 않았다.