일탈/CAPA/조사 지적사항

귀사의 품질부서는 중요 일탈이 조사되고 해결되도록 보증하는 핵심 책무 중 하나를 수행하지 않았다.

귀사의 품질부서는 모든 원료의약품(API) 제품에 대한 중요 일탈(deviation) 또는 부적합과 관련 조사 내용을 전부 검토하지 않았다.

귀사는 중요 일탈 및/또는 배치의 규격 부적합에 대하여 철저히 조사하지 않았다.

설명되지 않는 불일치에 대한 조사가 해당 부적합 또는 불일치와 관련되었을 수 있는 다른 의약품까지 확대되지 않았다.

배치가 이미 출하되었는지 여부와 관계없이, 설명되지 않는 불일치(discrepancy)에 대한 철저한 검토가 이루어지지 않았다.

구체적으로, Protocol (b)(4)는 시험대상자가 연구 기간 중 다른 임상시험(clinical trial)에 참여하는 경우 해당 대상자를 연구에서 제외하도록 요구하였다. 또한 이 프로토콜은 연구 기간 동안 다른 임상시험용의약품(IP)의 사용을 금지하였다. 귀하는 이러한 요구사항을 준수하지 않았다. 구체적으로, 대상자 (b)(6)의 Protocol (b)(4) Visit 1 스크리닝은 2024년 11월 6일에 이루어졌고 해당 대상자는 2024년 11월 13일에 무작위배정되었다. 이 대상자에게는 2024년 11월 13일부터 12월 16일 사이에 Protocol (b)(4)의 시험약이 불출되었으며 2025년 1월 14일에 연구를 완료하였다. 그러나 이 대상자는 2024년 6월 24일 다른 임상시험인 Protocol (b)(4)에 대상자 (b)(6)으로 동시에 등록·무작위배정되어 있었다. 구체적으로 이 대상자는 2024년 8월 7일부터 12월 23일 사이에 Protocol (b)(4)의 시험약을 투여받았고 2025년 1월 6일에 해당 연구를 완료하였다. 따라서 대상자 (b)(4)는 Protocol (b)(4)에 참여하는 동시에 다른 임상시험인 Protocol (b)(4)에도 참여하였으며, Protocol (b)(4)에 등록되어 시험약을 투여받는 중에 Protocol (b)(4)의 IP를 투여받았다. 귀하는 Form FDA 483에 대한 2025년 8월 4일자 서면답변에서 해당 대상자가 Protocol (b)(4)와 Protocol (b)(4) 양쪽에 등록되어 있었음을 인정하였다. 귀하는 이것이 규정 위반에 해당함을 이해한다고 진술하였다. 또한 귀하는 이 대상자에 대하여 Protocol (b)(4)의 제외기준이 준수되지 않았다고 진술하였다. FDA는 임상시험자로서 대상자의 권리·안전·복지를 보호하고 연구 데이터의 무결성을 보증하기 위하여 연구가 시험계획서에 따라 수행되도록 보증할 책임이 귀하에게 있음을 강조한다. 대상자가 연구에 등록되기 전에 프로토콜이 요구하는 모든 선정기준을 충족하도록 보증하지 못하고, 연구 기간 중 대상자가 금지된 약물을 복용하지 않도록 보증하지 못한 귀하의 실패는 귀하의 시험기관에 등록된 연구 대상자의 안전에 대한 중대한 우려를 제기하며, 귀하의 시험기관에서 수집된 데이터의 신뢰성에 대한 우려도 제기한다. 2. 귀하는 날짜, 수량 및 대상자별 사용 내역을 포함하여 시험약의 처분(disposition)에 관한 적절한 기록을 유지하지 않았다[21 CFR 312.62(a)]. 임상시험자로서 귀하는 날짜, 수량 및 대상자별 사용 내역을 포함하여 시험약의 처분에 관한 적절한 기록을 유지하여야 한다. 귀하는 이러한 요구사항을 준수하지 않았다. 구체적으로 Protocol (b)(4)에 등록된 6명의 대상자에 대하여, 대상자가 사용한 시험약의 수량과 반납된 수량 사이에서 시험기관의 IP 수불기록, 대상자의 자가보고 투여량에 관한 EDC 기록, 시험기관이 보고한 IP 반납분(사용분 및 미사용분)에 관한 EDC 기록 간에 다음과 같은 불일치가 관찰되었다. ID # (b)(6), Kit #34_MFWE — 자가보고 투여: 2025년 3월 6~19일 및 2025년 3월 21~24일, 18회 투여 / 시험기관 IP 수불대장: 35 sachets 반납(사용 1, 미사용 34) / EDC IP 수불기록: 반납된 sachet 없음. ID # (b)(6), Kit #34_PNBT — 자가보고 투여: 2025년 3월 6~17일 및 2025년 3월 19~24일, 18회 투여 / 시험기관 IP 수불대장: 35 sachets 반납(사용 19, 미사용 16) / EDC IP 수불기록: 35 sachets 반납(사용 0, 미사용 35). ID # (b)(6), Kit #34_RJRF — 자가보고 투여: 2025년 3월 6~17일, 2025년 3월 19~20일 및 2025년 3월 22~24일, 17회 투여 / 시험기관 IP 수불대장: 35 sachets 반납(사용 0, 미사용 35) / EDC IP 수불기록: 반납된 sachet 없음. ID # (b)(6), Kit #34_PUVN — 자가보고 투여: 2025년 3월 6~24일, 19회 투여 / 시험기관 IP 수불대장: 35 sachets 반납(사용 19, 미사용 16) / EDC IP 수불기록: 반납된 sachet 없음. ID # (b)(6), Kit #34_AHRG — 자가보고 투여: 2025년 3월 11~24일, 14회 투여 / 시험기관 IP 수불대장: 35 sachets 반납(사용 14, 미사용 21) / EDC IP 수불기록: 반납된 sachet 없음. ID # (b)(6), Kit #34_HPOP — 자가보고 투여: 2025년 3월 20~24일, 5회 투여 / 시험기관 IP 수불대장: 35 sachets 반납(사용 5, 미사용 30) / EDC IP 수불기록: 반납된 sachet 없음. 귀하는 Form FDA 483에 대한 2025년 8월 4일자 서면답변에서 밀봉된 키트가 대상자에게 제공되었고 대상자가 자택에서 이를 사용한 뒤 반납할 책임이 있었다고 진술하였다. 또한 귀하는 해당 키트가 시험기관에서 사용되지 않았다고 진술하였다. 시험약이 시험기관에서 투여되지 않았고 대상자가 자택에서 시험약을 투여한 뒤 미사용 시험약을 시험기관에 반납하기로 되어 있었다는 점은 인정하나, 임상시험자로서 귀하는 FDA 규정에 따라 날짜, 수량 및 대상자별 사용 내역을 포함하여 시험약의 처분에 관한 적절한 기록을 유지할 책임이 있으므로 귀하의 답변은 미흡하다. 또한 Protocol (b)(4)는 시험약의 불출 및 반납에 관한 정확한 기록을 유지하도록 보증하는 것이 시험자의 책임이라고 명시적으로 규정하고 있었다. 끝으로 FDA는 원격 종료방문(remote close-out visit)에 관한 의뢰자의 2025년 5월 21일자 서신에서, 위에 언급된 대상자 불출 IP 키트들이 양쪽 끝에 훼손방지 밀봉(tamper-resistant seal)이 그대로 부착된 상태였음을 의뢰자가 관찰하였다는 점에 주목한다. 반면 EDC 기록상 해당 키트는 불출된 것으로 나타나 있었고, 작성 완료된 투약 설문지에는 대상자가 매일 밤 연구 용량을 복용한 것으로 기록되어 있었다. 의뢰자는 나아가 IP 키트가 개봉되지 않은 점에 비추어 불출기록이 정확할 수 있는 방법을 알 수 없다고 진술하였다. 따라서 이러한 관찰된 불일치와 IP 키트의 물리적 상태 및 부정확한 불출기록에 관한 의뢰자의 보고에 근거할 때, 귀하의 시험기관에서 시험약의 처분에 관한 기록은 미흡하다. 사용·미사용·반납된 시험약을 기록한 문서를 포함하여 적절한 시험약 수불기록을 유지하지 못한 귀하의 실패는 임상시험용의약품에 대한 귀하의 감독 및 통제의 적정성에 관한 중대한 우려를 제기하며, 귀하의 시험기관에서 수집된 데이터의 타당성과 무결성에 관한 우려도 제기한다. 또한 귀하는 서면답변에서 다음과 같은 시정조치가 취해졌다고 진술하였다. (1) 연구가 종료되었다, (2) 의뢰자가 해당 시험기관의 데이터를 사용하지 않기로 동의하였다, (3) 시험기관에 지급된 모든 자금이 반환되었다. 귀하는 나아가 피해를 입은 대상자는 없다고 진술하였다. 끝으로 귀하는 조사 종료 후 해당 시험기관을 영구 폐쇄할 것이며 현재는 물론 장래에도 시험 관련 활동에 종사하지 않겠다고 진술하였다. FDA는 귀하의 시험기관이 취한 시정조치와 장래에 임상시험을 수행할 의사가 없다는 귀하의 진술을 인정하지만, 귀하가 생각을 바꾸어 장래에 임상시험을 수행하기로 결정할 경우 임상시험자로서 유사한 위반의 재발을 어떻게 방지할 것인지에 관하여 충분한 세부내용을 제시하지 않았으므로 귀하의 서면답변은 미흡하다. 이러한 정보가 없으면 FDA는 귀하의 시정조치 계획이 장래의 임상시험에서 유사한 위반을 방지하기에 적절한지 판단할 수 없다. FDA는 임상시험자로서 귀하가 대상자의 권리·안전·복지를 보호하고 연구 데이터의 무결성을 보증하기 위하여 임상시험 수행 및 인간대상자 보호를 규율하는 모든 관련 FDA 규정의 준수에 대해 궁극적인 책임을 진다는 점을 강조한다. 시험계획서에 따라 임상연구를 수행하지 못하고 적절한 시험약 수불기록을 유지하지 못한 귀하의 실패는 귀하의 시험기관에 등록된 연구 대상자 보호에 관한 중대한 우려를 제기하며, 귀하의 시험기관에서 생성된 데이터의 신뢰성에 관한 우려도 제기한다. 이 서한은 임상시험용의약품에 대한 귀하의 임상연구에서 발견된 결함을 모두 망라한 목록이 아니다. 법률 및 관련 FDA 규정의 각 요구사항을 준수하도록 보증할 책임은 귀하에게 있다. 귀하는 모든 결함을 해소하고 진행 중이거나 장래에 수행될 연구가 FDA 규정을 준수하도록 보증하는 절차를 수립하여야 한다. 이 서한은 FDA의 조사 결과를 귀하에게 통지하고 위에 적시된 결함을 해소할 기회를 제공하는 것이다. 귀하는 이 서한을 수령한 날부터 영업일 기준 15일 이내에 장래에 유사한 위반을 방지하기 위해 취한 조치를 서면으로 본 사무소에 통지하여야 한다. 이 사안을 적절히 해소하지 못할 경우 추가 통지 없이 규제조치가 취해질 수 있다. 귀하가 FD&C Act 및 관련 규정을 준수하였다고 판단한다면 FDA가 검토할 수 있도록 그 근거와 뒷받침하는 자료를 함께 제출하기 바란다. 서면답변과 이 서한 또는 실사에 관한 문의사항이나 우려사항은 이메일로 FDA([email protected])에 보내야 한다.