유럽 EMA 지적사항

이번 실사에서 부적절한 세척밸리데이션(cleaning validation)에 관한 치명적(critical) 결함 1건과 중대(major) 결함 8건이 도출되었다. 중대 결함은 제조구역 내 식별 표지(identification label)의 관리 미흡, 육안검사(visual inspection) 활동의 관리 미흡, 멸균된 제품이 오토클레이브 처리를 대기 중인 미멸균 백이 있는 구역을 통과한 사실, 용기마개밀봉성시험(container closure integrity testing)의 미흡 및 매우 오래 지속된 이 문제에 대한 시정조치 지연, 공정밸리데이션(process validation)의 미흡, 불만처리(complaint management)의 미흡, 무균공정모의시험(aseptic process simulation, 배지충전)의 관리 미흡, 중요 출발물질 제조원 및 공급업체에 대한 적격성평가 불충분, 그리고 점안제용 1차 포장재가 오염되지 않았다는 보증의 부재에 관한 것이었다. 이 밖에도 치명적·중대 결함 외에 24건의 기타 결함이 있었다. 관찰된 이러한 결함들은 모두 무균제제 제조에 대한 접근방식이 무균공정에 내재된 위험을 적절히 관리하지 못하고 있으며 적용 가능한 EU GMP 요건에 부합하지 않는다는 우려를 제기한다. 이러한 결과에 따라 몰타 의약품청(Malta Medicines Authority)의 실사검토그룹(Inspection Review Group, IRG)이 회의를 열어 해당 사업장에 대해 EU GMP 원칙 및 지침에 대한 비적합 선언(Statement of Non-Compliance)을 발부하기로 결정했다. 관할 당국(NCA)이 취한/제안한 조치: 공급 금지(Prohibition of supply). 이 비적합 상태가 유지되는 동안 또는 EU GMP 증명서로 대체되기 전까지 해당 사업장에서 제조된 어떠한 제품 배치도 EEA 시장에 출하되어서는 안 된다. 기타: 회원국은 권고된 비적합 선언이 유지되는 동안 또는 GMP 증명서로 대체되지 않는 한, 해당 사업장이 완제의약품 제조소로 등재된 신규 품목허가를 개시하거나 승인하지 않을 것을 고려해야 한다. 진행 중인 것으로 알려진 신청 건은 다음과 같다: Sodium Chloride Intravenous Infusion – 0.9% w/v, nPVC bag 0.9% w/v — 체코(RMS), 독일(CMS), 스페인(CMS) 및 포르투갈(CMS), Ref. CZ/H/1558/001/DC. Timolol 5 mg/mL Eye Drops Solution 5 mg/mL, 5 ml LDPE bottle — 스페인, 몰타, 포르투갈, 헝가리, 2025년 9월 DCP slot 요청.

EDQM 실사 프로그램의 일환으로 제조소를 실사한 결과, EU GMP에 대한 지적사항 21건이 확인되었다. 이 중 1건은 공용 시설에서의 오염 및 교차오염 위험 관리가 미흡하여 critical(치명적)로 분류되었다. Workshop 2 및 칭량·분배구역(dispensing area)에 대한 위험평가와 오염관리전략(contamination control strategy)은 충분히 견고하지 않았고, 구체적이지 않았으며, 정당한 근거가 부족하고 실효적으로 이행되지 않았다. 특히 제품이 노출되는 작업, 갱의(gowning), 구역 및 설비 청결도, 자재 반입, 칭량·분배 작업, 잠재적 고역가(highly potent) 제품에 대한 공용 설비 사용에서 그러하였다. 또한 공용 시설에서 제조되는 원료의약품(API) 간 병용금기(contraindications)의 부재 여부가 일관되게 평가되지 않았다. 이는 환자 안전에 대한 잠재적 위험에 해당한다. 5건은 major(중대)로 분류되었으며 다음 영역과 관련되었다: 세척밸리데이션 및 세척 절차, 예방정비 및 설비 상태, 데이터 완전성(data integrity), 변경관리(change control), 배치 출하 및 CEP 적합성. 이 외에 15건의 기타 지적사항이 확인되었다(기록, 품질시스템, 인력 교육훈련, 교정, 표시기재 관리, 설비 적격성평가 등). NCA가 취했거나 제안한 조치: 품목허가 변경 요청 — LIANYUNGANG GUIKE PHARMACEUTICAL CO. LTD.의 Workshop 2에서 제조된 API를 함유한 의약품에 대해서는, 해당 원료의약품 및 중간체 제조원을 삭제하거나 대체하기 위한 품목허가 평가를 검토하여야 한다. 아울러 본 GMP 부적합 확인서(statement of non-compliance)가 유효한 동안에는 해당 API 공급원에 의존하는 제품에 대해 신규 품목허가를 부여해서는 안 된다. 이미 출하된 배치의 회수 — 대체 공급원이 있고 공급부족 위험이 없는 경우, 관련 NCA는 MAH와 공동으로 수행한 평가에 따라 해당 의약품의 회수를 검토하여야 한다. 공급 금지 — 부적합의 성격을 고려할 때, 대체 공급원이 없고 공급부족 위험이 있는 경우를 제외하고는 공급 금지를 권고한다. CEP의 정지 또는 무효화(EDQM이 취할 조치) — EDQM은 LIANYUNGANG GUIKE PHARMACEUTICAL CO. LTD.에 부여된 모든 CEP를 정지하기로 결정하였다. CEP 2013-019 Atracurium besilate, CEP 2021-236 Cisatracurium besilate, CEP 2017-271 Entecavir monohydrate (중간체).

2026년 1월 29일 및 2026년 2월 26일에 정기 GMP 실사가 실시되었다. 치명적(critical) 2건, 중대(major) 4건, 기타(other) 3건의 결함이 확인되었다. 2건의 치명적 결함은 다음과 같다. 1. 진행 중인 안정성시험(ongoing stability study) 결과와 관련하여 인증된 동물용의약품의 품질을 보증할 수 없다. 진행 중인 안정성시험에서 다수의 규격외(out of specification) 결과가 보고되었으며, 그중 최소 4건은 Belgica de Weerd의 내부 규격을 벗어났다. 그럼에도 해당 배치를 회수하지 않고 당국에 보고하지 않은 근거는 불충분하였다. 진행 중인 안정성시험 배치의 규격외 결과를 수용한 근거는 항생제의 항균 범위(spectrum of action), 안전성, 치료역(therapeutic window), 서로 다른 유효성분의 상승작용, 항균제 내성(antimicrobial resistance)의 발현을 고려하지 않았다. 이는 동물의 안전과 공중보건에 위험을 초래한다. 또한 Belgica de Weerd는 진행 중인 안정성시험에서 유효성분 함량 규격으로 표시량(label claim)의 90%~110%를 사용하고 있다. 이 기준의 설정 근거에서도 항생제의 항균 범위, 안전성, 치료역, 상승작용, 항균제 내성의 발현이 고려되지 않았다. 이 기준은 제품별 조성의 차이를 고려한 근거 없이 모든 제품에 대하여 동일하게 설정되어 있다. 진행 중인 안정성시험의 규격외 결과에 대한 위험평가에서는 해당 결과가 시장에 유통된 배치에는 적용되지 않는다고 기술하고 있으나, 안정성시험 배치는 시장에 유통된 배치를 대표한다. 이는 시장에서 동물의 안전과 공중보건에 위험을 초래한다. 2. Belgica de Weerd는 GMP annex 16을 준수하지 않으며, 시장에 유통된 인증 제품의 품질을 충분히 보증할 수 없다. QP(품질책임자)는 허가 서류(registration dossier)에 접근할 수 없었으므로, 허가 서류상의 어떤 규격에 따라 배치를 인증하였는지 명확히 하지 못하였다. 이는 치명적인 규정 준수 위험을 초래한다. 여러 제품에서 배치 문서가 허가 서류상의 출하 규격에 부합하지 않았고, 위탁제조업체(CMO) 변경에 대한 변경허가(variation)가 관할 당국에 제출되지 않았음에도 새로운 위탁제조업체가 생산한 배치가 시장에 출하되었다. 위탁제조업체의 GMP 증명서가 취소된 이후에도 QP는 생산된 배치를 계속 출하하였다. 관할 당국(NCA)이 취하였거나 제안한 조치: 현재 유효한 GMP 증명서 No. NL/V 23/0006 의 취소. 관할 당국은 2026년 2월 실사에서 네덜란드 실사기관이 확인한 GMP 부적합(GMP NC)을 이유로 새로운 GMP 증명서를 발급하지 않는다. 이 결정은 2026년 7월 29일 공식 결정문으로 해당 업체에 통보되었다. 이 결정에 따라 네덜란드 관할 당국이 EudraGMDP에 부적합 보고서(NCS)를 등재하며, 이로써 현재의 GMP 증명서는 EudraGMDP에서 삭제된다. 이미 출하된 배치의 회수: 해당 제품들은 네덜란드(NL)와 루마니아(RO)에만 국가별로 허가되어 있다. 해당 의약품이 잠재적으로 필수(critical) 의약품인 경우, 판매허가권자(MAH)는 이를 관할 당국에 보고하여야 한다. 관할 당국은 특정 동물용의약품(VMP)이 해당 시장에 필수적인지 판단할 수 있으며, 위험평가에 근거하여 공급부족이 발생하는 경우 시장에 출하되도록 할 수 있다. 네덜란드 시장에 대해서는 이 정보가 아직 확보되지 않았다. 해당 동물용의약품이 필수 의약품으로 평가되는 경우 회수는 개시되지 않는다.

실사 기간 중 해당 시설 전반에서, 특히 의약품의 무균제조(aseptic manufacture)와 직접 관련된 영역에서 다수의 치명적(critical) 및 중대(major) 결함이 확인되었다. 이러한 결함의 성격과 범위는 오염관리, 무균 행위(aseptic behaviour), 설비 완전성, 데이터 거버넌스 및 품질관리 실무 전반의 시스템적 취약성을 보여주며, 이는 종합적으로 Block A에서 제조되는 제품의 무균성, 안전성 및 전반적 품질에 중대한 위험을 초래한다. 시설 설계 및 차압 체계(pressure cascade) 유지에서 치명적 결함이 관찰되었으며, 여기에는 청정등급 구역과 비청정등급 구역 간 차압 부족, 역전된 압력 구배, 그리고 무균 원료의약품(API)이 Grade B에서 노출되는 결과를 초래한 배치(layout) 제약이 포함된다. 이러한 문제는 무균공정(aseptic processing)에 요구되는 기본적인 환경관리를 저해한다. 작업자의 행위 및 무균 실무와 관련해서도 심각한 우려가 확인되었는데, 작업자들이 갱의(gowning) 요건, 무균 규율, RABS 취급 절차 및 환경 보호 조치를 준수하지 않았다. 이러한 행위는 무균성 보증을 직접적으로 훼손하며 교육훈련과 감독이 불충분함을 시사한다. 실사에서는 또한 녹슨 패스박스, 청결하지 않은 저울과 발판 사다리 등 상태가 불량한 설비와, Grade B 내에서 불합격 자재 및 IPC 검체에 개방형 용기를 사용하는 사례가 확인되었다. 이러한 결함은 중요 제조구역 내에서 허용될 수 없는 오염 위험에 해당한다. 자재 및 GMP 문서의 정리와 관리에서도 중대한 취약성이 발견되었으며, 여기에는 운영 문서, 미생물 기록, 페트리 접시 및 기타 자재가 증축구역(expansion zone) 등 관리되지 않는 구역에 보관되어 있던 사례가 포함된다. 무균 충전에 사용되는 배관에 연결된, 노후화되고 식별되지 않은 가스 실린더가 발견되어 관리되지 않는 물질이 제품과 접촉할 가능성에 대한 우려가 더욱 커졌다. 기록 누락, 일관성 없는 기재, 불명확한 용어 사용, 그리고 수행되지 않았음에도 보고된 분석 활동 등 치명적인 데이터 완전성(data integrity) 결함이 확인되었다. 이러한 문제는 GMP 문서의 신뢰성을 저해하고 배치 출하 결정의 정확성에 대한 우려를 야기한다. 품질관리 실험실에서는 원료의약품(API)에 대한 필수 시험이 제조업자에 의해 수행되지 않았고, 보관용 검체가 부적절하게 보관되었으며, 완제의약품 검체에 적절한 식별표시가 없었고, 무균시험이 부적합한 장비를 사용하여 수행되었다. 이러한 결함은 분석 결과의 타당성과 제품 품질 보증에 치명적인 영향을 미친다. 오염관리전략(CCS, Contamination Control Strategy)에서도 중대한 미비점이 확인되었는데, CCS는 뒤늦게 시행되었고 Grade B에서의 API 노출, 환경모니터링 취약성, 인원 제한, HEPA 필터 교체 근거, 소독제 승인 등 여러 오염 위험을 다루지 못하였다. 마지막으로, 배치 문서에는 요구되는 검체채취에 대한 증빙이 없고 라인 클리어런스(line clearance) 검증이 불완전하여 배치 추적성과 무균 작업 준비 상태가 훼손되었다. NCA가 취하였거나 제안한 조치: 기타. 해당 제조소가 시장에 출시한 의약품이 없고, 동일한 유효성분 및 함량을 함유한 의약품을 보유한 대체 제조소가 포르투갈에서 허가되어 있으므로 포르투갈 시장에는 영향이 없다. 해당 제조소에 대해서는 모든 치명적 및 중대 결함이 적절히 조치되고 그 이행이 후속 실사를 통해 확인될 때까지 비준수 보고서(NCR, Non-Compliance Report)를 발행하기로 결정되었다.

AIFA가 2026년 6월 22일부터 24일까지 실시한 실사에서, 비경구영양(parenteral nutrition) 제품의 무균 조제에 적용되는 의약품품질시스템(Pharmaceutical Quality System) 및 EU GMP 요건의 이행에 영향을 미치는 중대하고 시스템적인 결함이 확인되었다. 12건의 주요(major) 결함이 확인되었다. • 의약품품질시스템 결함. • 부적절한 문서화 및 데이터 완전성(data integrity) 관리. • 전산화 시스템 밸리데이션 및 전자 데이터 관리의 결함. • 부적절한 오염관리전략(Contamination Control Strategy). • 무균공정 모의시험(APS/배지충전(media fill))의 결함. • 환경 및 미생물 모니터링의 결함. • 부적절한 적격성평가(qualification) 및 밸리데이션 활동. • 직원 교육, 공급자 적격성평가 및 품질관리 감독의 결함. NCA가 취하거나 제안한 조치: 현재 유효한 GMP 인증서 No. IT/265/H/2024의 철회. 취해진 규제 조치로서 GMP 비준수 진술서(Statement of Non-Compliance with GMP)가 발행되었다. 제조 승인(manufacturing authorization) No. aM-194/2024의 정지. GMP 요건 비준수 상태가 확인되었으나, 실사팀은 해당 사업장에서 제조되는 의약품의 성격도 함께 고려하였는데, 이들은 비경구영양을 받는 환자를 위한 것으로 필수적이며 잠재적으로 생명 유지에 관여하는 치료제이다. 실사 결과에 근거할 때 이미 제조·유통된 배치와 관련하여 환자 건강에 대한 즉각적이고 구체적인 위험을 나타내는 증거는 발견되지 않았다. 따라서 이미 공급된 의약품의 지속 사용에 유리한 것으로 판단된 위해-이익 평가(risk-benefit assessment)에 따라, 실사팀은 현재 가용한 정보에 근거할 때 이미 제조·유통된 배치의 회수를 권고할 필요는 없다고 판단한다. 기타: 해당 사업장은 Directive 2001/83/EC 제5조(이탈리아 Legislative Decree No. 219/2006으로 국내법화됨)에 따라 오로지 의사 처방에 기초하여 멸균 비경구영양 조제물을 제조한다. 비경구영양 조제물은 의사 처방에 기초하여(Directive 2001/83/EC 제5조) 이탈리아 시장에만 공급된다. 다른 국가에 대한 조치는 필요하지 않다.

실사 중 건물 3의 허가된 시설에서 EU 우수제조관리기준(GMP) 준수와 관련해 중대(critical) 및 주요(major) 결함이 관찰되었다. 전반적으로 이 결함들은 존재하지 않는 의약품품질시스템(PQS)과 관련되었으며, 그 결과 제조소의 모든 허가 활동에 영향을 미쳤다: 부실하거나 존재하지 않는 공급자 승인, 원자재의 관리 및 출하, 시설 유지관리 및 세척, 출입통제, 계획된 변경 및 일탈 관리, 인원 자격 및 교육, 적격성평가/교정 관리 및 장비 관리, 제조 작업, 교차오염 방지, 절차 준수, 문서 및 데이터 완전성 관리 등. 또한 실사 결과, 이전 실사에서 확인된 결함이 시정되지 않아 회사의 품질시스템 활동 검토 모니터링이 불충분하고 비효과적임이 드러났다. 이 결함들은 제조된 동물용 의약품의 품질 및 안전성에 위험을 초래한다. 회사는 이전 실사보고서에 따라 EU GMP 가이드라인 비준수 이력이 있음에 유의해야 한다. 제조허가(MIA)는 2021년 11월 실사에 따라 2022년 9월 정지되었으나, 2023년 7월 실사 후 정지가 해제되었다. 아울러 실사 마지막 날(6월 17일) 회사 LABORATORIOS EURISKO, S.L. 소유의 인접 건물("El Molí" 산업단지 내 건물 1B)이 점검되었다. 이 건물은 Site Master File에 신고되지 않았으며 의약품 및 원료의약품의 제조 및/또는 보관에 대해 허가받지 않았다. 건물 1B에서 조사관들은 최종 포장 상태의 다량의 동물용 의약품(내복용 액제 및 경구용 산제), 중간체(벌크 용액), 원료의약품, 출발물질, 시료, 그리고 보충제 등 비의약품, 나아가 생산 장비와 동물용 의약품 및 원료의약품 관련 제조 문서(납품서, 송장, 생산 기록 포함)를 발견하였다. 이 모든 자재·문서·장비는 품질시스템의 통제 밖에 있었고, 식별이 부실하였으며, 적절한 추적성·완전성·보존을 보장하지 못하는 방식으로 관리되고 있었다. 건물 1B에서 GMP 준수에 필요한 어떠한 적용 가능한 품질 요건·관리 및 필수 보증도 충족하지 않은 채 동물용 의약품의 무허가 제조 활동이 수행되고 있었음이 입증되었다. 또한 해당 API 등록부(API Register)에 등록하지 않고 원료의약품의 유통 활동이 수행되고 있음이 확인되었다. 건물 1B에서 수행된 무허가 제조 활동은 이전 실사에서 적발되지 않았으나, 검토된 문서로 미루어 수년간 지속되어 온 것으로 확인되었다. 나아가 의약품의 표시 및 확보된 고객 송장에 근거할 때 대부분의 제품이 수출용임이 분명한데, 회사는 이에 필요한 허가를 보유하고 있지 않다. 당국(NCA)이 취한/제안한 조치: 제조허가 No. 6558 전면 정지. 이미 출하된 배치의 회수. LABORATORIOS EURISKO, S.L.에서 제조된 모든 의약품의 회수가 제안된다. 공급 금지. 실사 중 확인된 결함을 고려할 때, LABORATORIOS EURISKO, S.L.이 제조한 모든 제품이 GMP 비준수의 영향을 받는 것으로 결론지어진다. 실사 중 내복용 액제 및 경구용 산제 제형의 다음 활성물질을 함유한 동물용 의약품이 발견되었다: Norfloxacin, Ciprofloxacin, Enrofloxacin, Kanamycin, Cephalexin, Tylosin, Doxycycline, Neomycin, Gentamicin, Erythromycin, Amoxicillin, Ivermectin, Amprolium, Albendazole, Sulfachloropyridazine, Acetylsalicylic acid, Florfenicol, Ampicillin, Piperazine(비망라적 목록). 건물 3에서는 Norfloxacin의 파일럿 배치 STI15012025 1개와 밸리데이션 배치 STI18122025A, STI18122025B, STI18122025C 3개가 2023년 이후 합법적으로 제조되었다. 파일럿 배치는 2025년 11월 3일 방글라데시로, 3개 밸리데이션 배치는 2026년 3월 1일 역시 방글라데시로 출하되었다. 무허가 시설에서 제조된 동물용 의약품은 그리스, 레바논, 방글라데시, 시리아, 오만, 예멘으로의 유통 및 수출을 목적으로 하였다. 검토된 문서에 따르면 이들 국가로의 의약품 수출이 실제로 이루어졌다. 기타 목적지 국가도 배제할 수 없다. 실사 중 검토된 문서에 따르면 회사는 원료의약품(Kanamycin, Cephalexin, Tylosin, Amoxicillin, Piperazine)을 다음 국가로 유통·수출하였다: 그리스, 레바논, 오만, 예멘. 기타 목적지 국가도 배제할 수 없다.