미국 FDA 세척밸리데이션 지적사항

귀사는 의약품의 안정성(stability) 특성을 평가하고 그 시험 결과를 사용해 적절한 보관조건과 사용기한을 정하도록 설계된 적절한 문서화된 시험 프로그램을 수립하고 준수하지 못했다(21 CFR 211.166(a)). 귀사는 의약품의 화학적·미생물학적 특성이 설정된 규격에 적합하고 표시된 사용기한 동안 그 적합성이 유지됨을 입증할 적절한 안정성 프로그램을 수립하지 못했다. 예를 들어, (b)(4)에 대해 제출된 가속 안정성 자료는 (b)(4) °C에서 (b)(4) 항목을 시험한 3개 배치로 구성되어 있었으며 습도 관리 조건에 대한 기록이 없었다. 가속 안정성 시험의 여러 시점(timepoint)이 “Not Available”로 보고됐고, (b)(4)에서 점도(viscosity) 부적합 결과를 확인했음에도 이를 조사하지 않았다. 또한 진행 중인 장기 안정성 시험에서 12개월 시점의 점도 부적합 결과가 확인됐으나 이 역시 조사되지 않았다. 귀사는 답변서에서 표시된 사용기한을 뒷받침할 적절한 안정성 시험을 수행하지 못했음을 인정했다. 귀사는 (b)(4) 출하 배치에 대한 위험평가를 수행하기 위해 CAPA를 개시하고 해당 제품에 대한 적절한 조치를 결정하겠다고 약속했다. 아울러 개정된 점도 규격으로 새 가속 안정성 시험을 수행하고, 부여된 사용기한까지 실시간(real-time) 안정성 시험을 요구하도록 절차를 개정하며, 최소 3개 밸리데이션 배치에 대해 새로운 실시간 시험을 개시하겠다고 밝혔다. 귀사의 답변은 미흡하다. 귀사는 사용한 시험법이 해당 의약품에 대해 안정성 지시적(stability-indicating)임을 입증하는 과학적 근거를 갖춘 안정성 프로토콜을 제시하지 못했다. 이 서한에 대한 답변으로, 안정성 프로그램의 적절성을 보증하기 위한 포괄적·독립적 평가와 CAPA 계획을 제출하라. 개선된 프로그램에는 다음이 포함되어야 하며 이에 한정되지 않는다. 안정성 지시적 시험법. 출하가 허용되기 전 각 의약품을 시판 용기·마개 시스템(container-closure system) 상태로 수행하는 안정성 시험. 유효기간 표시의 타당성이 유지되는지 확인하기 위해 매년 각 제품의 대표 배치를 프로그램에 추가하는 상시 프로그램. 제품 유효기간 동안 변할 수 있는 각 품질특성을 포괄하는 프로그램의 일부로서, 각 시점(station, timepoint)에서 시험할 구체적 특성에 대한 상세한 정의. 이러한 요소 및 개선된 안정성 프로그램의 그 밖의 요소를 기술한 모든 절차서. 3. 귀사의 품질관리부서는 제조된 의약품이 CGMP를 준수하고 확인시험(identity)·함량(strength)·품질(quality)·순도(purity)에 대해 설정된 규격에 적합함을 보증할 책임을 이행하지 못했다(21 CFR 211.22). 귀사의 품질부서(QU)는 의약품의 제조와 시험에 대한 적절한 감독을 수행하지 못했다. 예를 들어 귀사의 QU는 다음을 하지 못했다. OTC 의약품의 제조공정 밸리데이션(21 CFR 211.100(a)). 전용이 아닌(non-dedicated) 제조설비의 세척작업 밸리데이션(21 CFR 211.67(b)(3)). 제조설비에서 반복 발생한 가스켓 실(gasket seal) 파손을 해소하기 위한 조사 및 적절한 CAPA 실행(21 CFR 211.67(a)). 완제의약품 중 원료의약품(API)의 적절한 함량 출하 규격 한도 설정(21 CFR 211.160(b)). 귀사의 품질시스템은 미흡하다. 21 CFR parts 210 및 211의 CGMP 규정 요건을 충족하기 위한 품질시스템과 위험관리 접근법의 구현에 도움이 되도록 FDA 가이던스 문서 Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations를 https://www.fda.gov/media/71023/download 에서 참고하라. 이 서한에 대한 답변으로 다음을 제출하라. 귀사의 QU가 실효적으로 기능할 권한과 자원을 갖추도록 보증하기 위한 포괄적 평가와 개선계획. 이 평가에는 다음이 포함되어야 하며 이에 한정되지 않는다. o 귀사가 사용하는 절차가 견고하고 적절한지에 대한 판단. o 적절한 절차와 관행의 준수 여부를 평가하기 위해 전 공정에 걸쳐 QU가 감독하도록 하는 규정. o QU의 처리(disposition) 결정 전 각 배치와 관련 정보에 대한 완전하고 최종적인 검토. o 모든 제품의 확인시험·함량·품질·순도를 보증하기 위한 조사의 감독과 승인 및 그 밖의 모든 QU 업무 수행. 제품 수명주기 전반에 걸쳐 관리상태를 보증하기 위한 밸리데이션 프로그램의 상세 요약과 관련 절차서. 공정성능적격성평가(process performance qualification) 프로그램과, 지속적인 관리상태를 보증하기 위한 배치 내·배치 간 변동의 상시 감시 프로그램을 기술하라. 아울러 설비 및 시설 적격성평가 프로그램도 기술하라. 시판 중인 각 의약품에 대해 적절한 공정성능적격성평가를 수행하기 위한 일정. 또한 공정 밸리데이션을 전혀 수행하지 않고 생산해 출하한 의약품에 대한 위험평가와 후속 조치를 제출하라. 공정성능 프로토콜 및 설비·시설 적격성평가에 대한 문서화된 절차. 의약품 제조작업에서 최악조건(worst case)으로 확인된 조건을 반영하는 데 특히 중점을 둔, 세척 밸리데이션 프로그램의 적절한 개선. 여기에는 다음의 모든 최악조건에 대한 식별과 평가가 포함되어야 하며 이에 한정되지 않는다. o 독성이 높은 의약품. o 역가가 높은 의약품. o 세척 용매에 대한 용해도가 낮은 의약품. o 세척이 어려운 특성을 가진 의약품. o 세척이 가장 어려운 부위에 대한 스왑(swabbing) 채취 위치. o 세척 전 최대 보관시간(hold time). 아울러 새로운 제조설비나 신제품을 도입하기 전에 변경관리 시스템에서 취해야 할 단계를 기술하라. 제품·공정·설비에 대한 세척 절차의 검증(verification)과 밸리데이션을 위한 적절한 프로그램이 갖춰지도록 하는 개정 SOP 요약.

귀사는 설비의 세척 및 유지관리에 관한 적절한 문서화된 절차를 수립하고 준수하지 않았다(21 CFR 211.67(b)). 귀사는 OTC 의약품 제조에 사용되는 공용 설비에서, 귀사의 세척 방법이 잠재적 오염물질을 제거하고 의약품의 교차이월(carry over)을 방지하기에 적절하다는 점을 입증하지 못했다. 예를 들어 전용 설비가 아닌 Unit (b)(4) Line (b)(4)에 대한 귀사의 세척 밸리데이션 프로그램은 전적으로 육안검사(visual inspection)에만 의존하였다…

중간체 및 원료의약품(API)의 품질을 공정서 또는 기타 설정된 규격을 벗어나 변경시킬 수 있는 물질의 오염 또는 교차반입(carry-over)을 방지하기 위해 장비를 세척하지 못함. 귀사는 최대 (b)(4) 종의 서로 다른 API를 제조하는 데 사용되는 비전용(non-dedicated) API 제조 장비를 적절히 세척·유지관리하지 못하였습니다. 예를 들어, 당사 조사관은 (b)(4) 의 뚜껑 및 (b)(4) 를 포함한 제품 접촉 표면에서 (b)(4) 및 (b)(4) 입자를 관찰하였습니다…

세척 절차가 수립되어 있지 않다. 구체적으로,

API의 품질을 공식 또는 기타 설정된 규격을 벗어나 변질시킬 물질의 오염 또는 이월(carry-over)을 방지하기 위해 장비와 기구를 세척하지 못하였다. 귀사는 미국 시장을 위해 (b)(4)를 제조한다. 조사 중 FDA 조사관은 귀사 (b)(4) 용기의 API 접촉면 내부에서 다수의 긁힘과 (b)(4) 얼룩을 관찰하였으며, 또한 귀사 (b)(4) 용기의 (b)(4)의 뚜껑 및 테두리에서 (b)(4) 표시를 관찰하였다. 이러한…

장비 유지 관리의 실패. 귀사는 미국 시장을 위한 (b)(4) API를 제조하는 데 사용되는 (b)(4)를 적절히 유지 관리하지 못했습니다. 당사의 조사관은 (b)(4) 제조 작업장에서 다양한 수준의 손상 상태에 있는 (b)(4)를 문서화하였으며, 여기에는 균열이 있는, 테이프가 붙어 있는, 그리고 열화된 (b)(4) 개스킷, (b)(4)와 같은 제품 접촉 표면에 있는 녹과 유사한 잔여물, 그리고 (b)(4) 중 하나의 내부에 균열이 있는 (b)(4)가 포함됩니다. 이러한 발견은 귀사의 자체…