미국 FDA 문서화/기록관리 지적사항

귀사는 품질관리부서에 적용되는 적절한 책임과 절차를 문서로 확립하지 않았고, 품질관리부서에 적용되는 문서화된 절차를 따르지 않았다(21 CFR 211.22(d)). 불만 처리(Complaint Handling). 귀사의 품질부서(QU)는 절차가 확립되고 준수되도록 적절히 보장하지 않았다. 예를 들어 고객 불만 및 문의에 관한 절차가 부적절하다. 중대성과 이상반응을 판정하는 귀사의 접근방식은 조사의 지연과 불완전한 조사로 이어졌다. 또한 조사는 불만의 중대성이 아니라 거래처를 기준으로 이루어졌다. 아울러 적절한 불만 조사가 적시에 완료되지 않았다. 답변에서 귀사는 절차를 개정하고 과거 불만을 검토하여 중대한 사안이 적절히 조사되도록 하겠다고 약속했다. 귀사의 답변은 부적절하다. 귀사는 진행 중인 불만 조사의 현황이나 실사 종료 이후 추가 불만이 접수되었는지 여부를 제출하지 않았다. 안정성 프로그램(Stability Program). 귀사의 QU 는 안정성시험이 프로그램 절차에 따라 수행되도록 보장하지 못했다. 귀사는 안정성 프로그램에 편입된 배치에 대해 안정성 시점을 누락하거나, 안정성 시험을 누락하거나, 잘못된 시험을 수행했다. 답변에서 귀사는 안정성 프로그램에 대한 적절한 QU 감독이 부족했음을 인정했다. 귀사는 외부 컨설턴트의 지원을 받아 영향평가를 수행하고 안정성 프로그램 절차를 개정하겠다고 약속했다. 귀사의 답변은 부적절하다. 미국 시장으로 유통된 제품 배치에 대해 불완전한 안정성시험의 영향을 어떻게 평가할 것인지에 관한 세부 내용을 제출하지 않았다. 본 서한에 대한 답변으로 다음을 제출하라. 실사 최초일로부터 최근 3년간의 모든 불만에 대한 소급 검토를 포함하여, 전반적 불만처리 시스템에 대한 포괄적이고 독립적인 검토. 이 평가에는 다음이 포함되어야 하며 이에 국한되지 않는다. 불만의 성격 및 관련 잠재 위험. 최초 통지일 및 불만 제기자와의 후속 연락. 사진과 불만 검체를 확보하고 추가적인 맥락 정보를 얻기 위한 불만 제기자 후속조치의 시기와 충분성. 관련 불만 검체가 확보 가능했는지와 검체 확보 노력의 정도를 판정하라. 시도가 불충분했다면 검체 반환을 적절히 추진하지 않은 근본원인을 규명하라. 유사하거나 동일한 결함에 대한 장기 이력 검토. 불만으로 이어진 결함의 잠재적 원인 규명. 여기에는 규명된 근본원인과 관련한 과학적 정당성 및 근거가 적절히 문서화되었는지에 대한 평가가 포함된다. 불만이 회사 통제 밖의 요인(예: 사용자 오류)에 기인한 것으로 판단된 경우, 그 판단의 타당성과 그것이 결정적 정보에 근거한 것인지 아니면 결정적이지 않은 정보에 근거한 것인지를 평가하라. 제조/품질 개선(예: 제조 작업, 원자재, 공급업체, 품질관리)뿐 아니라 회수 또는 강화된 품질 감시(추가 시험/검사, 안정성 프로그램에 배치 추가)를 포함한 CAPA 조치. 소급 검토 결과 근본원인 또는 CAPA 가 불충분하여 미흡한 것으로 확인된 모든 불만 조사에 대해서는 제조 부문에 대한 철저한 분석(예: 배치 제조기록서, 제조 단계의 적절성, 설비·시설의 적합성, 원자재의 변동성, 공정능력, 일탈 이력, 불만 이력, 규격이탈(OOS) 이력, 배치 부적합 이력)을 수행하라. 이 독립적 검토를 토대로 모든 미비점과 필요한 개선사항을 규명하는 불만처리 시스템에 대한 포괄적 평가를 제출하라. 진행 중인 불만 조사의 검토 현황과 절차 개정 이후 추가 불만이 접수되었는지 여부. 안정성 프로그램의 적절성을 보장하기 위한 포괄적이고 독립적인 평가 및 CAPA 계획. 개선된 프로그램에는 다음이 포함되어야 하며 이에 국한되지 않는다. 안정성지시(stability indicating) 시험법. 유통을 허용하기 전, 판매 용기·마개 시스템에 담긴 각 완제의약품에 대한 안정성 연구. 각 제품의 대표 배치를 매년 프로그램에 추가하여 유효기간 주장이 유효하게 유지되는지 판정하는 지속적 프로그램. 제품 유효기간 동안 변할 수 있는 각 품질특성을 포괄하는 프로그램의 일부로서, 각 시점(station, timepoint)에서 시험할 구체적 특성의 상세한 정의. 개선된 안정성 프로그램의 이러한 요소 및 기타 요소를 기술한 모든 절차. 귀사의 품질시스템은 부적절하다. CGMP 규정 21 CFR 210부 및 211부의 요건을 충족하기 위한 품질시스템 및 위험관리 접근법 실행에 도움이 되는 FDA 가이던스 Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations(https://www.fda.gov/media/71023/download)를 참조하라. 품질부서의 권한(Quality Unit Authority). 귀사의 실사 이력은 QU 가 그 권한 및/또는 책임을 온전히 행사하지 못하고 있음을 보여준다. 귀사는 QU 가 그 책임을 수행하고 의약품 품질을 일관되게 보장할 수 있도록 적절한 권한과 충분한 자원을 제공해야 한다. 의약품 생산 중단(Drug Production Suspended). 귀사가 본 시설에서 모든 OTC (b)(4) 의약품의 생산을 중단하기로 한 약속을 확인했다. FD&C Act 의 규제를 받는 제조 작업을 재개할 계획이라면, 의약품 제조 작업을 재개하기 전에 본 부서에 통지하라. 귀사가 지속적인 CGMP 준수 능력을 갖추도록 모든 미비점과 시스템적 결함을 해소할 책임은 귀사에 있다. FDA 에 대한 통지 시, 모든 CAPA 를 적절히 완료했음을 입증하는 개선조치 요약을 제출하라.

마스터 제조·관리 기록서(master production and control records)를 작성하여 사용하지 않았다. (b)(4) 에 대한 귀사의 배치기록서(batch record)에는 일관된 제조와 제품 품질을 보장하는 데 필요한 핵심 공정 정보 일부가 누락되어 있었다. 예를 들어 (b)(4) 와 제조공정에 사용된 주요 설비를 기재하지 않았다. 또한 (b)(4) 에 대한 배치기록서는 여러 차례 제출을 요구했음에도 제출하지 않았다. 적합한 배치기록서가 없으면 제조공정이 관리상태(state of control)를 유지하고 있음을 보장하기 위한 배치 내(intra-batch) 및 배치 간(inter-batch) 편차를 적절히 모니터링하고 분석할 수 없다. 본 서한에 대한 답변으로 다음을 제출하라. 귀사의 모든 원료의약품(API)에 사용되는 제조공정의 설계·관리·모니터링·문서화의 적절성에 대한 포괄적이고 독립적인 전사(global) 검토. 각 API별로 모든 중요한 제조 단계를 담아낸, 적절히 상세한 마스터 배치기록서.

실사 중 조사관은 다음을 포함하되 이에 국한되지 않는 구체적 위반사항을 관찰했다. 1. 귀사는 적절한 품질부서를 확립하지 않았고, 품질부서에 적용되는 책임과 절차가 문서화되어 있지 않으며 완전히 준수되지도 않았다(21 CFR 211.22(a) 및 21 CFR 211.22(d)). 자사 라벨 (b)(4) 로 일반의약품(OTC)을 보관·표시·출하·유통하는 귀사는, 유통하는 의약품에 대한 적절한 품질부서(QU) 감독과 절차를 갖추고 있지 않다. 실사 중 귀사는 포장업체를 포함한 공급업체와 위탁제조업체에 대해 QU 감독을 수행하지 않는다고 진술했다. 실사 중 관찰된 구체적 결함에는 다음이 포함되며 이에 국한되지 않는다. 공급받는 의약품이 품질규격에 부합함을 어떻게 보장하는지, 그리고 각 공급업체별로 각 당사자의 역할과 책임이 무엇인지를 기술한 절차(예: 품질계약서)가 없다. 또한 귀사는 입고되는 벌크 및 완제 OTC 의약품에 대한 시험성적서(CoA)를 요청·수령·보관하지 않는다. 특히 귀사의 위탁제조업체 중 하나인 (b)(4) 는 여러 차례의 FDA 실사에서 CGMP 부적합으로 판정된 바 있다. 혼동을 방지하기 위한 창고 전반의 의약품 구분·격리가 부적절하다. 예를 들어 "Unlabeled, No Lot, No Exp"로 표시된 완제의약품 상자 안에 표시되지 않은 채 충전된 제품 용기가 들어 있었고, 이것이 표시된 의약품과 동일한 구역에 보관되어 있는 것이 관찰되었다. 귀사에는 완제의약품을 어떻게 입고하고, 출하 전 격리 보관하며, 적절한 조건에서 보관하고, 유통을 승인하는지를 기술한 문서화된 절차가 없다. 이는 21 CFR 211.42 위반에도 해당한다. 필요 시 회수를 용이하게 하기 위해 각 의약품 로트의 유통 경로를 즉시 파악할 수 있는 절차가 없다. 답변에서 귀사는 QU 를 공식적으로 설치했고 품질매뉴얼과 여러 SOP 를 신규 작성 또는 개정했다고 밝혔다. 귀사의 답변은 부적절하다. 귀사는 QU 의 실제 역량에 대한 현 상태의 포괄적 평가를 제출하지 않았고, 이미 유통된 의약품의 품질에 미칠 수 있는 영향에 대한 평가도 포함하지 않았다. 또한 귀사의 답변은 QU 실패의 시스템적 성격을 다루지 않은 것으로 보인다. 귀사는 공급업체 적격성평가 프로그램을 시행 중이며 모든 공급업체와 품질계약을 체결할 것이라고 밝혔으나, 입고되는 의약품이 적절한 품질규격에 부합함을 어떻게 보장할 것인지, 위탁제조업체의 CGMP 부적합을 어떻게 탐지·모니터링·규명할 것인지 판단할 만한 충분한 세부 내용을 제출하지 않았다. 창고 보관과 관련하여, 격리·출하·불합격 자재 구역을 지정하겠다는 약속에는 시행 일정이 포함되어 있지 않았고, 이러한 조건에서 현재 귀사 시설에 보관 중이거나 종전에 귀사 시설에서 유통된 의약품에 대한 위험평가도 수행하지 않았다. 추적성과 관련하여, 선적 기록에 로트번호를 포함하고 새로운 유통 SOP 를 작성하겠다고 약속했으나, 제안된 시스템이 적절한 추적성(예: 로트 단위)을 달성할 수 있음을 입증할 충분한 세부 내용을 제출하지 않았다. 귀사의 품질시스템은 부적절하다. CGMP 규정 21 CFR 210부 및 211부의 요건을 충족하기 위한 품질시스템 및 위험관리 접근법 실행에 도움이 되는 FDA 가이던스 Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations(https://www.fda.gov/media/71023/download)를 참조하라. 본 서한에 대한 답변으로 다음을 제출하라. QU 가 실효성 있게 기능하도록 권한과 자원을 부여받게 하기 위한 포괄적 평가 및 개선계획. 이 평가에는 다음이 포함되어야 하며 이에 국한되지 않는다. 귀사가 사용하는 절차가 견고하고 적절한지에 대한 판정. 적절한 관행의 준수 여부를 평가하기 위한 전 공정에 걸친 QU 감독 규정. QU 의 처리 결정 전 각 배치와 관련 정보에 대한 완전하고 최종적인 검토. 공급업체 및 위탁제조업체에 대한 포괄적 검토. 여기에는 다음이 포함되며 이에 국한되지 않는다. 모든 공급업체와 위탁제조업체가 신뢰할 수 있고 적절한 적격성을 갖추었는지 평가. 모든 의약품이 일관되게 허용 가능한 품질인지에 대한 평가. 부여된 유효기간이 (데이터로 뒷받침되어) 적절한지 확인하는 검토. 공급업체 및 위탁제조업체 적격성평가 프로그램의 적절성과 그 선정·적격성 인정·적격성 취소 규정. 의약품 창고 보관에 대한 포괄적 검토. 여기에는 다음이 포함되며 이에 국한되지 않는다. 의약품 입고, 출하 전 격리, 적절한 조건에서의 보관, 유통 승인에 관한 절차. 창고에 보관하는 의약품 및 관련 자재의 종류별 목록(예: 완제의약품, 미표시 의약품, 유효기간 경과 의약품, 원자재 및 구성 성분)과 제조자가 부여한 유효기간 및 상태(예: 출하, 격리, 불합격)를 포함한 현재 재고 현황. 입고부터 유통까지의 로트 추적성을 포함하여, 제조 작업 전반에 사용되는 문서화 시스템에 대한 포괄적 평가를 통해 문서화 관행이 불충분한 지점을 규명하라. 실사 중 관찰된 작업(Operations Observed During the Inspection). 실사 중 귀사는 뉴저지주 데이턴(Dayton) 시설에서 수행된 포장 및 표시 활동이 불합격 및 유효기간 경과 자재를 사용한 설비 기능 시험에 한정되며 이들 자재는 유통 목적이 아니라고 진술했다. 그러나 귀사는 이 시험에 사용된 자재의 처리 결과를 뒷받침하는 문서를 제출하지 못했다. 조사관은 다음을 관찰했다. "(b)(4) "라고 기재된 라벨이 붙고 "Needs to Change Expiry"라는 수기 메모가 부착된 다수의 상자. 시설 곳곳에서 관찰된, 병에 담겼으나 표시되지 않은 의약품 다수 상자(예: "(b)(4) "로 표시된 상자). 각각 "(b)(4) "라고 기재된 라벨이 붙은 (b)(4) 개의 상자로, 한쪽 면에 "(b)(4) ", 반대쪽 면에 "(b)(4) "가 각인된 벌크 정제가 들어 있었다. (b)(4) 제품 라벨 롤이 표시 설비에 장착된 채 가동 중인 포장·표시 라인과, 그 옆에 놓인 대응 벌크 (b)(4) 정제 약 (b)(4) 상자(배치번호 (b)(4) , (b)(4) 에 제조), 그리고 라인 인근에 놓인 빈 플라스틱 병과 마개. 시설의 사무 구역 내에 보관된 여러 OTC 의약품용 (b)(4) 브랜드 의약품 라벨의 대형 롤 다수. 귀사는 포장 및 표시 작업에 대한 문서를 제출하지 못했다. 그 결과 FDA 는 본 시설에서 수행된 자재 및 활동의 성격, 범위, 처리 결과를 확인할 수 없다. 위탁제조업체의 사용(Use of Contract Manufacturers). 의약품은 CGMP 에 부합하게 제조되어야 한다. FDA 는 다수의 의약품 제조자가 생산시설, 시험기관, 포장업체, 표시업체 등 독립 계약업체를 이용한다는 점을 알고 있다. FDA 는 계약업체를 제조자의 연장으로 간주한다. 위탁 시설과 어떤 계약을 체결했는지와 무관하게 귀사는 자사 의약품의 품질에 대한 책임을 진다. 귀사는 안전성, 확인시험, 함량, 품질, 순도를 보장하기 위해 FD&C Act 501(a)(2)(B)조에 따라 의약품이 제조되도록 보장할 의무가 있다. FDA 가이던스 Contract Manufacturing Arrangements for Drugs: Quality Agreements(https://www.fda.gov/media/86193/download)를 참조하라. CGMP 컨설턴트 선임 권고. 귀사에서 확인된 위반의 성격에 비추어, 귀사는 21 CFR 211.34 에 규정된 자격을 갖춘 컨설턴트를 선임하여 CGMP 요건 충족을 지원받아야 한다.

귀사는 품질관리부서에 적용되는 적절한 책임과 절차를 문서로 확립하지 않았다(21 CFR 211.22(d)). 귀사의 품질부서(QU)는 조사에 대한 감독에서 드러나듯 부적절하다. 귀사의 QU 는 설명되지 않는 불일치나 완제의약품의 규격 부적합을 철저히 조사하지 않은 조사보고서를 검토·승인했다. 예를 들어 QU 는 다음 사안에서 근본원인이 적절히 뒷받침되고 CAPA 가 정당화되어 실행되도록 적절히 보장하지 못했다. (b)(4) 의 함량시험에 대한 규격이탈(OOS) 조사와 관련하여, 최초 시험과 가설 검증 시험, 두 차례의 반복시험에서 부적합이 나온 뒤 귀사는 자동적정기(autotitrator) 장비를 교체하고 적합 결과를 보고했다. 귀사는 근본원인으로 지목한 전극 감지 문제를 과학적으로 정당화하지 못했고, 조사에 CAPA 를 포함하지 않았다. (b)(4) 의 함량시험에 대한 OOS 조사와 관련하여, 최초 시험과 가설 검증 시험, 다섯 차례의 반복시험에서 부적합이 나온 뒤 귀사는 이 결과들을 모두 무효화했다. 귀사는 근본원인으로 지목한 검체 칭량 오류와 전극 포화 부족을 과학적으로 정당화하지 못했다. 예방조치도 부적절했는데, "관련 분석자들"에게 구두로 알린 것이 전부였다. 안정성 검체에서 특정 불순물 (b)(4) 에 대한 OOS 조사와 관련하여, 귀사는 보관용 검체를 3중으로 시험하여 적합 결과를 채택했다. 귀사는 근본원인으로 지목한 "MS source" 오염을 과학적으로 정당화하지 못했다. 예방조치도 부적절했는데, 절차를 개정하지 않은 채 분석 시작 전 source 를 세척하도록 분석자에게 지시한 것이 전부였다. 적합 결과가 나올 때까지 반복 시험한 뒤 과학적 정당화 없이 OOS 결과를 무시하는 이러한 방식("testing into compliance")은 비과학적이며 CGMP 상 용인될 수 없다. 답변에서 귀사는 가설 계획에 과학적 정당화를 의무화하도록 OOS 조사 절차를 개정하고 있다고 밝혔다. 귀사의 답변은 부적절한데, 조사에 대한 갭 분석(gap analysis)을 수행하지 않은 채 절차만 개정하고 있기 때문이다. 또한 모든 규격이탈 조사를 검토·승인해 온 QU 의 권한, 책임, 역량 문제를 다루지 않았다. 귀사의 품질시스템은 부적절하다. CGMP 규정 21 CFR 210부 및 211부의 요건을 충족하기 위한 품질시스템 및 위험관리 접근법 실행에 도움이 되는 FDA 가이던스 Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations(https://www.fda.gov/media/71023/download)를 참조하라. 본 서한에 대한 답변으로 다음을 제출하라. QU 가 실효성 있게 기능하도록 권한과 자원을 부여받게 하기 위한 포괄적 평가 및 개선계획. 이 평가에는 다음이 포함되어야 하며 이에 국한되지 않는다. 귀사가 사용하는 절차가 견고하고 적절한지에 대한 판정. 적절한 관행의 준수 여부를 평가하기 위한 전 공정에 걸친 QU 감독 규정. QU 의 처리 결정 전 각 배치와 관련 정보에 대한 완전하고 최종적인 검토. 조사에 대한 감독과 승인, 그리고 모든 제품의 확인시험·함량·품질·순도를 보장하기 위한 기타 모든 QU 업무의 수행. 또한 신속한 자원 제공을 통해 새로 발생하는 품질 문제에 선제적으로 대응하고 지속적인 관리상태를 보장하는 것을 포함하여, 최고경영진이 품질보증과 신뢰성 있는 운영을 어떻게 지원하는지 기술하라. 일탈(deviation), 불일치, 불만, OOS 결과 및 실패를 조사하는 전반적 시스템에 대한 포괄적이고 독립적인 평가. 이 시스템을 개선하기 위한 상세 실행계획을 제출하라. 실행계획에는 조사 역량, 범위 설정, 근본원인 평가, CAPA 실효성, 품질부서 감독, 문서화된 절차의 상당한 개선이 포함되어야 하며 이에 국한되지 않는다. 조사의 모든 단계가 적절히 수행되도록 보장할 방안을 다루라. CAPA 프로그램에 대한 독립적 평가 및 개선계획. 해당 프로그램이 실효성 있는 근본원인 분석을 포함하는지, CAPA 실효성을 보장하는지, 조사 경향을 분석하는지, 필요할 때마다 CAPA 프로그램을 개선하는지, 품질부서의 최종 결정 권한을 보장하는지, 경영진의 전폭적 지원을 받는지를 평가하는 보고서를 제출하라. 실사 최초일로부터 최근 3년간 미국향 제품에 대한 모든 OOS(공정 중 시험과 출하/안정성 시험 포함) 결과에 대하여, 해당 배치가 최종적으로 미국에 유통되었는지 여부와 무관하게 수행한 소급적·독립적 검토와 그 분석 결과를 요약한 보고서. 각 OOS 에 대해 다음을 포함하라. 무효화된 OOS 결과와 관련한 과학적 정당성과 근거가 실험실 오류를 결정적으로 입증하는지 아니면 결정적이지 않은지를 판정하라. 실험실 근본원인이 결정적으로 확인된 조사에 대해서는 그 근거를 제시하고, 동일하거나 유사한 근본원인에 취약한 다른 모든 실험실 시험법을 개선 대상으로 규명하라. 소급 검토 결과 실험실에서 근본원인이 결정적이지 않거나 규명되지 않은 모든 OOS 결과에 대해서는 제조 부문에 대한 철저한 검토(예: 배치 제조기록서, 제조 단계의 적절성, 설비·시설의 적합성, 원자재의 변동성, 공정능력, 일탈 이력, 불만 이력, 배치 부적합 이력)를 포함하라. 각 OOS 에 대해 고객에게 통지했는지 여부를 제시하라. 계약 시험기관의 책임(Responsibilities of a Contract Testing Lab). FDA 는 계약업체를 제조자 자신의 시설의 연장으로 간주한다. 귀사가 CGMP 를 준수하지 않으면 귀사가 고객을 위해 시험하는 의약품의 품질, 안전성, 유효성에 영향을 미칠 수 있다.

CGMP 위반사항. 1. 귀사는 의약품의 제조·가공·포장·보관에 사용되는 건물에 대하여 혼동(mix-up)과 오염을 방지하기 위한 설비 및 자재의 정돈된 배치에 필요한 충분한 공간을 확보하지 못하였고, 오염이나 혼동을 방지하는 데 필요한 분리된 구역 또는 정해진 구역이나 그 밖의 관리 시스템을 갖추지 못하였다(21 CFR 211.42(b) and 21 CFR 211.42(c)). 귀사는 일반의약품(OTC) 완제의약품과 의약품이 아닌 제품을 함께 수탁 제조하고 있다. 귀사는 의약품 제조에서 혼동과 오염을 방지하기 위한 설비 및 자재용 공간과 정해진 구역을 충분히 확보하지 못하였다. 예를 들어 당국 조사관들은 귀사 시설 전반에서 자재 보관이 미흡함을 관찰하였는데, 구성 성분과 원료가 바닥, 벽면을 따라, 그리고 의약품 제조에 사용되는 포장 라인 사이의 통로에 무질서하게 보관되어 있었다. 또한 자재에는 내용물, 지정 상태(예: 격리, 승인, 부적합), 사용 목적, 해당 생산 배치와의 연계에 대한 명확한 표시가 없었다. 귀사 시설에는 입고 자재를 격리하고 승인 자재와 부적합 자재를 구분하기 위한 지정 구역도 없었다. 지정 구역의 부재는 재고 관리를 더욱 저해하고 혼동과 오염의 위험을 높인다. 또한 귀사는 의약품 제조에 적합하지 않은 창고 환경에서 의약품 제조 작업을 수행하고 있다. 예를 들어 귀사의 의약품 제조 환경은 콘크리트 바닥, 시멘트 블록 벽 위의 금속 시트, 노출된 천장 통풍구, 노출된 배관, 노출된 장선(joist), 천장 선풍기로 구성되어 있었다. 아울러 의약품 제조 구역에 적절한 환기 시스템이 갖추어져 있지 않은 점은 완제의약품의 미생물 오염 및 미립자 오염 위험을 초래할 수 있다. 귀사는 추가 공간 확보를 위하여 2026년 가을까지 새로운 창고를 확보할 계획이라고 진술하였으나, 현재의 환경은 의약품 제조 작업에 필요한 적절한 세척과 유지관리가 가능하도록 하는 적합한 구조나 설계를 갖추고 있지 않다. 본 서한에 대한 답변으로 다음을 제출하라. 귀사의 제조·보관·포장·표시 작업 및 시설의 의약품 제조 적합성에 대한 종합적·독립적 평가. 다음 요소를 포함하되 이에 한정되지 않는 분석을 제출할 것. o 배치에 대한 소급 검토(즉, 결함의 유형과 빈도, 일탈, 불만, 관련 조사) o 시설 배치도 및 인원·자재 동선 o 설비 설계, 유지관리 및 수리 이력, 사용 목적에의 적합성 o 현재의 기반 구조(예: 바닥, 벽, 천장)가 적절히 개선될 수 있는지, 아니면 확장·개보수·이전이 필요한지에 대한 평가 o 공기 중 미립자 및 미생물 오염에 대한 적절한 관리를 포함하여, 모든 제조 및 포장 구역의 환기 및 공조 시스템의 적정성 o 의약품 제조 작업을 뒷받침할 수 있도록 시설 표면이 적절히 세척·소독될 수 있는 능력. 귀사의 자재 관리 및 구분 관행에 대한 종합적·독립적 평가. 다음 요소를 포함하되 이에 한정되지 않는 분석을 제출할 것. o 격리·승인·부적합 구성 성분 및 공정 중 자재를 위한 적절히 지정된 구역 o 해당 교육을 포함하여, 시설 전반에서의 자재 식별·구분·상태 관리 절차. 2. 귀사는 완제의약품의 안전성·확인시험·함량·품질·순도를 공정서 또는 그 밖에 정해진 요건을 벗어나도록 변경시킬 수 있는 오작동이나 오염을 방지하기 위하여, 적절한 주기로 설비와 기구를 세척·유지관리하고 의약품의 특성에 따라 적절히 소독 및/또는 멸균하지 못하였으며, 설비의 세척 및 유지관리에 관한 적절한 문서화된 절차를 수립하고 준수하지 못하였다(21 CFR 211.67(a) and 21 CFR 211.67(b)). 귀사는 의약품 제조에 사용되는 설비의 세척 및 유지관리에 대하여 적절한 절차가 수립되고 준수되도록 보장하지 못하였다. 구체적으로 귀사의 세척 및 유지관리 절차에는 세척제의 종류, 세척제의 농도 또는 희석배수, 접촉 시간, 검체 채취 요건, 시험 규격 등 핵심적인 세부사항이 누락되어 있었다. 귀사가 의약품이 아닌 제품의 제조에 사용하는 것과 동일한 비전용(non-dedicated) 설비에서 일반의약품(OTC) 완제의약품을 제조하고 있다는 점에서 이 결함은 특히 우려된다. 또한 귀사의 세척 절차에 따르면 설비 세척은 지정된 기록부에 문서화되고 감독자에 의해 확인되어야 한다. 그러나 귀사는 설비에 대한 세척이 수행되었음을 입증할 어떠한 세척 또는 소독 기록도 제시하지 못하였다. 아울러 귀사의 배치기록에는 설비 세척을 문서화하는 지정 단계가 있었음에도, 다수의 완제의약품 로트에서 이 단계가 완료되지 않았다. 귀사에는 세척이 언제, 누구에 의해 수행되었는지, 설비에서 어떤 제품을 세척하였는지를 포함하여 세척이 수행되었거나 확인되었다는 적절한 증거가 없었다. 나아가 귀사의 세척 관행은 미흡하였다. 예를 들어 귀사가 설비 세척에 사용한 (b)(4)는 정기 검체 채취에서 계수 불가능한 수준(too-numerous-to-count)의 생균수(bioburden) 결과를 반복적으로 나타내었다. 이러한 반복적인 기준 초과 생균수 결과에도 불구하고 귀사는 적절한 시정조치를 취하지 않았고, 시정 없이 해당 (b)(4)를 설비 세척에 계속 사용하였다. 미흡한 세척 절차와 미생물학적으로 오염된 (b)(4)의 설비 세척 사용은 해당 설비에서 이후 제조되는 완제의약품의 미생물 오염 및 교차오염의 중대한 위험을 초래한다. 본 서한에 대한 답변으로 다음을 제출하라. 귀사의 의약품 제조 작업에서 최악의 조건(worst case)으로 확인된 조건의 반영에 특히 중점을 둔, 세척 밸리데이션 프로그램의 적절한 개선. 여기에는 다음의 모든 최악 조건에 대한 확인 및 평가가 포함되어야 하나 이에 한정되지 않는다. o 독성이 높은 의약품 o 역가가 높은 의약품 o 세척 용매에 대한 용해도가 낮은 의약품 o 세척이 어려운 특성을 가진 의약품 o 세척이 가장 어려운 부위에 대한 면봉 채취(swabbing) 위치 o 세척 전 최대 보류 시간(hold time). 아울러 새로운 제조설비 또는 새로운 제품을 도입하기 전에 귀사의 변경관리 시스템에서 취하여야 할 조치를 기술할 것. 제품·공정·설비에 대한 세척 절차의 검증(verification) 및 밸리데이션을 위한 적절한 프로그램이 마련되도록 보장하는, 갱신된 표준작업지침서(SOP)의 요약. 세척 프로그램에 대한 소급 평가에 근거하여, 세척 공정 및 관행에 대한 적절한 시정조치와 완료 일정을 포함하는 시정 및 예방조치(CAPA) 계획. 설비 세척의 생애주기 관리 프로세스상 취약점에 대한 상세 요약을 제출할 것. 세척 유효성의 향상, 모든 제품 및 설비에 대한 적절한 세척 수행의 지속적 검증 개선, 그 밖에 필요한 모든 시정조치를 포함하여 세척 프로그램의 개선사항을 기술할 것. (b)(4) 시스템의 설계·관리·유지관리에 대한 종합적 시정 계획. (b)(4) 시스템 설계 및 관리의 취약점에 대한 종합적 평가를 포함하고, 해당 시스템에서 발견된 모든 결함을 요약할 것. 이 요약에는 최소한 적정성 평가가 이루어진 시스템의 여러 특성((b)(4) 시스템, 재질, 경사, 확인된 사배관(dead-leg), 정체 구간, 비위생적 이음쇠, 유속 등)이 기술되어야 한다. 귀사가 생산하는 완제의약품의 각 배치에 사용하기에 적합한지 보장하기 위하여 (b)(4)에 대한 정기적 미생물시험을 규정하는 (b)(4) 시스템 모니터링 절차. 귀사의 (b)(4) 시스템에 사용되는 총균수 및 유해균(objectionable organisms)에 대한 현행 조치기준·경보기준을 포함할 것. 시정된 시스템이 (b)(4), USP 각조 규격 및 적절한 미생물 한도에 적합한 (b)(4)를 일관되게 생산하도록 보장하는 지속적 관리·유지관리·모니터링 프로그램에 관한 절차. 3. 귀사의 품질관리부서는 제조되는 완제의약품이 CGMP를 준수하고 확인시험·함량·품질·순도에 관하여 설정된 규격에 적합하도록 보장할 책임을 이행하지 못하였다(21 CFR 211.22). 귀사는 의약품 제조를 감독할 책임과 권한을 갖춘 적절한 품질부서(QU)를 확립하지 못하였다. 예를 들어 귀사의 품질부서는 다음 사항을 보장하지 못하였다. 의약품 제조에 대한 적절한 생산 및 공정 관리와 의약품 제조에 사용되는 설비의 적격성평가를 보장하는 적절한 절차(21 CFR 211.100(a)). 적절하고 지속적인 안정성 프로그램의 수립(21 CFR 211.166(a)). 품질관리부서에 적용되는 적절한 문서화된 책임 및 절차의 수립(21 CFR 211.22(d)). 귀사의 품질시스템은 미흡하다. CGMP 규정 21 CFR parts 210 및 211의 요건을 충족하기 위한 품질시스템 및 리스크 관리 접근법의 이행에 관하여는 FDA 가이던스 문서 Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations (https://www.fda.gov/media/71023/download) 및 ICH Q10 Pharmaceutical Quality System (https://www.fda.gov/media/71553/download)을 참조하라. 본 서한에 대한 답변으로 다음을 제출하라. 귀사의 품질부서가 효과적으로 기능하도록 권한과 자원을 부여받는 것을 보장하기 위한 종합적 평가 및 시정 계획. 해당 평가에는 다음이 포함되어야 하나 이에 한정되지 않는다. o 귀사가 사용하는 절차가 견고하고 적절한지에 대한 판단 o 적절한 관행의 준수를 평가하기 위한 운영 전반의 품질부서 감독 조항 o 품질부서의 처리(disposition) 결정 전 각 배치 및 관련 정보에 대한 완전하고 최종적인 검토 o 모든 제품의 확인시험·함량·품질·순도를 보장하기 위한 일탈조사의 감독·승인 및 그 밖의 모든 품질부서 업무 수행 o 아울러 최고경영진이 품질보증과 신뢰성 있는 운영을 어떻게 지원하는지 기술할 것. 여기에는 새롭게 발생하는 제조·품질 문제에 선제적으로 대응하고 지속적인 관리 상태를 보장하기 위한 자원의 시의적절한 제공이 포함되어야 하나 이에 한정되지 않는다. 공정 밸리데이션의 적절한 요소로 FDA가 고려하는 일반 원칙과 접근법에 관하여는 FDA 가이던스 문서 Process Validation: General Principles and Practices (https://www.fda.gov/media/71021/download)를 참조하라. 귀사가 판매하는 각 완제의약품에 대한 공정성능적격성평가(process performance qualification) 수행 일정. 아울러 어떠한 공정 밸리데이션 연구도 수행하지 않고 생산되어 유통된 완제의약품에 대한 위험평가와 취할 후속 조치를 제출할 것. 귀사 안정성 프로그램의 적정성을 보장하기 위한 종합적·독립적 평가 및 CAPA 계획. 시정된 프로그램에는 다음이 포함되어야 하나 이에 한정되지 않는다. o 안정성 지시 시험법(stability-indicating method) o 유통이 허용되기 전, 판매되는 용기·마개 시스템에 담긴 각 완제의약품에 대한 안정성시험 o 유효기간 주장이 계속 유효한지 판단하기 위하여 매년 각 제품의 대표 배치를 프로그램에 추가하는 지속적 프로그램 o 각 시험 시점(timepoint)에서 시험할 구체적 항목에 대한 상세한 정의 o 이러한 사항 및 시정된 안정성 프로그램의 그 밖의 요소를 기술하는 모든 절차. 연방 식품·의약품·화장품법(Federal Food, Drug, and Cosmetic Act) 위반사항. 다음은 당국의 검토 과정에서 확인된 위반사항이다. 다시 말하지만 이는 해당 제품 또는 작업과 관련하여 존재할 수 있는 위반사항을 모두 열거한 목록이 아니다. 미승인 신약 위반. 제품 라벨 및 표시에 대한 검토에 근거할 때 "FROYA, Instant Rosacea, Acne & Redness Stopper", "[Norse], ACNE SCARS HEALER & PREVENTER 2.0, FACE BALM", "[Norse], BODY ACNE KILLER, BODY BALM", "FROYA, Hyper Fast Eczema & Psoriasis Stopper for Body & Face", "PRIMAL VIKING, ULTIMATE JOINT & MUSCLE REPAIR BALM"은 질병의 진단·치유·완화·치료·예방에 사용될 것을 의도하거나 신체의 구조 또는 기능에 영향을 미칠 것을 의도하고 있으므로 FD&C Act section 201(g)(1), 21 U.S.C. 321(g)(1)에 따른 의약품에 해당한다. 이들 제품이 의약품으로서 의도된 용도(21 CFR 201.128에 정의됨)를 가진다는 증거가 되는 제품 표시의 예는 다음을 포함하나 이에 한정되지 않는다. FROYA, Instant Rosacea, Acne & Redness Stopper: "... Instant Rosacea, Acne ... Stopper" [제품 상자에서 인용]. [Norse], ACNE SCARS HEALER & PREVENTER 2.0, FACE BALM: "ACNE SCARS HEALER & PREVENTER ... FACE BALM" [제품 상자에서 인용]. [Norse], BODY ACNE KILLER, BODY BALM: "BODY ACNE KILLER...." [제품 상자에서 인용]. FROYA, Hyper Fast Eczema & Psoriasis Stopper for Body & Face: "... Hyper Fast Eczema & Psoriasis Stopper for Body & Face" [제품 표시에서 인용]. PRIMAL VIKING, ULTIMATE JOINT & MUSCLE REPAIR BALM: "... ULTIMATE JOINT & MUSCLE REPAIR BALM" [제품 상자에서 인용]. 위 표시상의 증거에 근거할 때 "FROYA, Instant Rosacea, Acne & Redness Stopper", "[Norse], ACNE SCARS HEALER & PREVENTER 2.0, FACE BALM", "[Norse], BODY ACNE KILLER, BODY BALM", "FROYA, Hyper Fast Eczema & Psoriasis Stopper for Body & Face", "PRIMAL VIKING, ULTIMATE JOINT & MUSCLE REPAIR BALM"은 여러 비처방 의약품 용도로 의도된 것이다. 아래에서 기술하는 바와 같이 이들 완제의약품은 FD&C Act sections 505(a) and 301(d), 21 U.S.C 355(a) and 331(d)를 위반하여 판매되는 미승인 신약이다. 완제의약품은 그 표시에서 지시·권고·제안된 조건에서의 사용에 대하여 일반적으로 안전하고 유효하다고 인정(GRASE)되지 않는 경우 FD&C Act section 201(p), 21 U.S.C. 321(p)의 의미에서 "신약"에 해당한다. 여기에 해당되지 않는 일부 예외를 제외하고, 신약은 FD&C Act section 505(a), 21 U.S.C. 355(a)에 기술된 바와 같이 FDA의 승인된 신청서가 유효하지 않으면 주간(州間) 거래에 도입되거나 도입을 위하여 인도될 수 없다. 위에서 확인된 이들 완제의약품에 대하여는 FD&C Act section 505, 21 U.S.C. 355에 따른 FDA 승인 신청서가 유효하게 존재하지 않는다. FD&C Act section 505G에 따라 승인된 신청서 없이 판매되는 일부 비처방 의약품(일반적으로 "OTC 모노그래프 의약품"이라 함)은 해당 요건을 충족하는 경우 적법하게 판매될 수 있다. 그러나 "FROYA, Instant Rosacea, Acne & Redness Stopper", "[Norse], ACNE SCARS HEALER & PREVENTER 2.0, FACE BALM", "[Norse], BODY ACNE KILLER, BODY BALM", "FROYA, Hyper Fast Eczema & Psoriasis Stopper for Body & Face", "PRIMAL VIKING, ULTIMATE JOINT & MUSCLE REPAIR BALM"은 아래에서 기술하는 이유로 각각의 모노그래프에 규정된 조건에 부합하지 않는다. 여드름 의약품. 위 표시상의 주장에 근거할 때 "FROYA, Instant Rosacea, Acne & Redness Stopper", "[Norse], ACNE SCARS HEALER & PREVENTER 2.0, FACE BALM", "[Norse], BODY ACNE KILLER, BODY BALM"은 일반의약품(OTC) 여드름 의약품으로 사용될 것을 의도하고 있으므로, GRASE로 인정되어 신약에 해당하지 않으려면 OTC Monograph M006: Topical Acne Drug Products for OTC Human Use (M006)에 부합하여야 한다. 1 그러나 이들 여드름 의약품은 처방 및 표시된 상태로는 M006에 규정된 조건을 준수하지 않는다. 구체적으로 이들 제품에 표시된 성분 중 어느 것도 M006에 따른 OTC 국소 여드름 의약품의 허용 유효성분이 아니다. 피부보호제 및 비듬·지루성 피부염·건선 관리용 의약품. 위 표시상의 주장에 근거할 때 "FROYA, Hyper Fast Eczema & Psoriasis Stopper for Body & Face"는 OTC 피부보호제 및 건선 관리용으로 사용될 것을 의도하고 있으므로, GRASE로 인정되어 신약에 해당하지 않으려면 OTC Monograph M016: Skin Protectant Drug Products for Over-the-Counter Human Use 및 OTC Monograph M032: Drug Products for the Control of Dandruff, Seborrheic Dermatitis, and Psoriasis for OTC Use에 부합하여야 한다. 2 그러나 이 완제의약품은 처방 및 표시된 상태로는 M016 및 M032에 규정된 조건을 준수하지 않는다. 구체적으로 "FROYA, Hyper Fast Eczema & Psoriasis Stopper for Body & Face"에 표시된 성분 중 어느 것도 OTC 건선 의약품 및/또는 습진 완화용 OTC 피부보호제 의약품의 허용 유효성분이 아니다. 외용 진통제. 위 표시상의 주장에 근거할 때 "PRIMAL VIKING, ULTIMATE JOINT & MUSCLE REPAIR BALM"은 OTC 외용 진통제로 사용될 것을 의도하고 있으므로, GRASE로 인정되어 신약에 해당하지 않으려면 OTC Monograph M017: External Analgesic Drug Products for OTC Human Use에 부합하여야 한다. 3 그러나 이 완제의약품은 처방 및 표시된 상태로는 M017에 규정된 조건을 준수하지 않는다. 구체적으로 제품 표시에는 M017에서 OTC 외용 진통제에 허용되지 않는 의도된 용도가 포함되어 있다. "joint & muscle repair"와 같은 주장은 OTC 외용 진통제의 일반적인 의도된 용도를 넘어서며 M017에 규정된 허용 용도에 부합하지 않는다. 따라서 "FROYA, Instant Rosacea, Acne & Redness Stopper", "[Norse], ACNE SCARS HEALER & PREVENTER 2.0, FACE BALM", "[Norse], BODY ACNE KILLER, BODY BALM", "FROYA, Hyper Fast Eczema & Psoriasis Stopper for Body & Face", "PRIMAL VIKING, ULTIMATE JOINT & MUSCLE REPAIR BALM" 제품은 각각에 해당하는 모노그래프에 규정된 적용 조건을 준수하지 않으며, 달리 GRASE로 인정된 바도 없다. 4 따라서 이들 제품은 FD&C Act section 201(p), 21 U.S.C. 321(p)의 의미에서 신약에 해당하며, FD&C Act section 505G에 따라 승인된 신청서 없이 이들 제품이 적법하게 판매될 수 있는 근거는 존재하지 않는다. 이들 제품에 대하여 유효한 신청서가 없으므로 이들 제품은 미승인 신약이다. 이러한 미승인 신약을 주간 거래에 도입하거나 도입을 위하여 인도하는 것은 FD&C Act sections 505(a) and 301(d), 21 U.S.C. 355(a) and 331(d)를 위반한다. 허위표시 의약품 위반. "FROYA, Instant Rosacea, Acne & Redness Stopper", "[Norse], ACNE SCARS HEALER & PREVENTER 2.0, FACE BALM", "[Norse], BODY ACNE KILLER, BODY BALM", "FROYA, Hyper Fast Eczema & Psoriasis Stopper for Body & Face", "PRIMAL VIKING, ULTIMATE JOINT & MUSCLE REPAIR BALM"은 FD&C Act section 505G, 21 U.S.C. 355h의 적용을 받는 비처방 의약품이면서도 해당 조항에 따른 판매 요건을 준수하지 않고 FD&C Act section 505, 21 U.S.C. 355에 따라 승인된 신청서의 대상도 아니므로, FD&C Act section 502(ee), 21 U.S.C. 352(ee)에 따른 허위표시(misbranded) 의약품에 해당한다. 허위표시 의약품을 주간 거래에 도입하거나 도입을 위하여 인도하는 것은 FD&C Act section 301(a), 21 U.S.C. 331(a)를 위반한다. CGMP 컨설턴트 권고. 귀사에서 확인된 위반사항의 성격에 비추어, 귀사는 CGMP 요건 충족을 지원할 수 있도록 21 CFR 211.34에 규정된 자격을 갖춘 컨설턴트를 선임하여야 한다. 해당 자격을 갖춘 컨설턴트는 또한 귀사가 FDA와의 규정 준수 상태 해소를 추진하기 전에 귀사 전체 운영에 대한 CGMP 준수 여부의 종합적인 6대 시스템 감사를 수행하고 귀사 CAPA의 완료 여부와 유효성을 평가하여야 한다. 컨설턴트의 활용이 귀사의 CGMP 준수 의무를 면제하지는 않는다. 귀사의 최고경영진은 지속적인 CGMP 준수를 보장하기 위하여 모든 결함과 시스템적 결점을 해결할 책임을 계속 부담한다.

귀사의 품질관리 담당자는 배치가 마스터제조기록서(master manufacturing record)에서 벗어났을 때 물질 검토(material review)를 수행하고 처리(disposition) 결정을 내리지 않았다.