미국 FDA 일탈/CAPA/조사 지적사항

배치가 이미 출하되었는지 여부와 관계없이 설명되지 않은 불일치 및 배치나 그 구성품이 기준규격에 적합하지 않은 경우를 철저히 검토하지 않았다.

귀사는 배치가 이미 출하되었는지 여부와 관계없이 설명되지 않은 불일치 또는 배치나 그 구성품이 기준규격에 적합하지 않은 경우를 철저히 조사하지 않았다(21 CFR 211.192). 귀사는 유통된 OTC 의약품의 안정성시험 중 확인된 점도(viscosity) 부적합을 적절히 조사하지 않았다. 구체적으로, 안정성시험 기록에는 (b)(4) 건의 기준일탈(OOS) 결과가 적절한 근본원인 규명, CAPA 또는 설정된 (b)(4) 기준규격에 대한 문서화된 타당성 근거 없이 기록되어 있었다. 귀사는 답변에서 근본원인을 (b)(4) 기준규격 변경에 대한 문서화 미흡으로 돌리면서, 뒷받침 자료의 적절성 평가, 과거 OTC 안정성 부적합에 대한 소급 검토 수행, 절차 개정 및 직원 교육을 약속했다. 귀사의 답변은 미흡한데, 점도 OOS 결과가 있는 기출하 제품에 대한 위험평가, 명확한 일정이 포함된 CAPA 계획, 설정된 (b)(4) 기준규격에 대한 문서화된 타당성 근거, 그리고 직원 교육 기록으로 뒷받침되는 개정 절차를 포함하지 않았기 때문이다. OOS 결과의 근본원인을 규명하고 영향을 받을 수 있는 모든 배치를 평가하며 시의적절하고 효과적인 CAPA 계획을 실행하기 위해서는 철저하고 충분히 문서화되며 과학적으로 타당한 조사를 수행하는 것이 필수적이다. 부적합·기준일탈·경향일탈 또는 그 밖의 예상치 못한 결과의 처리와 조사 문서화에 관한 자세한 내용은 FDA 가이던스 Investigating Out-of-Specification (OOS) Test Results for Pharmaceutical Production(https://www.fda.gov/media/158416/download)을 참조하라. 이 서한에 대한 답변으로 다음을 제출하라. 귀사의 시험실 관행, 절차, 시험법, 장비, 문서화 및 분석자 역량에 대한 포괄적이고 독립적인 평가. 이 검토를 바탕으로 시험실 시스템을 개선하고 그 효과성을 평가하기 위한 상세 계획. 이 서한 일자 기준으로 미국 시장에 유통 중이고 유효기간 내에 있는 제품에 대한 모든 무효화된 OOS(공정중 및 출하·안정성 시험 포함) 결과에 대한 소급적·독립적 검토 및 그 분석 결과를 요약한 보고서. 각 OOS에 대해 다음을 포함할 것: ○ 무효화된 OOS 결과와 관련된 과학적 타당성 근거 및 증거가 시험실 오류를 결정적으로 입증하는지 아니면 결정적이지 않은지 판단할 것. ○ 시험실 근본원인이 결정적으로 확인된 조사에 대해서는 그 근거를 제시하고, 동일하거나 유사한 근본원인에 취약한 다른 모든 시험법이 개선 대상으로 식별되도록 할 것. ○ 소급 검토 결과 시험실에서 근본원인이 결정적이지 않거나 확인되지 않은 모든 OOS 결과에 대해서는 제조 측면(예: 배치 제조기록, 제조 단계의 적절성, 장비·시설의 적합성, 원료의 변동성, 공정능력, 일탈 이력, 민원 이력, 배치 부적합 이력)에 대한 철저한 검토를 포함할 것. 각 조사별 잠재적 제조 측면 근본원인과 제조 작업 개선사항을 요약해 제출할 것. 귀사의 품질부서(QU)가 효과적으로 기능할 수 있도록 권한과 자원을 부여받았음을 보증하기 위한 포괄적 평가 및 개선 계획. 이 평가에는 다음이 포함되어야 하며 이에 한정되지 않는다: ○ 귀사가 사용하는 절차가 견고하고 적절한지에 대한 판단. ○ 적절한 관행의 준수 여부를 평가하기 위한 전 공정에 걸친 QU 감독 규정. ○ QU의 처분 결정 전 각 배치 및 관련 정보에 대한 완전하고 최종적인 검토. ○ 모든 제품의 확인시험·함량·품질·순도를 보증하기 위한 조사 감독 및 승인과 그 밖의 모든 QU 업무 수행.

(반복 지적) 설명되지 않은 불일치(discrepancy), 그리고 배치 또는 그 구성 성분이 규격에 적합하지 않은 사례를 해당 배치의 출하 여부와 관계없이 철저히 검토하지 않았다.

설명되지 않은 불일치(discrepancy), 그리고 배치 또는 그 구성 성분이 규격에 적합하지 않은 사례를 해당 배치의 출하 여부와 관계없이 철저히 검토하지 않았다.

귀사는 의약품 각 구성 원료의 확인(identity)을 검증하기 위한 시험을 최소 1회 이상 수행하지 못했다. 또한 귀사는 원료 공급업체의 시험성적 신뢰성을 적절한 주기로 밸리데이션하고 확립하지 못했다(21 CFR 211.84(d)(1) and 211.84(d)(2)). 귀사는 (b)(4)를 포함한 일반의약품(OTC) 의약품을 제조한다. 귀사는 OTC 의약품에 사용하기 전 원료의약품(API)을 포함한 원료 및 구성 원료에 대해 확인시험을 수행하지 못했다. 예를 들어 (b)(4) API 로트 (b)(4)의 원료 시험기록을 보면 귀사는 관능시험(organoleptic testing)만 수행했고 특이적 확인시험은 수행하지 않았다. 귀사 경영진에 따르면 귀사는 2025년 3월부터 2025년 9월까지 이 로트를 사용해 (b)(4) 완제의약품 배치를 제조했다. 아울러 귀사는 (b)(4) 공급업체의 재적격성평가 기한이 경과한 상태여서 해당 공급업체를 적절히 적격성평가하지 않았다. 귀사는 답변서에서 API를 포함한 입고 의약품 구성 원료에 대해 적절한 시험을 수행하지 못했음을 인정했다. 귀사는 (b)(4) 및 그 밖의 모든 API에 대해 적격성이 확인된 시험법을 사용하는 특이적 비관능 시험을 설정하고, 의약품 제조에 사용하기 전 모든 API에 대해 최소 1회의 특이적 확인시험을 요구하도록 원료 절차서를 개정하는 시정 및 예방조치(CAPA)를 이행하겠다고 약속했다. 귀사의 답변은 미흡하다. 귀사는 모든 API에 대해 특이적 확인시험을 요구하는 기존 절차를 왜 준수하지 않았는지 설명하지 않았다. 또한 귀사는 모든 의약품 구성 원료를 공정서(compendial) 요건에 대조해 어떻게 평가할 것인지에 대한 상세 절차를 제출하지 않았다. 아울러 귀사의 답변에는 의약품 제조에 사용하기 전 모든 원료의 품질이 적합함을 보증하기 위한 공급업체 평가를 포함한 원료 시스템 전반의 포괄적 검토가 빠져 있다. 적절한 시험 없이는 구성 원료가 의약품 제조에 사용되기 전 적절한 규격에 적합하다는 과학적 근거를 갖출 수 없다. 이 서한에 대한 답변으로 다음을 제출하라. 원료 시스템에 대한 포괄적·독립적 검토. 여기에는 다음이 포함되며 이에 한정되지 않는다. o 원료(구성 원료, 용기, 마개)의 모든 공급업체가 신뢰할 수 있고 적절히 적격성평가되었는지 판단하기 위한 평가. o 모든 원료가 일관되게 적합한 품질인지 판단하기 위한 평가. o 부여된 사용기한 또는 재시험일이 (자료로 뒷받침되어) 적절한지 확인하기 위한 검토. o 공급업체 적격성평가 프로그램과 그 선정·적격성평가·적격성취소 규정의 적절성. 철저한 검토를 토대로, 공급업체 적격성평가 프로그램을 개선하고 부적합한 구성 원료·용기·마개의 사용을 방지하기 위한 시스템 CAPA 요약을 제출하라. 제조에 사용할 각 입고 구성 원료 로트를 시험하고 출하하는 데 사용하는 화학적·미생물학적 품질관리 규격. 각 구성 원료 로트를 확인시험·함량·품질·순도에 대한 모든 적절한 규격에 적합한지 어떻게 시험할 것인지에 대한 설명. 각 구성 원료 로트를 함량·품질·순도에 대해 직접 시험하는 대신 공급업체의 시험성적서(COA) 결과를 인정하려는 경우, 초기 밸리데이션과 주기적 재밸리데이션을 통해 공급업체 결과의 신뢰성을 어떻게 견고하게 확립할 것인지 명시하라. 아울러 각 입고 구성 원료 로트에 대해 항상 최소 1회의 특이적 확인시험을 수행하겠다는 약속을 포함하라. 각 구성 원료 제조업체의 COA 신뢰성을 평가하기 위해 모든 구성 원료를 시험해 얻은 결과 요약. 이 COA 밸리데이션 프로그램을 기술한 표준작업지침서(SOP)를 포함하라. 귀사가 제조하는 구성 원료와 의약품을 시험하는 수탁 시설을 적격성평가하고 감독하기 위한 프로그램 요약.

설명되지 않은 불일치(discrepancy)와, 배치 또는 그 구성 원료가 규격에 적합하지 않은 사례에 대해, 해당 배치의 출하 여부와 관계없이 철저히 검토하지 않았다.