Tianjin Kilo Pharmaceutical Sci-tech Co., Ltd. — FDA Warning Letter 지적사항

원료의약품(API)의 안정성 특성을 모니터링하고 그 결과를 적절한 보관조건 및 재시험일 또는 유효기간을 확인하는 데 사용하기 위한, 문서화된 지속적 안정성시험 프로그램을 설계하지 않았다. 귀사가 제출한 기록과 정보에 따르면, 귀사는 API 의 품질특성이 표시된 유효기간 전반에 걸쳐 허용 가능한 수준으로 유지됨을 입증하기 위한 정기 안정성시험을 수행하지 않았다. 예를 들어 귀사는 자사 시설에서 제조한 (b)(4) 에 대한 안정성시험 자료를 제출하지 않았다. 적절한 안정성 프로그램이 없으면 API 가 설정된 규격에 부합하고 표시된 유효기간 동안 품질특성을 유지한다는 것을 뒷받침할 과학적 근거가 없다. 본 서한에 대한 답변으로 다음을 제출하라. 시장에 유통 중인 API 가 유효기간 전반에 걸쳐 안정성 규격에 부합하도록 어떻게 보장할 것인지를 보여주는 소급 위험평가. 안정성 프로그램의 적절성을 보장하기 위한 포괄적이고 독립적인 평가 및 CAPA 계획. 개선된 프로그램에는 다음이 포함되어야 하며 이에 국한되지 않는다. 안정성지시(stability indicating) 시험법. 유통을 허용하기 전, 판매 용기·마개 시스템에 담긴 각 API 에 대한 안정성 연구. 각 제품의 대표 로트를 매년 프로그램에 추가하여 유효기간 주장이 유효하게 유지되는지 판정하는 지속적 프로그램. 각 시점(station, time point)에서 시험할 구체적 특성의 상세한 정의. 개선된 안정성 프로그램의 이러한 요소 및 기타 요소를 기술한 모든 절차. 의약품 목록 등재(Drug Listing) 위반. FD&C Act 510(j)조와 21 CFR Part 207 은 의약품 목록 등재 요건을 규정한다. FD&C Act 510(j)조와 21 CFR 207.41 은 등록자가 상업적 유통을 위해 제조하는 각 의약품을 목록에 등재하도록 요구한다. 귀사는 demecarium bromide 와 chlorambucil 을 자사 라벨러 코드로 등재하지 않았으면서도 이들 의약품을 제조하여 미국으로 선적했다. 이 의약품들이 FDA 의약품 목록 데이터베이스에 등재되어 있기는 하나, 귀사의 라벨러 코드가 아니라 다른 회사의 라벨러 코드로 등재되어 있다. 이들 의약품을 미국 상거래로 유통하는 제조자로서 귀사는 21 CFR 207.41 에 따라 자사의 라벨러 코드로 등재할 의무가 있다. FD&C Act 510(j)조, 21 U.S.C. 360(j) 에 따라 의약품을 등재하지 않는 것은 FD&C Act 301(p)조, 21 U.S.C. 331(p) 에 따라 금지된다. 나아가 502(o)조에 따라 510(j)조가 요구하는 목록에 포함되지 않은 의약품은 허위표시(misbranded) 의약품에 해당한다. 301(a)조에 따라 허위표시 의약품을 주간(interstate) 상거래에 도입하거나 도입을 위해 인도하는 행위는 금지된다. 완전하고 정확하며 최신인 시설 등록 및 의약품 목록 등재 정보는 환자 안전을 증진하고 보호하는 데 필수적이다. FDA 는 의약품 시설 실사, 공급망 보안, 시판 후 감시 등 여러 핵심 사업에서 시설 등록 및 의약품 목록 등재 정보를 활용한다. 이 정보는 FDA 외부에서도 전자처방 및 전자건강기록, 보험 급여, 환자 교육 등의 목적으로 널리 사용된다. 귀사 시설에서 제조되는 모든 의약품이 FD&C Act 510조, 21 U.S.C. 360, 21 CFR Part 207 및 기타 모든 관련 FDA 규정에 따른 시설 등록 및 의약품 목록 등재 요건을 준수하도록 보장할 책임은 귀사에 있다. 등록 및 등재 정보와 시설 등록 또는 의약품 목록 제출 방법에 관한 안내는 Electronic Drug Registration and Listing Instructions 에서 확인할 수 있다.

마스터 제조·관리 기록서(master production and control records)를 작성하여 사용하지 않았다. (b)(4) 에 대한 귀사의 배치기록서(batch record)에는 일관된 제조와 제품 품질을 보장하는 데 필요한 핵심 공정 정보 일부가 누락되어 있었다. 예를 들어 (b)(4) 와 제조공정에 사용된 주요 설비를 기재하지 않았다. 또한 (b)(4) 에 대한 배치기록서는 여러 차례 제출을 요구했음에도 제출하지 않았다. 적합한 배치기록서가 없으면 제조공정이 관리상태(state of control)를 유지하고 있음을 보장하기 위한 배치 내(intra-batch) 및 배치 간(inter-batch) 편차를 적절히 모니터링하고 분석할 수 없다. 본 서한에 대한 답변으로 다음을 제출하라. 귀사의 모든 원료의약품(API)에 사용되는 제조공정의 설계·관리·모니터링·문서화의 적절성에 대한 포괄적이고 독립적인 전사(global) 검토. 각 API별로 모든 중요한 제조 단계를 담아낸, 적절히 상세한 마스터 배치기록서.

귀사의 제조공정이 사전에 정해진 품질특성에 부합하는 원료의약품(API)을 재현성 있게 제조할 수 있음을 입증하지 못했다. FD&C Act 704(a)(4)조에 따른 기록 및 정보 제출 요구에 대한 귀사의 답변은, 귀사가 적절한 공정 밸리데이션 없이 (b)(4) API 를 제조하여 미국(U.S.)으로 유통했음을 보여준다. 공정 밸리데이션은 API 의 품질과 순도를 보장하는 데 핵심적이다. 예를 들어 2025년 7월 7일 미국에서 판매되는 모든 API 에 대한 공정 밸리데이션 요약보고서를 제출하라는 요구에 대해, 귀사는 해당 API 들이 아직 개발 단계이며 상업용 제품이 아니어서 표준작업지침서(SOP) 등 공식 문서가 확정되지 않았다고 밝혔다. 그러나 FDA 자료에 따르면 귀사의 (b)(4) API 는 503A 조제약국(compounding pharmacies)으로 유통되었다. 공정 밸리데이션은 제품 수명주기 전반에 걸쳐 공정 설계의 타당성과 관리상태를 평가한다. 제조공정의 각 중요 단계는 적절히 설계되어야 하며 원자재 투입물, 공정 중 물질, 완제의약품의 품질을 보장해야 한다. 공정 적격성평가(process-qualification) 연구는 초기 관리상태가 확립되었는지를 판정한다. 적절한 공정 밸리데이션이 없으면 규격에 부합하는 제품을 재현성 있게 공급할 수 있다는 기본적인 보증이 없다. 공정 밸리데이션의 적절한 요소에 관한 일반 원칙과 접근법은 FDA 가이던스 Process Validation: General Principles and Practices(https://www.fda.gov/media/71021/download)를 참조하라. 본 서한에 대한 답변으로 다음을 제출하라. 제품 수명주기 전반에 걸쳐 관리상태를 보장하기 위한 밸리데이션 프로그램의 상세 요약과 관련 절차. 공정성능 적격성평가(PPQ) 프로그램 및 지속적인 관리상태를 보장하기 위한 배치 내·배치 간 편차의 지속적 모니터링에 대한 설명. 판매 중인 각 제품에 대한 PPQ 수행 일정. 설비 및 시설의 적격성평가를 위한 공정성능 프로토콜과 문서화된 절차. 공정 밸리데이션 연구를 먼저 수행하지 않은 채 제조·유통한 API 에 대한 위험평가 및 후속 조치.

분석법의 적합성을 밸리데이션하고 검증하지 않았다. 귀사가 제출한 기록과 정보에 따르면, 귀사는 미국으로 유통되는 의약품에 사용한 각 시험법에 대해 시험법 밸리데이션(공정서 시험법을 사용하는 경우에는 검증)을 수행하지 않았다. 시험법은 의도된 용도에 적합함을 입증하도록 밸리데이션되거나, 최소한 미국약전(USP) 공정서 시험법과 동등함을 입증하도록 검증되어야 한다. 시험법 밸리데이션과 검증은 의약품의 확인시험·함량·품질·순도·역가를 신뢰성 있게 판정하기 위해 필요하다. 시험법의 타당성을 평가하지 않으면 고객에게 제공한 데이터가 의약품의 품질과 안전성을 정확히 반영한 것인지에 대한 기본적인 보증이 없다. 본 서한에 대한 답변으로 다음을 제출하라. 귀사의 실험실 관행, 절차, 시험법, 장비, 문서화 및 분석자 역량에 대한 포괄적이고 독립적인 평가. 이 검토를 토대로 실험실 시스템을 개선하고 그 실효성을 평가하기 위한 상세 계획을 제출하라. 로트의 처리 여부를 결정하기 전에 각 API 로트를 분석하는 데 사용하는 화학적·미생물학적 시험법 및 규격 목록과 관련 문서화된 절차.