문서화/기록관리 지적사항

CGMP 위반사항. 1. 귀사는 의약품의 제조·가공·포장·보관에 사용되는 건물에 대하여 혼동(mix-up)과 오염을 방지하기 위한 설비 및 자재의 정돈된 배치에 필요한 충분한 공간을 확보하지 못하였고, 오염이나 혼동을 방지하는 데 필요한 분리된 구역 또는 정해진 구역이나 그 밖의 관리 시스템을 갖추지 못하였다(21 CFR 211.42(b) and 21 CFR 211.42(c)). 귀사는 일반의약품(OTC) 완제의약품과 의약품이 아닌 제품을 함께 수탁 제조하고 있다. 귀사는 의약품 제조에서 혼동과 오염을 방지하기 위한 설비 및 자재용 공간과 정해진 구역을 충분히 확보하지 못하였다. 예를 들어 당국 조사관들은 귀사 시설 전반에서 자재 보관이 미흡함을 관찰하였는데, 구성 성분과 원료가 바닥, 벽면을 따라, 그리고 의약품 제조에 사용되는 포장 라인 사이의 통로에 무질서하게 보관되어 있었다. 또한 자재에는 내용물, 지정 상태(예: 격리, 승인, 부적합), 사용 목적, 해당 생산 배치와의 연계에 대한 명확한 표시가 없었다. 귀사 시설에는 입고 자재를 격리하고 승인 자재와 부적합 자재를 구분하기 위한 지정 구역도 없었다. 지정 구역의 부재는 재고 관리를 더욱 저해하고 혼동과 오염의 위험을 높인다. 또한 귀사는 의약품 제조에 적합하지 않은 창고 환경에서 의약품 제조 작업을 수행하고 있다. 예를 들어 귀사의 의약품 제조 환경은 콘크리트 바닥, 시멘트 블록 벽 위의 금속 시트, 노출된 천장 통풍구, 노출된 배관, 노출된 장선(joist), 천장 선풍기로 구성되어 있었다. 아울러 의약품 제조 구역에 적절한 환기 시스템이 갖추어져 있지 않은 점은 완제의약품의 미생물 오염 및 미립자 오염 위험을 초래할 수 있다. 귀사는 추가 공간 확보를 위하여 2026년 가을까지 새로운 창고를 확보할 계획이라고 진술하였으나, 현재의 환경은 의약품 제조 작업에 필요한 적절한 세척과 유지관리가 가능하도록 하는 적합한 구조나 설계를 갖추고 있지 않다. 본 서한에 대한 답변으로 다음을 제출하라. 귀사의 제조·보관·포장·표시 작업 및 시설의 의약품 제조 적합성에 대한 종합적·독립적 평가. 다음 요소를 포함하되 이에 한정되지 않는 분석을 제출할 것. o 배치에 대한 소급 검토(즉, 결함의 유형과 빈도, 일탈, 불만, 관련 조사) o 시설 배치도 및 인원·자재 동선 o 설비 설계, 유지관리 및 수리 이력, 사용 목적에의 적합성 o 현재의 기반 구조(예: 바닥, 벽, 천장)가 적절히 개선될 수 있는지, 아니면 확장·개보수·이전이 필요한지에 대한 평가 o 공기 중 미립자 및 미생물 오염에 대한 적절한 관리를 포함하여, 모든 제조 및 포장 구역의 환기 및 공조 시스템의 적정성 o 의약품 제조 작업을 뒷받침할 수 있도록 시설 표면이 적절히 세척·소독될 수 있는 능력. 귀사의 자재 관리 및 구분 관행에 대한 종합적·독립적 평가. 다음 요소를 포함하되 이에 한정되지 않는 분석을 제출할 것. o 격리·승인·부적합 구성 성분 및 공정 중 자재를 위한 적절히 지정된 구역 o 해당 교육을 포함하여, 시설 전반에서의 자재 식별·구분·상태 관리 절차. 2. 귀사는 완제의약품의 안전성·확인시험·함량·품질·순도를 공정서 또는 그 밖에 정해진 요건을 벗어나도록 변경시킬 수 있는 오작동이나 오염을 방지하기 위하여, 적절한 주기로 설비와 기구를 세척·유지관리하고 의약품의 특성에 따라 적절히 소독 및/또는 멸균하지 못하였으며, 설비의 세척 및 유지관리에 관한 적절한 문서화된 절차를 수립하고 준수하지 못하였다(21 CFR 211.67(a) and 21 CFR 211.67(b)). 귀사는 의약품 제조에 사용되는 설비의 세척 및 유지관리에 대하여 적절한 절차가 수립되고 준수되도록 보장하지 못하였다. 구체적으로 귀사의 세척 및 유지관리 절차에는 세척제의 종류, 세척제의 농도 또는 희석배수, 접촉 시간, 검체 채취 요건, 시험 규격 등 핵심적인 세부사항이 누락되어 있었다. 귀사가 의약품이 아닌 제품의 제조에 사용하는 것과 동일한 비전용(non-dedicated) 설비에서 일반의약품(OTC) 완제의약품을 제조하고 있다는 점에서 이 결함은 특히 우려된다. 또한 귀사의 세척 절차에 따르면 설비 세척은 지정된 기록부에 문서화되고 감독자에 의해 확인되어야 한다. 그러나 귀사는 설비에 대한 세척이 수행되었음을 입증할 어떠한 세척 또는 소독 기록도 제시하지 못하였다. 아울러 귀사의 배치기록에는 설비 세척을 문서화하는 지정 단계가 있었음에도, 다수의 완제의약품 로트에서 이 단계가 완료되지 않았다. 귀사에는 세척이 언제, 누구에 의해 수행되었는지, 설비에서 어떤 제품을 세척하였는지를 포함하여 세척이 수행되었거나 확인되었다는 적절한 증거가 없었다. 나아가 귀사의 세척 관행은 미흡하였다. 예를 들어 귀사가 설비 세척에 사용한 (b)(4)는 정기 검체 채취에서 계수 불가능한 수준(too-numerous-to-count)의 생균수(bioburden) 결과를 반복적으로 나타내었다. 이러한 반복적인 기준 초과 생균수 결과에도 불구하고 귀사는 적절한 시정조치를 취하지 않았고, 시정 없이 해당 (b)(4)를 설비 세척에 계속 사용하였다. 미흡한 세척 절차와 미생물학적으로 오염된 (b)(4)의 설비 세척 사용은 해당 설비에서 이후 제조되는 완제의약품의 미생물 오염 및 교차오염의 중대한 위험을 초래한다. 본 서한에 대한 답변으로 다음을 제출하라. 귀사의 의약품 제조 작업에서 최악의 조건(worst case)으로 확인된 조건의 반영에 특히 중점을 둔, 세척 밸리데이션 프로그램의 적절한 개선. 여기에는 다음의 모든 최악 조건에 대한 확인 및 평가가 포함되어야 하나 이에 한정되지 않는다. o 독성이 높은 의약품 o 역가가 높은 의약품 o 세척 용매에 대한 용해도가 낮은 의약품 o 세척이 어려운 특성을 가진 의약품 o 세척이 가장 어려운 부위에 대한 면봉 채취(swabbing) 위치 o 세척 전 최대 보류 시간(hold time). 아울러 새로운 제조설비 또는 새로운 제품을 도입하기 전에 귀사의 변경관리 시스템에서 취하여야 할 조치를 기술할 것. 제품·공정·설비에 대한 세척 절차의 검증(verification) 및 밸리데이션을 위한 적절한 프로그램이 마련되도록 보장하는, 갱신된 표준작업지침서(SOP)의 요약. 세척 프로그램에 대한 소급 평가에 근거하여, 세척 공정 및 관행에 대한 적절한 시정조치와 완료 일정을 포함하는 시정 및 예방조치(CAPA) 계획. 설비 세척의 생애주기 관리 프로세스상 취약점에 대한 상세 요약을 제출할 것. 세척 유효성의 향상, 모든 제품 및 설비에 대한 적절한 세척 수행의 지속적 검증 개선, 그 밖에 필요한 모든 시정조치를 포함하여 세척 프로그램의 개선사항을 기술할 것. (b)(4) 시스템의 설계·관리·유지관리에 대한 종합적 시정 계획. (b)(4) 시스템 설계 및 관리의 취약점에 대한 종합적 평가를 포함하고, 해당 시스템에서 발견된 모든 결함을 요약할 것. 이 요약에는 최소한 적정성 평가가 이루어진 시스템의 여러 특성((b)(4) 시스템, 재질, 경사, 확인된 사배관(dead-leg), 정체 구간, 비위생적 이음쇠, 유속 등)이 기술되어야 한다. 귀사가 생산하는 완제의약품의 각 배치에 사용하기에 적합한지 보장하기 위하여 (b)(4)에 대한 정기적 미생물시험을 규정하는 (b)(4) 시스템 모니터링 절차. 귀사의 (b)(4) 시스템에 사용되는 총균수 및 유해균(objectionable organisms)에 대한 현행 조치기준·경보기준을 포함할 것. 시정된 시스템이 (b)(4), USP 각조 규격 및 적절한 미생물 한도에 적합한 (b)(4)를 일관되게 생산하도록 보장하는 지속적 관리·유지관리·모니터링 프로그램에 관한 절차. 3. 귀사의 품질관리부서는 제조되는 완제의약품이 CGMP를 준수하고 확인시험·함량·품질·순도에 관하여 설정된 규격에 적합하도록 보장할 책임을 이행하지 못하였다(21 CFR 211.22). 귀사는 의약품 제조를 감독할 책임과 권한을 갖춘 적절한 품질부서(QU)를 확립하지 못하였다. 예를 들어 귀사의 품질부서는 다음 사항을 보장하지 못하였다. 의약품 제조에 대한 적절한 생산 및 공정 관리와 의약품 제조에 사용되는 설비의 적격성평가를 보장하는 적절한 절차(21 CFR 211.100(a)). 적절하고 지속적인 안정성 프로그램의 수립(21 CFR 211.166(a)). 품질관리부서에 적용되는 적절한 문서화된 책임 및 절차의 수립(21 CFR 211.22(d)). 귀사의 품질시스템은 미흡하다. CGMP 규정 21 CFR parts 210 및 211의 요건을 충족하기 위한 품질시스템 및 리스크 관리 접근법의 이행에 관하여는 FDA 가이던스 문서 Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations (https://www.fda.gov/media/71023/download) 및 ICH Q10 Pharmaceutical Quality System (https://www.fda.gov/media/71553/download)을 참조하라. 본 서한에 대한 답변으로 다음을 제출하라. 귀사의 품질부서가 효과적으로 기능하도록 권한과 자원을 부여받는 것을 보장하기 위한 종합적 평가 및 시정 계획. 해당 평가에는 다음이 포함되어야 하나 이에 한정되지 않는다. o 귀사가 사용하는 절차가 견고하고 적절한지에 대한 판단 o 적절한 관행의 준수를 평가하기 위한 운영 전반의 품질부서 감독 조항 o 품질부서의 처리(disposition) 결정 전 각 배치 및 관련 정보에 대한 완전하고 최종적인 검토 o 모든 제품의 확인시험·함량·품질·순도를 보장하기 위한 일탈조사의 감독·승인 및 그 밖의 모든 품질부서 업무 수행 o 아울러 최고경영진이 품질보증과 신뢰성 있는 운영을 어떻게 지원하는지 기술할 것. 여기에는 새롭게 발생하는 제조·품질 문제에 선제적으로 대응하고 지속적인 관리 상태를 보장하기 위한 자원의 시의적절한 제공이 포함되어야 하나 이에 한정되지 않는다. 공정 밸리데이션의 적절한 요소로 FDA가 고려하는 일반 원칙과 접근법에 관하여는 FDA 가이던스 문서 Process Validation: General Principles and Practices (https://www.fda.gov/media/71021/download)를 참조하라. 귀사가 판매하는 각 완제의약품에 대한 공정성능적격성평가(process performance qualification) 수행 일정. 아울러 어떠한 공정 밸리데이션 연구도 수행하지 않고 생산되어 유통된 완제의약품에 대한 위험평가와 취할 후속 조치를 제출할 것. 귀사 안정성 프로그램의 적정성을 보장하기 위한 종합적·독립적 평가 및 CAPA 계획. 시정된 프로그램에는 다음이 포함되어야 하나 이에 한정되지 않는다. o 안정성 지시 시험법(stability-indicating method) o 유통이 허용되기 전, 판매되는 용기·마개 시스템에 담긴 각 완제의약품에 대한 안정성시험 o 유효기간 주장이 계속 유효한지 판단하기 위하여 매년 각 제품의 대표 배치를 프로그램에 추가하는 지속적 프로그램 o 각 시험 시점(timepoint)에서 시험할 구체적 항목에 대한 상세한 정의 o 이러한 사항 및 시정된 안정성 프로그램의 그 밖의 요소를 기술하는 모든 절차. 연방 식품·의약품·화장품법(Federal Food, Drug, and Cosmetic Act) 위반사항. 다음은 당국의 검토 과정에서 확인된 위반사항이다. 다시 말하지만 이는 해당 제품 또는 작업과 관련하여 존재할 수 있는 위반사항을 모두 열거한 목록이 아니다. 미승인 신약 위반. 제품 라벨 및 표시에 대한 검토에 근거할 때 "FROYA, Instant Rosacea, Acne & Redness Stopper", "[Norse], ACNE SCARS HEALER & PREVENTER 2.0, FACE BALM", "[Norse], BODY ACNE KILLER, BODY BALM", "FROYA, Hyper Fast Eczema & Psoriasis Stopper for Body & Face", "PRIMAL VIKING, ULTIMATE JOINT & MUSCLE REPAIR BALM"은 질병의 진단·치유·완화·치료·예방에 사용될 것을 의도하거나 신체의 구조 또는 기능에 영향을 미칠 것을 의도하고 있으므로 FD&C Act section 201(g)(1), 21 U.S.C. 321(g)(1)에 따른 의약품에 해당한다. 이들 제품이 의약품으로서 의도된 용도(21 CFR 201.128에 정의됨)를 가진다는 증거가 되는 제품 표시의 예는 다음을 포함하나 이에 한정되지 않는다. FROYA, Instant Rosacea, Acne & Redness Stopper: "... Instant Rosacea, Acne ... Stopper" [제품 상자에서 인용]. [Norse], ACNE SCARS HEALER & PREVENTER 2.0, FACE BALM: "ACNE SCARS HEALER & PREVENTER ... FACE BALM" [제품 상자에서 인용]. [Norse], BODY ACNE KILLER, BODY BALM: "BODY ACNE KILLER...." [제품 상자에서 인용]. FROYA, Hyper Fast Eczema & Psoriasis Stopper for Body & Face: "... Hyper Fast Eczema & Psoriasis Stopper for Body & Face" [제품 표시에서 인용]. PRIMAL VIKING, ULTIMATE JOINT & MUSCLE REPAIR BALM: "... ULTIMATE JOINT & MUSCLE REPAIR BALM" [제품 상자에서 인용]. 위 표시상의 증거에 근거할 때 "FROYA, Instant Rosacea, Acne & Redness Stopper", "[Norse], ACNE SCARS HEALER & PREVENTER 2.0, FACE BALM", "[Norse], BODY ACNE KILLER, BODY BALM", "FROYA, Hyper Fast Eczema & Psoriasis Stopper for Body & Face", "PRIMAL VIKING, ULTIMATE JOINT & MUSCLE REPAIR BALM"은 여러 비처방 의약품 용도로 의도된 것이다. 아래에서 기술하는 바와 같이 이들 완제의약품은 FD&C Act sections 505(a) and 301(d), 21 U.S.C 355(a) and 331(d)를 위반하여 판매되는 미승인 신약이다. 완제의약품은 그 표시에서 지시·권고·제안된 조건에서의 사용에 대하여 일반적으로 안전하고 유효하다고 인정(GRASE)되지 않는 경우 FD&C Act section 201(p), 21 U.S.C. 321(p)의 의미에서 "신약"에 해당한다. 여기에 해당되지 않는 일부 예외를 제외하고, 신약은 FD&C Act section 505(a), 21 U.S.C. 355(a)에 기술된 바와 같이 FDA의 승인된 신청서가 유효하지 않으면 주간(州間) 거래에 도입되거나 도입을 위하여 인도될 수 없다. 위에서 확인된 이들 완제의약품에 대하여는 FD&C Act section 505, 21 U.S.C. 355에 따른 FDA 승인 신청서가 유효하게 존재하지 않는다. FD&C Act section 505G에 따라 승인된 신청서 없이 판매되는 일부 비처방 의약품(일반적으로 "OTC 모노그래프 의약품"이라 함)은 해당 요건을 충족하는 경우 적법하게 판매될 수 있다. 그러나 "FROYA, Instant Rosacea, Acne & Redness Stopper", "[Norse], ACNE SCARS HEALER & PREVENTER 2.0, FACE BALM", "[Norse], BODY ACNE KILLER, BODY BALM", "FROYA, Hyper Fast Eczema & Psoriasis Stopper for Body & Face", "PRIMAL VIKING, ULTIMATE JOINT & MUSCLE REPAIR BALM"은 아래에서 기술하는 이유로 각각의 모노그래프에 규정된 조건에 부합하지 않는다. 여드름 의약품. 위 표시상의 주장에 근거할 때 "FROYA, Instant Rosacea, Acne & Redness Stopper", "[Norse], ACNE SCARS HEALER & PREVENTER 2.0, FACE BALM", "[Norse], BODY ACNE KILLER, BODY BALM"은 일반의약품(OTC) 여드름 의약품으로 사용될 것을 의도하고 있으므로, GRASE로 인정되어 신약에 해당하지 않으려면 OTC Monograph M006: Topical Acne Drug Products for OTC Human Use (M006)에 부합하여야 한다. 1 그러나 이들 여드름 의약품은 처방 및 표시된 상태로는 M006에 규정된 조건을 준수하지 않는다. 구체적으로 이들 제품에 표시된 성분 중 어느 것도 M006에 따른 OTC 국소 여드름 의약품의 허용 유효성분이 아니다. 피부보호제 및 비듬·지루성 피부염·건선 관리용 의약품. 위 표시상의 주장에 근거할 때 "FROYA, Hyper Fast Eczema & Psoriasis Stopper for Body & Face"는 OTC 피부보호제 및 건선 관리용으로 사용될 것을 의도하고 있으므로, GRASE로 인정되어 신약에 해당하지 않으려면 OTC Monograph M016: Skin Protectant Drug Products for Over-the-Counter Human Use 및 OTC Monograph M032: Drug Products for the Control of Dandruff, Seborrheic Dermatitis, and Psoriasis for OTC Use에 부합하여야 한다. 2 그러나 이 완제의약품은 처방 및 표시된 상태로는 M016 및 M032에 규정된 조건을 준수하지 않는다. 구체적으로 "FROYA, Hyper Fast Eczema & Psoriasis Stopper for Body & Face"에 표시된 성분 중 어느 것도 OTC 건선 의약품 및/또는 습진 완화용 OTC 피부보호제 의약품의 허용 유효성분이 아니다. 외용 진통제. 위 표시상의 주장에 근거할 때 "PRIMAL VIKING, ULTIMATE JOINT & MUSCLE REPAIR BALM"은 OTC 외용 진통제로 사용될 것을 의도하고 있으므로, GRASE로 인정되어 신약에 해당하지 않으려면 OTC Monograph M017: External Analgesic Drug Products for OTC Human Use에 부합하여야 한다. 3 그러나 이 완제의약품은 처방 및 표시된 상태로는 M017에 규정된 조건을 준수하지 않는다. 구체적으로 제품 표시에는 M017에서 OTC 외용 진통제에 허용되지 않는 의도된 용도가 포함되어 있다. "joint & muscle repair"와 같은 주장은 OTC 외용 진통제의 일반적인 의도된 용도를 넘어서며 M017에 규정된 허용 용도에 부합하지 않는다. 따라서 "FROYA, Instant Rosacea, Acne & Redness Stopper", "[Norse], ACNE SCARS HEALER & PREVENTER 2.0, FACE BALM", "[Norse], BODY ACNE KILLER, BODY BALM", "FROYA, Hyper Fast Eczema & Psoriasis Stopper for Body & Face", "PRIMAL VIKING, ULTIMATE JOINT & MUSCLE REPAIR BALM" 제품은 각각에 해당하는 모노그래프에 규정된 적용 조건을 준수하지 않으며, 달리 GRASE로 인정된 바도 없다. 4 따라서 이들 제품은 FD&C Act section 201(p), 21 U.S.C. 321(p)의 의미에서 신약에 해당하며, FD&C Act section 505G에 따라 승인된 신청서 없이 이들 제품이 적법하게 판매될 수 있는 근거는 존재하지 않는다. 이들 제품에 대하여 유효한 신청서가 없으므로 이들 제품은 미승인 신약이다. 이러한 미승인 신약을 주간 거래에 도입하거나 도입을 위하여 인도하는 것은 FD&C Act sections 505(a) and 301(d), 21 U.S.C. 355(a) and 331(d)를 위반한다. 허위표시 의약품 위반. "FROYA, Instant Rosacea, Acne & Redness Stopper", "[Norse], ACNE SCARS HEALER & PREVENTER 2.0, FACE BALM", "[Norse], BODY ACNE KILLER, BODY BALM", "FROYA, Hyper Fast Eczema & Psoriasis Stopper for Body & Face", "PRIMAL VIKING, ULTIMATE JOINT & MUSCLE REPAIR BALM"은 FD&C Act section 505G, 21 U.S.C. 355h의 적용을 받는 비처방 의약품이면서도 해당 조항에 따른 판매 요건을 준수하지 않고 FD&C Act section 505, 21 U.S.C. 355에 따라 승인된 신청서의 대상도 아니므로, FD&C Act section 502(ee), 21 U.S.C. 352(ee)에 따른 허위표시(misbranded) 의약품에 해당한다. 허위표시 의약품을 주간 거래에 도입하거나 도입을 위하여 인도하는 것은 FD&C Act section 301(a), 21 U.S.C. 331(a)를 위반한다. CGMP 컨설턴트 권고. 귀사에서 확인된 위반사항의 성격에 비추어, 귀사는 CGMP 요건 충족을 지원할 수 있도록 21 CFR 211.34에 규정된 자격을 갖춘 컨설턴트를 선임하여야 한다. 해당 자격을 갖춘 컨설턴트는 또한 귀사가 FDA와의 규정 준수 상태 해소를 추진하기 전에 귀사 전체 운영에 대한 CGMP 준수 여부의 종합적인 6대 시스템 감사를 수행하고 귀사 CAPA의 완료 여부와 유효성을 평가하여야 한다. 컨설턴트의 활용이 귀사의 CGMP 준수 의무를 면제하지는 않는다. 귀사의 최고경영진은 지속적인 CGMP 준수를 보장하기 위하여 모든 결함과 시스템적 결점을 해결할 책임을 계속 부담한다.

평가 결과 지적(보완)사항(Deficiencies)이 있었다. 제조 분야에서는 「의약품 등의 안전에 관한 규칙」 [별표 1의2] 제6.1호와 관련하여 제조기록서를 작업과 동시에 작성하지 않았다(보완완료). 시험실 분야에서는 「의약품 등의 안전에 관한 규칙」 [별표 1의2] 제11.1호와 관련하여 품질관리기록서에 시험 근거자료를 첨부하고 있지 않았으며(보완완료), 같은 규칙 [별표 1의2] 제6.2호와 관련하여 시약의 보관조건 관련 규정이 확인되지 않았다(보완완료). 담당 부서는 한약정책과이다.

의약외품 제조업자는 「약사법」 제37조제1항, 제38조제1항 및 「의약품 등의 안전에 관한 규칙」 제43조제1항제5호, 제48조제1호에 따라 원료 및 자재의 입고부터 완제품의 출고에 이르기까지 필요한 시험검사 또는 검정을 철저히 하고, 제조단위별 제조관리기록서(batch record)와 품질관리기록서를 작성하여 갖추어야 하며, 이를 제조일로부터 3년 이상 보존하고 품질검사에 합격한 제품만을 출고해야 한다. 그러나 의약외품인 클린방수밴드(1회용)(제조번호: HCA40001, 사용기한: 2028. 2. 2.)를 제조·판매하면서 제조단위별 제조관리기록서와 품질관리기록서 일체를 작성하지 않았다.

귀사의 품질관리 담당자는 배치가 마스터제조기록서(master manufacturing record)에서 벗어났을 때 물질 검토(material review)를 수행하고 처리(disposition) 결정을 내리지 않았다.

귀사의 배치제조기록서에 각 배치의 생산 및 관리에 관한 완전한 정보가 포함되어 있지 않았다.

배치제조·관리기록서에 생산된 각 의약품 배치에 사용된 원료 및 공정중간체(in-process material)의 각 배치에 대한 구체적 식별정보가 포함되어 있지 않다.