미국 FDA 불만/회수 지적사항

원료의약품(API)의 안정성 특성을 모니터링하고 그 결과를 이용하여 적절한 보관조건과 재시험 또는 사용기한을 확인하기 위한, 문서화된 지속적 안정성시험 프로그램을 설계하지 못하였다. 귀사의 안정성 프로그램은 미흡하다. 예를 들어 귀사는 타다라필(tadalafil) 및 실데나필 시트르산염(sildenafil citrate) API에 대해 각각 표시한 (b)(4) 사용기한을 뒷받침하는 데 사용된 시험실 관리기록(laboratory control records)을 제시하지 못하였다. 또한 검체 보관 챔버가 전원이 꺼진 상태로 관찰되었고, 전원이 켜져 있을 때에도 온도 및/또는 습도가 규격을 벗어난(out-of-specification) 상태였다. 나아가 귀사는 향후 시점 시험이 예정되어 있던 타다라필의 안정성 검체를 찾지 못하였다. 답변서에서 귀사는 안정성 프로그램의 결함을 인정하고, SOP 개정, 분실 검체 및 영향을 받은 시점에 대한 조사, 진행 중인 시험에 대한 영향 평가 수행을 포함하는 시정조치를 제안하였다. 그러나 귀사의 답변은 챔버의 전원이 꺼져 있었던 이유를 다루지 않고, 운영을 CGMP에 적합한 상태로 만들기 위한 시정조치의 충분한 세부내용이나 증거를 제시하지 않았으므로 미흡하다. 적절한 안정성 프로그램이 없으면 API가 부여된 유효기간 전 기간에 걸쳐 설정된 규격과 사전에 정한 모든 품질기준에 적합함을 보증할 수 없다. 본 서한에 대한 답변으로, 안정성 프로그램의 적절성을 보증하기 위한 포괄적이고 독립적인 평가와 CAPA 계획을 제출하라. 개선된 프로그램에는 다음이 포함되어야 하며 이에 한정되지 않는다. 안정성 지시 시험법(stability-indicating method). 유통이 허용되기 전, 시판 용기·마개 시스템(container-closure system)에 담긴 각 완제의약품에 대한 안정성 시험. 유효기간 주장(shelf-life claim)의 유효성이 유지되는지 확인하기 위하여 각 제품의 대표 배치를 매년 프로그램에 추가하는 지속적 프로그램. 제품 유효기간 동안 변할 수 있는 각 품질 특성을 포괄하는 프로그램의 일부로서, 각 시점(timepoint)에서 시험할 구체적 항목의 상세 정의. 개선된 안정성 프로그램의 이러한 요소 및 그 밖의 요소를 기술하는 모든 절차. 4. 귀사의 품질부서(quality unit)가 해당 시설에서 제조되는 API가 CGMP에 적합하도록 보증할 책임을 이행하지 못하였다. 귀사의 품질부서(QU)는 API 생산 및 시험 운영의 감독이라는 기본 책임을 이행하지 못하였다. 예를 들어 QU는 다음을 수행하지 못하였다. 전용이 아닌(non-dedicated) 제조장비에서 공정 유래 불순물(미생물 오염, API 교차오염, (b)(4) 불순물 등)의 위해성 평가. 시설 및 장비의 세척·유지관리에 관한 문서화된 절차의 수립. CGMP 시험에 사용하기 전 위탁시험실의 적격성평가. 상업적 유통 전 제조공정의 밸리데이션. API 생산 운영에서 의도된 용도에 적합하도록 장비를 교정하고 유지관리하는 것. API 제조에 사용하기 전 원료가 자사 규격 또는 공정서 규격에 적합한지 시험하는 것. 최소 연 1회 제품 품질평가(product review) 수행. 답변서에서 귀사는 QU 감독이 미흡하였고 제조에 밸리데이션 수명주기(lifecycle) 접근법이 부재하였음을 인정하였다. 귀사는 FDA 실사에서 확인된 결함을 해결할 권한을 가진 독립적인 QU를 수립하겠다고 약속하였다. 그러나 귀사의 답변은 확인된 결함을 해결하기 위한 상세한 개선계획이나 절차를 제시하지 않았고, 시정조치가 이행되었다는 어떠한 증거도 제시하지 않았으므로 미흡하다. 또한 귀사는 이러한 결함이 기출하된 배치에 미친 영향을 평가하지 않았고, 적절한 CAPA가 이행·검증될 때까지 추가 유통을 보류하겠다고 약속하지도 않았다. 본 서한의 중대한 지적사항들은 귀사가 CGMP에 부합하는 효과적인 품질시스템을 운영하고 있지 않음을 보여준다. 생산 운영에 대한 효과적인 경영진 감독이 결여되어 있을 뿐 아니라, 귀사의 QU는 적절한 권한을 행사할 수 있는 여건을 갖추지 못하였거나 그 책임을 충분히 이행하지 않고 있다. 경영진은 귀사의 시스템, 공정 및 제품이 FDA 요건에 적합하도록 회사의 전 세계 제조 운영을 즉시 그리고 포괄적으로 평가하여야 한다. 본 서한에 대한 답변으로, QU가 효과적으로 기능할 수 있는 권한과 자원을 부여받도록 보장하기 위한 포괄적 평가 및 개선계획을 제출하라. 이 평가에는 다음도 포함되어야 하며 이에 한정되지 않는다. 귀사가 사용하는 절차가 견고하고 적절한지에 대한 판단. 적절한 관행의 준수 여부를 평가하기 위해 운영 전반에 QU 감독을 두는 조치. QU의 처리 결정 전에 각 배치와 그 관련 정보에 대한 완전하고 최종적인 검토. 모든 제품의 확인, 함량, 품질 및 순도를 보증하기 위한 조사(investigation)의 감독·승인과 그 밖의 모든 QU 업무의 수행. 의약품 회수(Drug Recall). 2026년 7월 27일 FDA는 귀사와 화상회의를 개최하여 미국 시장에 유통 중인 모든 API를 회수할 것을 권고하였다. 2026년 8월 4일 귀사는 미국 내에 유통된 모든 API에 대한 자발적 회수를 개시하였다. 해당 회수는 FDA의 Enforcement Report 웹사이트(https://www.accessdata.fda.gov/scripts/ires/?Event=99547)에 게시되었다. 추가 API CGMP 지침. FDA는 API가 CGMP에 적합하게 제조되었는지 판단할 때 ICH Q7에 제시된 기대사항을 고려한다. API 제조에 대한 CGMP 지침은 FDA 지침문서 Q7 Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients(https://www.fda.gov/media/71518/download)를 참조하라. 교차오염 평가. 오염은 일반적으로 균일하지 않게 분포한다. 배치의 일부(예: 보관용 검체)만을 소급적으로 시험하여 얻은 데이터는 해당 배치의 다른 부분에서 오염이 어느 정도인지를 소급적으로 평가하는 데 한계가 있다.…

귀사는 배치 또는 그 구성요소가 규격에 적합하지 않거나 설명되지 않는 불일치가 발생한 경우, 해당 배치가 이미 유통되었는지 여부와 관계없이 이를 철저히 조사하지 못하였다(21 CFR 211.192). 귀사는 제조하는 대용량 주사제(large volume parenteral, LVP) 백 제품에 대한 고객 불만을 적절히 조사하지 못하였다. 귀사의 조사는 철저하지 않았고 제품 품질에 대한 위해성을 적절히 평가하지 않았다. 또한 귀사는 적절하고 시의적절한 시정 및 예방조치(CAPA)를 파악하여 이행하지 못하였다. 구체적으로, 귀사는 2025년 8월 Delflex Peritoneal Dialysis Solution 백의 누출에 대한 불만 경향을 이유로 조사를 개시하였다. 이 조사에서는 최종적으로 여러 배치에 걸쳐 약 156개 백에 관한 35건의 불만을 접수하였음이 확인되었다. 귀사의 조사는 백 누출의 원인을 인쇄로 인해 생긴 구멍(holes caused by printing)으로 결론지었다. 귀사의 위해관리 매트릭스(Risk Management Matrix)는 잠재적 위해로 복막염(peritonitis)을 제시하고 최고 심각도 등급을 권고하였음에도, 귀사는 오히려 잠재적 위해를 재산상 손해(damage of property)로 보아 최저 심각도 등급을 부여하였다. 귀사는 당국 실사 이후인 2026년 4월에 결국 회수를 실시하였으나, 2025년 8월 조사 결과에 따른 회수는 하지 않기로 선택하였다. 그 결정의 근거로 귀사는 귀속 가능한 복막염 사례가 없다는 점, 제품 표시(labeling)가 사용자에게 백의 누출 여부를 점검하도록 지시하고 있다는 점, 누출은 치료 전에 쉽게 발견될 수 있다는 점, 누출된 액체가 오버랩(overwrap)에 고이게 된다는 점 등을 들었다. 특히 귀사는 당국 실사 이후 한 배치의 일부를 재검사하여 오버랩에 상당한 액체가 없는 상태에서도 1차 용기의 천공이 존재함을 확인하였다고 밝혔는데, 이는 사용자가 누출을 일관되게 발견할 수 있다고 가정한 것이 잘못이었음을 보여준다. 더욱이 누출된 백을 발견하는 일을 사용자에게 의존해서는 안 된다. 또한 시판 제품에서 백 누출의 경향을 인지한 시점에는 그에 상응하여 문제를 차단하기 위한 긴급성이 높아졌어야 한다. 그 시점에 해당 배치들을 회수하지 않기로 한 귀사의 결정은 복막투석(PD) 환자를 무균성이 확보되지 않은 의약품에 노출시켰다. 무균이 아닌 복막투석액의 사용은 복막염 발생 위험을 높이며, 그 임상적 결과에는 중대하고 생명을 위협할 수 있는 합병증이 포함될 수 있다. 또한 이 의약품의 주요 성분인 덱스트로스(dextrose)는 오염 미생물의 영양원으로 작용하여 그 증식을 촉진할 수 있다. 답변서에서 귀사는 위해성 평가가 복막염 위험을 근거로 이루어졌어야 했으며 사용자가 누출된 제품을 발견할 것이라고 가정해서는 안 되었음을 인정하였다. 귀사는 이 사안의 위해성을 재평가하고 영향을 받은 로트를 회수하기로 결정하였다. 또한 위해성 평가 시 알려진 위해와 잠재적 위해가 평가되도록 절차를 개정하였다. 그러나 귀사의 답변은 미흡하다. 누출 제품이 출하·유통되지 않도록 제조 중 누출 제품의 검출력을 개선하는 것을 포함한 충분한 CAPA가 포함되어 있지 않다. 귀사 시설에서 제조된 LVP 백의 누출과 관련하여 최근 3년간 다수의 불만, Field Alert Report 및 회수 배치가 있었다는 점을 고려하면 이는 특히 우려스럽다. 특히 귀사가 이전에 제출한 두 건의 Field Alert Report는 미생물 오염이 있는 LVP 백 누출과 관련된 것이었다. 본 서한에 대한 답변으로 다음을 제출하라. 백 누출의 근본원인에 대한 포괄적이고 독립적인 평가. 여기에는 다음이 포함되며 이에 한정되지 않는다. 귀사가 사용하는 인쇄 기술의 결함과 장비 및 작업자의 백 취급과 관련된 그 밖의 잠재적 원인을 다루는, 백 누출의 잠재적 원인에 대한 고장모드 분석(failure mode analysis). 백 누출에 기여할 가능성을 포함하여 귀사의 인쇄 관리와 그 성능에 대한 독립적 검토. 백 누출의 원인으로서 인쇄 단계를 최소화하거나 제거할 수 있는 대체 인쇄 기술에 대한 분석. 현재 인쇄 기술의 교체 등 확인된 백 누출의 근본원인을 해결하기 위한 CAPA. 귀사의 품질부서(QU)가 효과적으로 기능할 수 있는 권한과 자원을 부여받도록 보장하기 위한 포괄적 평가 및 개선계획. 이 평가에는 다음도 포함되어야 하며 이에 한정되지 않는다. 귀사가 사용하는 절차가 견고하고 적절한지에 대한 판단. 적절한 관행의 준수 여부를 평가하기 위해 운영 전반에 QU 감독을 두는 조치. QU의 처리 결정 전에 각 배치와 그 관련 정보에 대한 완전하고 최종적인 검토. 모든 제품의 확인, 함량, 품질 및 순도를 보증하기 위한 조사의 감독·승인과 그 밖의 모든 QU 업무의 수행. 일탈(deviation), 불일치, 불만, 규격외(out-of-specification) 결과 및 실패를 조사하는 귀사의 전체 시스템에 대한 포괄적 평가. 이 시스템을 개선하기 위한 상세 실행계획을 제출하라. 실행계획에는 조사 역량, 조사 범위 설정, 근본원인 평가, CAPA 유효성, 품질부서 감독 및 문서화된 절차의 상당한 개선이 포함되어야 하며 이에 한정되지 않는다. 조사의 모든 단계가 적절히 수행되도록 귀사가 어떻게 보증할 것인지 기술하라. 누출 제품을 포함하되 이에 한정되지 않는 중대(major) 및 치명(critical) 결함에 대한 공정 중 판정기준의 독립적 검토. 다음을 포함하는 소급 평가를 수행하라. 모든 결함의 건수와 유형 목록. 상세한 장기 요약자료(즉,…

21 CFR 211.166(a)에서 요구하는, 의약품의 안정성(stability) 특성을 평가하도록 설계되고 그 안정성 시험 결과를 적절한 보관조건 및 사용기한 결정에 활용하도록 설계된 문서화된 시험 프로그램을 수립하고 준수하지 않았다. 예를 들어, 해당 업체는 이를 뒷받침하는 안정성 시험자료 없이 자사 제품에 24개월의 사용기한을 부여하고 있다. 해당 제품과 관련하여 Bello 및 Regen 사업장에 적용되는 CGMP 위반사항은 다음을 포함하되 이에 한정되지 않는다: 7 6. 21 CFR 211.22(d)에서 요구하는, 품질관리부서(quality control unit)에 적용되는 책임과 절차가 문서화되어 있지 않고 완전히 준수되지도 않았다. 예를 들어, 실사 당시 품질부서의 책임을 기술한 문서화된 절차가 수립되어 있지 않았으며, 여기에는 의약품의 승인 또는 불합격 처리 절차(21 CFR 211.22(a))와 의약품에 관한 모든 서면 및 구두 불만사항의 처리 절차(21 CFR 211.198(a))가 포함되나 이에 한정되지 않는다. Form FDA-483에 대한 답변: FDA는 Bello 및 Regen 각 사업장에 발부된 2026년 1월 8일자 및 2026년 1월 6일자 Form FDA-483에 대한 귀사의 답변과 2025년 11월 20일자 서신을 상세히 검토했다. 귀사는 일부 시정조치를 이행했거나 이행할 계획이라고 밝혔으나, 기술된 시정조치는 위에 지적된 위반사항을 시정하기에 충분하지 않다. 예를 들어, 귀사의 답변은 자사 제품의 지속적인 유통 문제나 위에 기술된 위반 조건에서 제조된 잔여 재고의 처리에 관한 구체적 계획을 다루지 않았다. 또한 일부 시정조치는 뒷받침하는 문서가 없어 평가할 수 없다는 점을 지적한다. 나아가 이미 유통된 제품에 대하여, 위에 기술된 위반 조건에서 제조되었고 아직 사용기한이 남아 있는 유통 제품에 상기 결함이 미치는 영향을 적절히 다루기 위해 귀사가 취했거나 취할 예정인 조치를 기술하지 않았다. FDA는 Bello 및 Regen 각 사업장에 발부된 Form FDA-483에 기재된 관찰사항을 시정할 때까지 제조 작업을 일시 중단하겠다는 귀사의 약속을 확인했다. 그러나 이는 본 서한에 기술된 위반사항을 해소하지 못하는데, 이는 귀사의 답변이 본 서한에서 다루는 제품을 연구하기 위한 임상시험계획승인(IND)을 보유하지 않은 점 또는 해당 제품을 적법하게 판매하기 위한 승인된 BLA가 없는 점을 적절히 다루지 않았기 때문이다. FDA는 앞서 2019년 5월 28일자 서한을 통해 David Greene에게, 당시 R3 Stem Cell, LLC의 웹사이트(www.r3stemcell.com) 검토 결과 귀사가 '재생 줄기세포 치료(regenerative stem cell therapies)'를 제공하는 것으로 보이며, 근위축성 측삭경화증(ALS), 당뇨병, 신부전, 라임병, 파킨슨병, 뇌졸중 등 다수의 질환 또는 병태에 대해 이러한 줄기세포 치료를 홍보하고 있음을 통지한 바 있다. 그 검토에 따르면 R3 Stem Cell, LLC는 21 CFR 1271.15에 따른 어떠한 예외에도 해당하지 않는 것으로 보였고, 해당 '재생 줄기세포 치료'는 비상동적(nonhomologous) 사용을 의도한 것이므로 FD&C Act 제201(g)조[21 U.S.C. 321(g)]에 정의된 의약품 및 PHS Act 제351(i)조[42 U.S.C. 262(i)]에 정의된 생물학적 제제로 규제된다. 그러나 귀사의 현재 웹사이트 및 해당 웹사이트와 연결된 각종 소셜미디어 계정에 대한 FDA의 검토 결과, R3 Stem Cell, LLC가 위에 기술된 바와 같이 다양한 질환 및 병태의 치료를 위해 제대 줄기세포 치료 및 엑소좀 치료를 계속 제공하고 있는 것으로 확인된다. 추가 우려사항: 위에 기술된 위반사항에 더하여 FDA는 다음과 같은 우려사항을 제기한다. 실사 중 수집된 정보 및 기록에 대한 FDA의 검토 결과, Bello는 다음의 제대 유래 8 제품도 제조하는 것으로 문서화되었다: BelloWJ, BelloXO, BelloXOL. 2026년 1월 8일자 귀사의 답변은 Bello가 HCT/Ps 제조업자로서 21 CFR Part 1271의 현행 우수조직관리기준(CGTP) 요건만 적용받으며 PHS Act 제361조에 따라서만 규제된다고 주장한다. 그러나 수집된 증거를 검토한 결과, 위에서 논의된 이유로 이들 제품은 PHS Act 제361조에 따라서만 규제되기 위한 관련 기준을 충족하지 않는 것으로 보인다. 이들 제품은 의약품 및/또는 생물학적 제제로 보이며, 시판 전 검토 및 승인 요건의 적용 대상이다. Bello의 제조기록에 대한 FDA 검토 결과, (b)(4)는 Bello가 제대 조직 유래 제품을 제조하는 공정에서 사용하는 (b)(4)의 구성 성분인 것으로 확인되었다. 그러나 (b)(4)에서 요구하는 바에 따라 이들 제품의 출하 전에 (b)(4)에 대한 시험이 수행되었다는 증거는 확인되지 않았다. Bello는 (b)(4)와 체결한 계약에 따라 관련 진료기록을 검토하여 공여자 적격성을 판정한다. 2026년 1월 8일자 답변과 함께 제출되었고 실사 중에도 수집된 '공여자 적격성 기준(Donor Eligibility Criteria)' 문서(발효일 2023년 8월 15일)에는 전염성 해면상뇌증(TSE)에 대한 '한정사항/의견(qualifiers/comments)'이 포함되어 있지 않다. 21 CFR 1271.75(a)(1)(iv)에 따라, 1271.90에 규정된 경우를 제외한 모든 세포 또는 조직 공여자는 크로이츠펠트-야콥병을 포함한 인간 전염성 해면상뇌증 등 관련 전염성 질환 인자 및 질환의 위험인자와 임상적 증거에 대해 공여자의 관련 진료기록을 검토하는 방식으로 선별되어야 한다.…

귀사는 유해미생물(objectionable microorganisms)이 없어야 하는 완제의약품의 각 배치에 대하여 필요한 적절한 실험실 시험을 수행하지 않았다(21 CFR 211.165(b)). 귀사는 출하 전 각 배치에 대한 적절한 미생물 시험을 보장하지 않았다. 완제 OTC 의약품의 미생물학적 특성(예: 총균수, 유해미생물)을 판정하기 위해 사용한 비공정서(non-compendial) 시험법이 부적절했다. 구체적으로 적절한 배양시간이 설정되어 있지 않았고, 적절한 시험법 적합성(method suitability)이 확인되지 않았으며, 양성 및 음성 대조가 없었다. 또한 이 비공정서 시험법을 밸리데이션하지 않았다. 귀사의 답변은 부적절하다. 귀사는 향후 출하시험을 위해 계약 시험기관이 미국약전(USP) <61> 및 <62> 시험법의 밸리데이션을 수행할 것이라고 밝혔다. 귀사가 제출한 실험실 관리 및 시험법 관리 절차와 미생물 시험법 밸리데이션 계획을 언급한 CAPA-2026-005 은, 이미 유통된 제품이 출하 전에 적절히 시험되었음을 보장하는 시정조치로서 충분함을 입증하지 못하며, 제품 품질에 대한 소급적 평가도 포함하고 있지 않다. 시험은 귀사가 제조하는 의약품이 의도된 용도에 적합한 사전에 정해진 모든 품질특성에 부합함을 보장하기 위해 필수적이다. 귀사가 각 배치에 대한 적절한 시험을 수행하지 않았기 때문에, 해당 제품이 완제품 규격 전체에 부합하는지, 소비자에게 출하하기에 적합한지를 알 수 없다. 본 서한에 대한 답변으로 다음을 제출하라. 배치 출하 판정 전에 각 배치를 분석하는 데 사용하는 화학적·미생물학적 규격 목록(시험법 포함). 본 서한 일자 기준으로 유효기간 이내인, 미국으로 유통된 모든 배치의 품질을 판정하기 위해 보관용 검체(retain samples)에 대한 완전한 화학적·미생물학적 시험을 수행하기 위한 실행계획과 일정. 각 배치의 보관용 검체 시험에서 얻은 모든 결과의 요약. 이러한 시험 결과 품질이 기준에 미달하는 의약품이 확인되면 고객 통지 및 제품 회수(recall) 등 신속한 시정조치를 취하라.

귀사는 배치 또는 그 구성 요소가 규격에 부합하지 않은 사례나 설명되지 않는 불일치에 대하여, 해당 배치가 이미 유통되었는지 여부와 관계없이 철저히 조사하지 않았다(21 CFR 211.192). 귀사의 품질부서(QU)는 (b)(4) 시스템에서 (b)(4) CFU/mL 를 초과한 다수의 미생물 수 결과를 철저히 조사하지 않았다. 귀사는 이 시스템의 (b)(4) 를 의약품 제조의 구성 성분으로 사용한다. 그럼에도 귀사는 관리기준 이탈(OOL) 시험 결과가 나온 이 시스템의 (b)(4) 를 계속 사용하여 의약품을 제조했고, 그 제품은 최종적으로 출하되어 오염 가능성이 있는 의약품이 시장에 유통되었다. 귀사의 답변은 부적절하다. 귀사는 (b)(4) 시스템 모니터링 프로그램 절차와, 강화된 (b)(4) 모니터링 및 조사 절차를 언급한 CAPA-2026-005 를 제출했다. 그러나 두 문서 모두 의약품 제조에 사용되는 (b)(4) 에 대한 구체적인 미생물학적 경고기준(alert limit)·조치기준(action limit), 시료채취 주기, 허용기준을 다루지 않았다. 또한 귀사의 답변은 적절한 조사 절차를 시행했다거나 OOL 사례에 대한 소급 검토를 완료했음을 입증하지 못한다. 부적절한 조사는 근본원인 미규명, 실효성 없는 CAPA, 문제의 재발로 이어져 안전하고 유효한 의약품을 제조할 능력을 훼손한다. 본 서한에 대한 답변으로 다음을 제출하라. 일탈(deviation), 불일치, 불만, OOL 결과 및 실패를 조사하는 전반적 시스템에 대한 포괄적이고 독립적인 평가. 이 시스템을 개선하기 위한 상세 실행계획을 제출하라. 실행계획에는 조사 역량, 범위 설정, 근본원인 평가, CAPA 실효성, 품질부서 감독, 문서화된 절차의 상당한 개선이 포함되어야 하며 이에 국한되지 않는다. 조사의 모든 단계가 적절히 수행되도록 보장할 방안을 기술하라. 관찰된 (b)(4) 시스템 실패가 현재 미국에서 유통 중이거나 유효기간 이내인 모든 의약품 로트의 품질에 미칠 수 있는 영향을 다루는 상세 위험평가. 고객 통지 및 제품 회수 등 위험평가 결과에 따라 취할 조치를 명시하라.

귀사는 제조하는 의약품이 표방하거나 표시된 확인시험·함량·품질·순도를 갖추도록 보장하기 위해 설계된, 생산 및 공정관리에 관한 적절한 문서화된 절차를 확립하지 않았다(21 CFR 211.100(a)). 무균 충전된 일반의약품(OTC) (b)(4) 제품에 대한 충전 후 육안검사는 각 단위에 존재할 수 있는 미립자와 결함을 확인하기에 불충분했다. 귀사의 제품 용기는 (b)(4) 이고 아주 약간만 (b)(4) 하여 미립자가 용기를 통해 쉽게 보이므로 "검사가 곤란한(difficult to inspect)" 기준에 해당하지 않는다. 예를 들어 귀사는 용기가 (b)(4) 여서 육안검사에 적합하지 않다는 주장에 근거하여 일부 단위 표본에 대해서만 미세입자(subvisible particulate) 시험을 수행했다. 나아가 귀사의 허용품질한계(AQL) 시험은 충전·표시·포장 결함만을 검사하도록 설계되어 있었고 미립자나 이물에 대한 결함 분류를 포함하지 않았다. 귀사의 부적절한 육안검사 프로그램은 미립자 또는 이물 결함이 있는 (b)(4) 의약품의 출하를 방지하기에 충분한 보증을 제공하지 못한다. 답변에서 귀사는 100% 육안검사를 수행하지 않고 있으며 적절한 절차 및/또는 장비가 없음을 인정했다. 귀사는 생산 재개 전에 미립자 오염 및 기타 가시적 결함을 신뢰성 있게 검출하도록 육안검사 프로그램을 개선하겠다고 약속했다. 귀사의 답변은 부적절하다. 귀사는 육안검사 프로그램을 평가하고 (b)(4) 를 교체하겠다고 약속했으나, 발생 가능한 다양한 가시적 제품 결함의 검출을 보장하기 위한 (b)(4) 검사 방법의 조합은 고려하지 않았다. 또한 미국 시장에 유통된 (b)(4) 의약품 내 미립자나 이물의 영향도 고려하지 않았다. FDA 는 100% (b)(4) 육안검사 프로그램을 보완하기 위해 미립자에 대한 적합한 (b)(4) 육안검사의 사용을 권장한다. (b)(4) 방법은 다양한 조건, 기계 설정, 용기·마개 규격, 결함 유형, 제품 특성 및 기타 변수 하에서의 성능과 견고성을 평가하기 위해 엄격하게 연구되고 적격성이 확인되어야 한다. 아울러 (b)(4) 미립자 검사를 보조 방법으로 사용하더라도, 균열, 변형, 마개 문제, 용량, 크림핑 불충분, 누출, (b)(4) , 변색, 혼탁, 기타 외관 결함 등 다양한 특성에 대한 100% (b)(4) 육안검사의 필요성을 대체하지 못한다. 또한 귀사는 제조 시스템이 적절히 유지·운영·모니터링되었음을 입증할 적절한 데이터를 제출하지 못했다. 예를 들어 (b)(4) 경보에 대응하기 위한 공식화된 절차와 프로세스가 없었다. 2024년부터 2026년까지 여러 시점에 경보가 발생했으나 체계적이거나 적절한 대응을 했다는 문서화된 증거가 없었다. 귀사에서 제조되는 OTC (b)(4) 의약품은 각 제형의 주성분으로 (b)(4) 를 사용한다. 나아가 귀사는 2025년 1월 10일 개최된 규제 회의(Regulatory Meeting)에서 한 약속을 이행하지 않았다. 답변에서 귀사는 경보 대응과 주목할 만한 경보에 대한 추가 조사 필요 여부를 판단하기 위한 경보 이력의 포괄적 검토를 포함하여, (b)(4) 유지관리 및 운영에 관한 새로운 절차를 마련하겠다고 약속했다. 귀사의 답변은 부적절하다. 귀사의 (b)(4) 로부터 나온 (b)(4) 로 제조된 의약품에 대한 잠재적 영향과 관련하여 경보 검토에 관한 문서나 세부 내용을 제출하지 않았다. 귀사가 독립적인 제3자 컨설턴트를 활용하여 육안검사 프로그램을 평가하고 있음을 확인했다. 귀사는 CGMP 준수를 보장하기 위해 육안검사 프로그램에 대한 포괄적 평가 및 개선계획 수립을 고려해야 한다. 개선계획에는 각 용기 유형별 용기 특이적 시험 프로토콜(예: (b)(4) )을 포함하여 미국약전(USP) <790> Visible Particulates in Injections 및 USP <771> (b)(4) Products-Quality Tests 가 반영되어야 한다. 귀사의 전략에는 다음이 포함되어야 한다. 육안검사가 가능한 검사곤란제품(DIP)(예: (b)(4) 용기)에 대해 적절한 경우 배경 대비를 활용한 조도 강화 방식의 100% 육안검사 시행. 육안검사가 불가능한 의약품(예: (b)(4) 용기에 포장된 제품)에 대해서는 통계적으로 유의한 적절한 표본 크기로 파괴시험(예: 미세입자 시험)을 사용하여 중요 결함을 검사. 전통적 육안검사 방법을 사용할 수 없는 경우, 공정관리를 보장하기 위해 벌크 용액과 충전·마감(fill/finish) 공정 모두에 대해 공정 중 가시적 미립자 시험을 주기적으로 실시하고, 강화된 (b)(4) 및 환경 관리를 포함한 제조 관리 강화를 시행. USP <790>, USP <771> 및 CGMP 요건의 지속적 준수를 보장하기 위해 제품 지식, 공정 경험, 일탈 조사 분석, 회수·불만 데이터를 반영한 제품별 위험기반 육안검사 접근법 개발. 아울러 본 서한에 대한 답변으로 다음을 제출하라. 육안검사 시 부적절한 결함 기준을 사용하여 간과되었을 수 있는 미립자와 관련하여 접수된 고객 및 거래처 불만에 대한 평가. (b)(4) 의 설계, 관리, 유지관리에 대한 포괄적 개선계획. 여기에는 (b)(4) 시스템 밸리데이션 보고서가 포함된다. 시스템 설계에 대한 개선사항과 지속적 관리·유지관리 프로그램에 대한 개선사항의 요약도 포함하라. 이 시스템이 각 의약품의 의도된 용도에 적합한 (b)(4) 를 생산하고 있는지를 모니터링하기 위한 총균수 한도. 관찰된 (b)(4) 실패가 현재 미국에서 유통 중이거나 유효기간 이내인 모든 의약품 로트의 품질에 미칠 수 있는 영향을 다루는 상세 위험평가.