유럽 EMA 지적사항

실사 결과 유동층 코팅(Fluid Bed Coating, FBC) 설비의 오염 위험과 관련한 치명적(critical) 결함이 확인되었다. 세척이 완료된 FBC의 흡기 플레넘(inlet air plenum) 일부 구간에서 고인 액체와 잔류물이 관찰되었기 때문이다. 이러한 결함은 FBC 간 공통된 설계(플레넘의 경사가 중력 배수를 허용하지 않음)와 부적절한 세척 절차에 기인했다. 또한 FBC 공조기(Air Handling Units)의 급기 HEPA 필터 전후 차압을 실시간 모니터링하여 HEPA 필터 완전성(integrity) 이상을 검출할 수 있는 수단이 없었다. 다음 사항과 관련하여 11건의 중대(major) 지적사항이 있었다: 부적절한 마스터 제조기록(Master Batch Record) 지시사항 및 생산 문서; 공정의 포괄 범위, 재현성 입증 및 펠릿 균질성(pellet homogeneity) 입증이 불충분한 것을 포함한 공정 밸리데이션 미흡; 불완전한 세척 밸리데이션; 차압 이탈(excursion); 창고·검체채취·칭량(dispensing) 관리 미흡; 부적절한 공급업체 적격성평가(vendor qualification); 입고 출발물질의 확인시험 부적절, 첨가제 위험평가, 기준일탈(Out-of-Specification) 처리, 설비 적격성평가 및 방충·방서(pest control). NCA(국가 관할당국)의 조치/제안 사항: 판매허가(marketing authorisation) 취소. 회원국은 권고된 부적합 선언(non-compliance statement)이 유지되는 동안 또는 GMP 인증서로 대체되지 않는 한, 이 제조소를 중간제품 제조소로 기재한 신규 판매허가를 개시하거나 허가하지 않는 것을 고려해야 한다. 공급 금지: 이 부적합 상태가 유지되거나 EU GMP 인증서로 대체되기 전까지는 이 제조소에서 제조된 어떠한 제품 배치도 EEA 시장에 출하되어서는 안 된다.

GMP 실사는 2026년 2월 10–12일과 2026년 4월 22-23일에 실시되었다. 이 제조소는 병원 약국으로서 여러 유형의 제품을 생산한다: 판매허가(marketing authorization)를 받은 인체용 의약품, 첨단치료의약품(ATMPs, 임상시험용), 인체용 임상시험용 의약품. 대상은 등록 제품과 ATMP의 무균(sterile) 생산, 그리고 등록 제품의 비무균 생산이다. 또한 임상시험용 의약품 관련 활동으로는 정제/캡슐 제조와 재표시(relabeling)·재포장(repackaging)이 있다. 임상시험은 모두 네덜란드에서 수행되며, 단 1건의 시험만 유럽에서 수행된다(M22BOL EU CT 2023-505039-11-00). 실사 결과는 GMP 부적합(non-compliant)이었으며, 이는 치명적(critical) 결함 1건, 중대(major) 결함 7건, 기타(other) 결함 14건에 근거한다. 주요 실사 지적사항을 요약하면 다음과 같다. 치명적 결함: 1) 기준일탈(Out-of-Specification, OOS) 절차의 실행이 부적절하다. 실제로 등록 완제품 여러 배치가 수분 함량 또는 함량(assay)의 규격 한도에 부합하지 않았음에도 출하되었다. 첨단치료의약품(ATMP) 1건은 공정 중 관리(in-process control)로 실시한 무균시험(sterility test)에 실패했음에도 출하되었다. 또한 OOS 절차가 명확하지 않아 충분한 타당성에 대한 철저한 조사 없이 배치 승인(certification) 및 출하로 이어질 수 있다. 중대 결함: 1) 등록 제품과 ATMP 제조공정 모두에서 무균 작업(aseptic practices) 관리가 불충분하다. 예를 들어 Annex1 차이 평가(gap assessment)와 오염관리전략(contamination control strategy)이 불완전하다. ATMP 생산과 관련해서는 여러 측면이 관리되고 있지 않다. 2) 추가 배지충전(media fill)을 포함하여 등록 제품과 ATMP 공정 모두의 무균공정 모의시험(aseptic process simulation)이 부적절하다. 3) 미생물 시험 결과의 설계, 조사 및 경향 분석(trending)이 불충분하다. 예를 들어 ATMP 제품을 취급하는 class A 구역 작업자의 손에서 미생물 기준 초과가 여러 차례 발생했다. 4) 청정실(cleanroom) 내 작업자 행동과 Grade B 구역의 갱의(gowning) 절차가 부적절하다. 5) 의약품 품질시스템(Pharmaceutical Quality System, PQS)이 불충분하다. 이는 평가된 일탈(deviation), CAPA, 변경(change), 불만(complaint), 자체점검(self-inspection) 및 제품품질평가(Product Quality Review, PQR) 관리에서 확인된 결함으로 드러난다. 6) 컴퓨터화 시스템 밸리데이션(Computerized System Validation, CSV) 및 데이터 완전성(data integrity)에 대한 접근 방식이 부적절하다. 7) 우수 문서화 관리기준(Good Documentation Practices, GDocP)이 충분히 준수되지 않으며, 예를 들어 여러 문서의 개정이 적체(backlog)되어 있는 것으로 확인된다. 결론: 등록 제품, ATMP 및 대부분의 임상시험용 의약품에 대한 GMP 부적합의 영향은 전적으로 국내(네덜란드)에 한정되며, 임상시험 1건(EU CT 2023-505039-11-00)만 예외이다(단락: 임상시험 중지 참조). 국가 규제당국(NCA)이 취했거나 제안한 조치: 임상시험 중지. EU에서는 단 1개 제품만 영향을 받는다: M22BOL 시험(EU CT 2023-505039-11-00). 해당 활동은 DS-8201a(trastuzumab deruxtecan)의 재표시 및 재포장이다. 그 밖의 모든 제품은 네덜란드 시장에만 존재한다. 영향: 등록 제품을 NKI/AVL이 재표시·재포장하게 되는 EU CT 2023-505039-11-00에 대한 실사 지적사항의 영향은 제한적일 것이다. 이는 기존에 이미 출하된 의약품이다. 무균 제조 및 무균 생산(aseptic production)에 관한 치명적 결함 1건과 중대 결함 4건은 이 임상시험용 의약품에 영향을 주지 않는다. 다만 품질경영시스템(Quality Management system), 컴퓨터 시스템 밸리데이션, 우수 문서화 관리기준에 관한 중대 결함은 이 임상시험용 의약품에 영향을 줄 수 있다. 권고사항: 현재까지 임상시험이 시작된 2024년 5월 2일 이후 예상 총 72명의 환자 중 4명이 투여를 받았다. 이 4명의 환자는 네덜란드에서 치료를 받았다. 각 관련 회원국이 법적 체계를 고려하여 자국 시장에 관한 결정을 내려야 한다. 기타: GMP 인증서 NL/H 24/2051740A, NL/H 24/2051740B, NL/H 24/2051740C 및 NL/H 24/2051740D를 철회한다. 결함 시정을 위한 회사의 조치계획에 근거하여 재실사가 실시될 예정이다(현재 일정 미정). 재실사에서 긍정적 결과가 나오면 새 GMP 인증서가 발급되고 이 부적합 보고서(non-compliance statement)는 철회된다.

GMP 실사는 2026년 2월 10–12일 및 2026년 4월 22-23일에 수행되었다. 이 제조소는 병원 약국(hospital pharmacy)으로, 여러 유형의 제품을 생산한다: 판매허가(marketing authorization)를 받은 인체용 의약품, 첨단치료의약품(ATMPs, 임상시험용) 및 인체용 임상시험용 의약품이다. 등록 제품과 ATMP의 무균 생산(sterile production), 그리고 등록 제품의 비무균 생산이 해당된다. 또한 임상시험용 의약품(investigational medicinal products) 관련 활동은 정제/캡슐 제조와 재라벨링(relabeling) 및 재포장(repackaging)이다. 모든 임상시험은 네덜란드에서 수행되나, 한 건의 시험은 유럽에서 수행된다(M22BOL EU CT 2023-505039-11-00). 실사 결과는 GMP 부적합(GMP non-compliant)이었으며, 이는 치명적(critical) 결함 1건, 중대(major) 결함 7건, 기타(other) 결함 14건에 근거한다. 주요 실사 지적사항을 요약하면 다음과 같다. 치명적 결함: 1) 기준일탈(Out-of-Specification, OOS) 절차의 이행이 부적절했다. 실제로 등록된 완제품의 여러 배치가 수분 함량 또는 함량(assay)의 규격 한도에 적합하지 않았음에도 출하되었다. 공정관리시험(in-process control)으로 수행된 무균시험(sterility test)이 부적합이었음에도 첨단치료의약품(ATMP)이 출하되었다. 또한 OOS 절차가 명확하지 않아, 충분한 타당성에 대한 철저한 조사 없이 배치 인증(batch certification) 및 출하로 이어질 수 있다. 중대 결함: 1) 등록 제품과 ATMP 제조공정 모두에 대해 무균 작업(aseptic practices)의 관리가 불충분했다. 예컨대 Annex1 차이 평가(gap assessment)와 오염관리전략(contamination control strategy)이 미완성이다. ATMP 생산과 관련해 여러 측면이 관리되지 않고 있다. 2) 추가 배지충전(media fill)을 포함하여, 등록 제품과 ATMP 공정 모두에 대한 무균공정 시뮬레이션(aseptic process simulation)이 부적절했다. 3) 미생물 시험 결과의 설계, 조사 및 경향 분석(trending)이 불충분했다. 예를 들어 ATMP 제품을 취급하는 class A 구역 작업자의 손에서 미생물 기준 초과가 여러 차례 발생했다. 4) 클린룸(cleanroom) 내 작업자 행동과 Grade B 구역의 갱의(gowning) 절차가 부적절했다. 5) 의약품 품질 시스템(Pharmaceutical Quality System, PQS)이 불충분했다. 이는 평가된 일탈(deviation), CAPA, 변경(change), 불만(complaint), 자체점검(self-inspection) 및 제품품질평가(Product Quality Reviews, PQRs)의 관리에서 확인된 결함으로 드러난다. 6) 컴퓨터화 시스템 밸리데이션(Computerized System Validation, CSV) 및 데이터 완전성(data integrity)에 대한 접근 방식이 부적절했다. 7) 우수 문서화 관행(Good Documentation Practices, GDocP)이 충분히 준수되지 않았다. 예컨대 여러 문서의 개정이 적체(backlog)되어 있는 것으로 확인되었다. 결론: GMP 부적합이 등록 제품, ATMP 및 대부분의 임상시험용 의약품에 미치는 영향은 오로지 국내(national)에 한정되나, 한 건의 임상시험(EU CT 2023-505039-11-00)은 예외이다(임상시험 중지 항목 참조). NCA가 취한/제안한 조치: 현재 유효한 GMP 인증서 No. NL/H 24/2051740C, NL/H 24/2051740D 의 철회(Withdrawal). Louwesweg 6, Amsterdam의 GMP 인증서, 예컨대 NL/H 24/2051740A 및 NL/H 24/2051740B도 포함한다. 결함 시정을 위한 회사의 조치 계획(plan of action)에 근거해 재실사가 수행될 예정이다(현재 일정 미정). 재실사 결과가 긍정적이면 새 GMP 인증서가 발급되고 본 부적합 성명(non-compliance statement)은 철회된다. 임상시험 중지(Suspension of clinical trials): EU에서는 단 하나의 제품만 영향을 받는다: M22BOL 시험(EU CT 2023-505039-11-00). 해당 활동은 DS-8201a (trastuzumab deruxtecan)의 재라벨링 및 재포장이다. 나머지 제품은 모두 네덜란드 시장에만 존재한다. 영향: 등록 제품을 NKI/AVL이 재라벨링·재포장하는 EU CT 2023-505039-11-00에 대한 실사 지적사항의 영향은 제한적일 것이다. 이는 이미 존재하며 출하된 의약품이다. 무균 제조 및 무균 생산(aseptic production)에 관한 치명적 결함과 중대 결함 4건은 이 임상시험용 의약품에 영향을 미치지 않는다. 그러나 품질경영시스템(Quality Management System), 컴퓨터 시스템 밸리데이션(Computer System Validation) 및 우수 문서화 관행(Good Documentation practice)에 관한 중대 결함은 이 임상시험용 의약품에 영향을 미칠 수 있다. 권고사항: 현재까지, 2024년 5월 2일 임상시험 개시 이후 예상 총 72명의 환자 중 4명이 치료를 받았다. 이 4명의 환자는 네덜란드에서 치료받았다. 법적 체계를 고려하여 자국 시장에 관한 결정을 내리는 것은 관련 회원국(Member States)의 몫이다.

GMP 실사는 2026년 2월 10–12일 및 2026년 4월 22-23일에 수행되었다. 이 제조소는 병원 약국(hospital pharmacy)으로, 여러 유형의 제품을 생산한다: 판매허가(marketing authorization)를 받은 인체용 의약품, 첨단치료의약품(ATMPs, 임상시험용) 및 인체용 임상시험용 의약품이다. 등록 제품과 ATMP의 무균 생산(sterile production), 그리고 등록 제품의 비무균 생산이 해당된다. 또한 임상시험용 의약품(investigational medicinal products) 관련 활동은 정제/캡슐 제조와 재라벨링(relabeling) 및 재포장(repackaging)이다. 모든 임상시험은 네덜란드에서 수행되나, 한 건의 시험은 유럽에서 수행된다(M22BOL EU CT 2023-505039-11-00). 실사 결과는 GMP 부적합(GMP non-compliant)이었으며, 이는 치명적(critical) 결함 1건, 중대(major) 결함 7건, 기타(other) 결함 14건에 근거한다. 주요 실사 지적사항을 요약하면 다음과 같다. 치명적 결함: 1) 기준일탈(Out-of-Specification, OOS) 절차의 이행이 부적절했다. 실제로 등록된 완제품의 여러 배치가 수분 함량 또는 함량(assay)의 규격 한도에 적합하지 않았음에도 출하되었다. 공정관리시험(in-process control)으로 수행된 무균시험(sterility test)이 부적합이었음에도 첨단치료의약품(ATMP)이 출하되었다. 또한 OOS 절차가 명확하지 않아, 충분한 타당성에 대한 철저한 조사 없이 배치 인증(batch certification) 및 출하로 이어질 수 있다. 중대 결함: 1) 등록 제품과 ATMP 제조공정 모두에 대해 무균 작업(aseptic practices)의 관리가 불충분했다. 예컨대 Annex1 차이 평가(gap assessment)와 오염관리전략(contamination control strategy)이 미완성이다. ATMP 생산과 관련해 여러 측면이 관리되지 않고 있다. 2) 추가 배지충전(media fill)을 포함하여, 등록 제품과 ATMP 공정 모두에 대한 무균공정 시뮬레이션(aseptic process simulation)이 부적절했다. 3) 미생물 시험 결과의 설계, 조사 및 경향 분석(trending)이 불충분했다. 예를 들어 ATMP 제품을 취급하는 class A 구역 작업자의 손에서 미생물 기준 초과가 여러 차례 발생했다. 4) 클린룸(cleanroom) 내 작업자 행동과 Grade B 구역의 갱의(gowning) 절차가 부적절했다. 5) 의약품 품질 시스템(Pharmaceutical Quality System, PQS)이 불충분했다. 이는 평가된 일탈(deviation), CAPA, 변경(change), 불만(complaint), 자체점검(self-inspection) 및 제품품질평가(Product Quality Reviews, PQRs)의 관리에서 확인된 결함으로 드러난다. 6) 컴퓨터화 시스템 밸리데이션(Computerized System Validation, CSV) 및 데이터 완전성(data integrity)에 대한 접근 방식이 부적절했다. 7) 우수 문서화 관행(Good Documentation Practices, GDocP)이 충분히 준수되지 않았다. 예컨대 여러 문서의 개정이 적체(backlog)되어 있는 것으로 확인되었다. 결론: GMP 부적합이 등록 제품, ATMP 및 대부분의 임상시험용 의약품에 미치는 영향은 오로지 국내(national)에 한정되나, 한 건의 임상시험(EU CT 2023-505039-11-00)은 예외이다(임상시험 중지 항목 참조). NCA가 취한/제안한 조치: 현재 유효한 GMP 인증서 No. NL/H 24/2051740C, NL/H 24/2051740D 의 철회(Withdrawal). Louwesweg 6, Amsterdam의 GMP 인증서, 예컨대 NL/H 24/2051740A 및 NL/H 24/2051740B도 포함한다. 결함 시정을 위한 회사의 조치 계획(plan of action)에 근거해 재실사가 수행될 예정이다(현재 일정 미정). 재실사 결과가 긍정적이면 새 GMP 인증서가 발급되고 본 부적합 성명(non-compliance statement)은 철회된다. 임상시험 중지(Suspension of clinical trials): EU에서는 단 하나의 제품만 영향을 받는다: M22BOL 시험(EU CT 2023-505039-11-00). 해당 활동은 DS-8201a (trastuzumab deruxtecan)의 재라벨링 및 재포장이다. 나머지 제품은 모두 네덜란드 시장에만 존재한다. 영향: 등록 제품을 NKI/AVL이 재라벨링·재포장하는 EU CT 2023-505039-11-00에 대한 실사 지적사항의 영향은 제한적일 것이다. 이는 이미 존재하며 출하된 의약품이다. 무균 제조 및 무균 생산(aseptic production)에 관한 치명적 결함과 중대 결함 4건은 이 임상시험용 의약품에 영향을 미치지 않는다. 그러나 품질경영시스템(Quality Management System), 컴퓨터 시스템 밸리데이션(Computer System Validation) 및 우수 문서화 관행(Good Documentation practice)에 관한 중대 결함은 이 임상시험용 의약품에 영향을 미칠 수 있다. 권고사항: 현재까지, 2024년 5월 2일 임상시험 개시 이후 예상 총 72명의 환자 중 4명이 치료를 받았다. 이 4명의 환자는 네덜란드에서 치료받았다. 법적 체계를 고려하여 자국 시장에 관한 결정을 내리는 것은 관련 회원국(Member States)의 몫이다.

GMP 실사는 2026년 2월 10–12일 및 2026년 4월 22-23일에 수행되었다. 이 제조소는 병원 약국(hospital pharmacy)으로, 여러 유형의 제품을 생산한다: 판매허가(marketing authorization)를 받은 인체용 의약품, 첨단치료의약품(ATMPs, 임상시험용) 및 인체용 임상시험용 의약품이다. 등록 제품과 ATMP의 무균 생산(sterile production), 그리고 등록 제품의 비무균 생산이 해당된다. 또한 임상시험용 의약품(investigational medicinal products) 관련 활동은 정제/캡슐 제조와 재라벨링(relabeling) 및 재포장(repackaging)이다. 모든 임상시험은 네덜란드에서 수행되나, 한 건의 시험은 유럽에서 수행된다(M22BOL EU CT 2023-505039-11-00). 실사 결과는 GMP 부적합(GMP non-compliant)이었으며, 이는 치명적(critical) 결함 1건, 중대(major) 결함 7건, 기타(other) 결함 14건에 근거한다. 주요 실사 지적사항을 요약하면 다음과 같다. 치명적 결함: 1) 기준일탈(Out-of-Specification, OOS) 절차의 이행이 부적절했다. 실제로 등록된 완제품의 여러 배치가 수분 함량 또는 함량(assay)의 규격 한도에 적합하지 않았음에도 출하되었다. 공정관리시험(in-process control)으로 수행된 무균시험(sterility test)이 부적합이었음에도 첨단치료의약품(ATMP)이 출하되었다. 또한 OOS 절차가 명확하지 않아, 충분한 타당성에 대한 철저한 조사 없이 배치 인증(batch certification) 및 출하로 이어질 수 있다. 중대 결함: 1) 등록 제품과 ATMP 제조공정 모두에 대해 무균 작업(aseptic practices)의 관리가 불충분했다. 예컨대 Annex1 차이 평가(gap assessment)와 오염관리전략(contamination control strategy)이 미완성이다. ATMP 생산과 관련해 여러 측면이 관리되지 않고 있다. 2) 추가 배지충전(media fill)을 포함하여, 등록 제품과 ATMP 공정 모두에 대한 무균공정 시뮬레이션(aseptic process simulation)이 부적절했다. 3) 미생물 시험 결과의 설계, 조사 및 경향 분석(trending)이 불충분했다. 예를 들어 ATMP 제품을 취급하는 class A 구역 작업자의 손에서 미생물 기준 초과가 여러 차례 발생했다. 4) 클린룸(cleanroom) 내 작업자 행동과 Grade B 구역의 갱의(gowning) 절차가 부적절했다. 5) 의약품 품질 시스템(Pharmaceutical Quality System, PQS)이 불충분했다. 이는 평가된 일탈(deviation), CAPA, 변경(change), 불만(complaint), 자체점검(self-inspection) 및 제품품질평가(Product Quality Reviews, PQRs)의 관리에서 확인된 결함으로 드러난다. 6) 컴퓨터화 시스템 밸리데이션(Computerized System Validation, CSV) 및 데이터 완전성(data integrity)에 대한 접근 방식이 부적절했다. 7) 우수 문서화 관행(Good Documentation Practices, GDocP)이 충분히 준수되지 않았다. 예컨대 여러 문서의 개정이 적체(backlog)되어 있는 것으로 확인되었다. 결론: GMP 부적합이 등록 제품, ATMP 및 대부분의 임상시험용 의약품에 미치는 영향은 오로지 국내(national)에 한정되나, 한 건의 임상시험(EU CT 2023-505039-11-00)은 예외이다(임상시험 중지 항목 참조). NCA가 취한/제안한 조치: 현재 유효한 GMP 인증서 No. NL/H 24/2051740A, NL/H 24/2051740B 의 철회(Withdrawal). Plesmanlaan 121, Amsterdam의 GMP 인증서, 예컨대 NL/H 24/2051740C 및 NL/H 24/2051740D도 포함한다. 결함 시정을 위한 회사의 조치 계획(plan of action)에 근거해 재실사가 수행될 예정이다(현재 일정 미정). 재실사 결과가 긍정적이면 새 GMP 인증서가 발급되고 본 부적합 성명(non-compliance statement)은 철회된다. 임상시험 중지(Suspension of clinical trials): EU에서는 단 하나의 제품만 영향을 받는다: M22BOL 시험(EU CT 2023-505039-11-00). 해당 활동은 DS-8201a (trastuzumab deruxtecan)의 재라벨링 및 재포장이다. 나머지 제품은 모두 네덜란드 시장에만 존재한다. 영향: 등록 제품을 NKI/AVL이 재라벨링·재포장하는 EU CT 2023-505039-11-00에 대한 실사 지적사항의 영향은 제한적일 것이다. 이는 이미 존재하며 출하된 의약품이다. 무균 제조 및 무균 생산(aseptic production)에 관한 치명적 결함과 중대 결함 4건은 이 임상시험용 의약품에 영향을 미치지 않는다. 그러나 품질경영시스템(Quality Management System), 컴퓨터 시스템 밸리데이션(Computer System Validation) 및 우수 문서화 관행(Good Documentation practice)에 관한 중대 결함은 이 임상시험용 의약품에 영향을 미칠 수 있다. 권고사항: 현재까지, 2024년 5월 2일 임상시험 개시 이후 예상 총 72명의 환자 중 4명이 치료를 받았다. 이 4명의 환자는 네덜란드에서 치료받았다. 법적 체계를 고려하여 자국 시장에 관한 결정을 내리는 것은 관련 회원국(Member States)의 몫이다.

실사 중 총 9건의 결함(deficiency)이 확인되었으며, 그중 1건은 치명적(critical), 8건은 중대(major)로 분류되었다. 확인된 결함들은 해당 사업장에 구축된 의약품 품질시스템(pharmaceutical quality system)의 심각한 취약성을 보여주며, 제조, 보관, 문서화, 교차오염(cross contamination) 관리, 추적성(traceability) 및 품질보증 감독 활동의 신뢰성에 대해 심각한 우려를 제기한다. 치명적 결함은 EU GMP 체계 밖에서 운영되는 중국 제조소에서 유래한 bismuth subsalicylate의 재포장(repackaging), 재표시(relabelling) 및 유통과 관련된 것이었다. 실사 결과, OCB PHARMACEUTICAL, S.R.L.은 새 배치 번호를 부여하고, 공급업체 문서에서 복사한 분석 결과를 담은 시험성적서(certificate of analysis)를 발행했으며, 원래 라벨을 제거하거나 교체한 뒤, 원 제조업체의 신원과 공급망 추적성을 적절히 보존하지 않은 채 해당 물질을 제약 고객사에 유통했다. 이러한 관행으로 인해 해당 물질이 OCB PHARMACEUTICAL, S.R.L.의 제조 활동과 관련된 것처럼 보이게 되었으며, 이는 공급망의 무결성 및 추적성에 관한 GMP Part II 요건에 부합하지 않았다. 중대 결함은 일탈(deviation)·조사(investigation)·CAPA 및 위험관리 시스템의 실효성, 데이터 완전성(data integrity) 관리, 인원 적격성 및 교육훈련, 원자재 관리 및 추적성, 오염 및 교차오염 관리 조치, 시설·설비의 유지관리 및 세척, 문서화 관행, 그리고 품질시스템 거버넌스에서 확인되었다. 이러한 결함들이 복합적으로 나타난 것은 품질경영시스템이 GMP Part II 요건에 따른 원료의약품(active substance)의 제조, 보관 및 유통을 일관되게 보장할 역량이 없음을 나타낸다. 특히 HVAC 시스템 및 차압(differential pressure) 관리의 설계·유지관리·적격성평가·운영, 반복되는 환경모니터링 기준 이탈(excursion), 세척 관행의 결함, 등급 구역과 기술 구역 간의 통제되지 않은 출입, 오염 사건에 대한 부적절한 조사, 그리고 다수의 중대한 품질 사건 이후 교차오염 위험에 대한 효과적인 재평가 부재와 관련하여 우려가 확인되었다. 이러한 결함들은 해당 사업장에서 제조된 원료의약품의 오염 및 교차오염을 방지하기 위한 관리의 실효성을 저해했을 수 있다. 또한 거버넌스 및 경영진 감독의 결함도 관찰되었다. 실사 결과는 품질 관련 의사결정이 항상 적절한 품질위험관리(quality risk management) 원칙에 근거하지는 않았으며, 중대한 품질 우려가 확인되었을 때 품질부서(quality unit)가 제조 활동을 제한·중단하거나 적절히 통제하도록 보장할 충분한 권한을 행사하지 않았음을 보여준다. 관할 당국(NCA)이 취했거나 제안한 조치: 기출하 배치 회수 — 시장에 유통 중인 특정 배치에서 구체적인 품질 결함은 발견되지 않았으므로, 출하되어 시장에 공급된 특정 배치에 대해서는 조치·회수가 필요하지 않은 것으로 판단된다. 공급 금지 — Canovelles 소재 OCB PHARMACEUTICAL, S.R.L. 제조소 시설에서 제조, 재포장 또는 재표시된 모든 원료의약품(active pharmaceutical ingredient) 또는 중간체의 유통 및 판매를 중단한다. 각국 관할 당국이 필요하다고 판단하는 경우, 명시적 요청에 따라 해당 제품의 가용 재고를 자국 시장에 사용할 수 있다. CEP 정지 또는 무효화(EDQM이 취할 조치) — Canovelles 소재 OCB PHARMACEUTICAL, S.R.L.에서 제조된 원료의약품의 CEP 정지를 검토해야 한다. 보유 CEP는 다음과 같다: - Bismuth subnitrate (R0-CEP 2021-190 Rev.00). 기타 — 제조허가(Manufacturing Authorisation)에 대한 조치: Canovelles 소재 OCB PHARMACEUTICAL, S.R.L. 제조소에서 수행되는 원료의약품 및/또는 중간체의 모든 제조 활동을 일시 정지한다. 이러한 조치는 실사에서 관찰된 모든 결함이 시정되고 이것이 새로운 실사를 통해 확인될 때까지 유지된다. 권고/제안 조치: Canovelles 소재 OCB PHARMACEUTICAL, S.R.L. 사업장에서 제조된 원료의약품을 사용하는 완제의약품 제조업체는, 적절히 밸리데이션된 분석법과 대표성 있는 검체채취 계획을 사용한 과학적으로 타당한 시험을 수행하여 해당 원료의약품 배치에 제품의 품질·안전성 또는 승인된 규격 적합성에 영향을 줄 수 있는 수준의 다른 bismuth 염이 미량이라도 함유되어 있지 않음을 입증하지 않는 한, 해당 원료의약품을 사용하거나 제조용으로 출고하거나 추가 가공해서는 안 된다. 규격 외(out of specification) 결과가 검출되는 경우, 판매허가권자(MAH)는 관할 당국(NCA)에 이를 알려야 한다. 부적합 선언(non-compliance statement)이 유효한 동안에는 이 제조업체를 해당 원료의약품에 대한 신규·진행 중인 판매허가 또는 변경 신청에서 승인해서는 안 된다. 판매허가권자는 채택된 규제 조치로 인한 잠재적 공급 영향을 완화하기 위해, 현재 OCB PHARMACEUTICAL, S.R.L.이 공급하는 원료의약품에 대해 적격성이 확인된 대체 공급원 도입을 검토할 것이 권고된다.