미국 FDA 시험실/품질관리 지적사항

귀사는 유해미생물(objectionable microorganisms)이 없어야 하는 완제의약품의 각 배치에 대하여 필요한 적절한 실험실 시험을 수행하지 않았다(21 CFR 211.165(b)). 귀사는 출하 전 각 배치에 대한 적절한 미생물 시험을 보장하지 않았다. 완제 OTC 의약품의 미생물학적 특성(예: 총균수, 유해미생물)을 판정하기 위해 사용한 비공정서(non-compendial) 시험법이 부적절했다. 구체적으로 적절한 배양시간이 설정되어 있지 않았고, 적절한 시험법 적합성(method suitability)이 확인되지 않았으며, 양성 및 음성 대조가 없었다. 또한 이 비공정서 시험법을 밸리데이션하지 않았다. 귀사의 답변은 부적절하다. 귀사는 향후 출하시험을 위해 계약 시험기관이 미국약전(USP) <61> 및 <62> 시험법의 밸리데이션을 수행할 것이라고 밝혔다. 귀사가 제출한 실험실 관리 및 시험법 관리 절차와 미생물 시험법 밸리데이션 계획을 언급한 CAPA-2026-005 은, 이미 유통된 제품이 출하 전에 적절히 시험되었음을 보장하는 시정조치로서 충분함을 입증하지 못하며, 제품 품질에 대한 소급적 평가도 포함하고 있지 않다. 시험은 귀사가 제조하는 의약품이 의도된 용도에 적합한 사전에 정해진 모든 품질특성에 부합함을 보장하기 위해 필수적이다. 귀사가 각 배치에 대한 적절한 시험을 수행하지 않았기 때문에, 해당 제품이 완제품 규격 전체에 부합하는지, 소비자에게 출하하기에 적합한지를 알 수 없다. 본 서한에 대한 답변으로 다음을 제출하라. 배치 출하 판정 전에 각 배치를 분석하는 데 사용하는 화학적·미생물학적 규격 목록(시험법 포함). 본 서한 일자 기준으로 유효기간 이내인, 미국으로 유통된 모든 배치의 품질을 판정하기 위해 보관용 검체(retain samples)에 대한 완전한 화학적·미생물학적 시험을 수행하기 위한 실행계획과 일정. 각 배치의 보관용 검체 시험에서 얻은 모든 결과의 요약. 이러한 시험 결과 품질이 기준에 미달하는 의약품이 확인되면 고객 통지 및 제품 회수(recall) 등 신속한 시정조치를 취하라.

귀사는 실험실 기록에 설정된 규격 및 기준의 준수를 보장하는 데 필요한 모든 시험에서 도출된 완전한 데이터가 포함되도록 보장하지 않았다(21 CFR 211.194(a)). 귀사는 미국 시장을 위한 각종 허가·비허가 의약품을 시험하는 계약 시험기관이다. 귀사의 실험실 기록에는 요구되는 시험을 수행했음을 입증하는 완전한 원자료(original data)가 없었다. 귀사는 실험실 활동을 수행한 시점에 동시적으로(contemporaneously) 실험실 기록을 정확히 작성하지 않았다. 조사관은 원자료 시험기록지에 완전한 문서화가 이루어지지 않은 (b)(4) 건의 미생물 시험 검체를 관찰했다(예: 기재되어야 할 항목이 공란으로 남아 있었다). 귀사의 요약보고서에는 최종 집락수가 기재되어 있었으나, 이들 보고서가 대상으로 한 일부 검체의 원자료 시험기록지에는 집락수에 대한 완전한 문서화가 없었다. 답변에서 귀사는 해당 검체들이 미국 시장용 의약품에서 나온 것이 아니라고 밝혔다. 그러나 귀사는 하나의 품질시스템을 운영하고 있고 미국용과 비미국용 의약품 시험에 하나의 절차 체계를 적용한다. 따라서 이 품질부서(QU)의 실패는 귀사가 시험하는 모든 의약품에 적용된다. 또한 답변에서 귀사는 이 문서화 미비점을 "개인의 위법행위나 결과를 은폐·조작하려는 조직적 시도라기보다는 제도적 절차 및 문화의 격차에 부합하는" 것으로 규정했다. 이는 이러한 위반 관행이 미국용을 포함하여 귀사가 시험하는 모든 의약품에 사용되고 있음을 시사한다. 절차 개선, 교육 실효성 검증, 준수 모니터링이 지속적 준수를 입증할 때까지 시험 중 QU 의 입회를 강화하겠다는 귀사의 답변 내용을 확인했다. 그러나 귀사의 답변은 부적절한데, 현행 관리체계의 취약점을 규명하고 시정하기 위한 종이 기반 문서화 시스템에 대한 평가를 포함하고 있지 않기 때문이다. 또한 불완전하거나 비동시적인 문서화 사례가 추가로 있는지 규명하기 위한 소급 검토를 수행했다는 증거를 제출하지 않았다. 필수적인 품질관리 단계인 미생물 시험은 안전하지 않은 제품의 유통을 방지하는 데 핵심적이다. 의약품 시험과 관련된 시험 결과나 조건에 대한 완전하고 정확한 기록을 작성 또는 유지하지 못하면 데이터 무결성이 근본적으로 훼손된다. 나아가 신뢰할 수 있는 데이터의 부재는 관련 기준의 준수를 보장하는 QU 의 기능 수행 능력을 훼손한다. 귀사의 품질시스템은 귀사가 제조하는 의약품의 안전성, 유효성, 품질을 뒷받침할 데이터의 정확성과 무결성을 적절히 보장하지 못한다. CGMP 에 부합하는 데이터 무결성 관행의 확립과 준수에 관한 지침은 FDA 가이던스 Data Integrity and Compliance With Drug CGMP(https://www.fda.gov/media/119267/download)를 참조하라. 본 서한에 대한 답변으로 다음을 제출하라. 귀사의 실험실 관행, 절차, 시험법, 장비, 문서화 및 분석자 역량에 대한 포괄적이고 독립적인 평가. 이 검토를 토대로 실험실 시스템을 개선하고 그 실효성을 평가하기 위한 상세 계획을 제출하라. 실험실 운영 전반에 사용되는 문서화 시스템에 대한 포괄적 평가를 통해 문서화 관행이 불충분한 지점을 규명하라. 운영 전반에 걸쳐 귀속 가능하고(attributable), 판독 가능하며(legible), 완전하고(complete), 원본이며(original), 정확하고(accurate), 동시적인(contemporaneous) 즉 ALCOA 기록을 보유하도록 귀사의 문서화 관행을 포괄적으로 개선하는 상세 시정조치 및 예방조치(CAPA) 계획을 포함하라. 견고하고 신뢰할 수 있는 데이터를 보장하기 위해, 자격을 갖춘 컨설턴트의 감독하에 미생물 시료용 배지를 취급하는 데 대한 포괄적 CAPA. 모든 미생물 검체에 대해 중단 없는 관리연속성(custody)과 완전한 대조·정산을 보장하는 시스템을 확립하라. 여기에는 다음이 포함되며 이에 국한되지 않는다. 각 검체의 고유 표시. 검체를 취급한 모든 직원의 서명. 검체 무결성 및 관리연속성의 완전한 추적. 각 활동(예: 검체 채취, 이송, 배양, 배양기에서의 반출)의 일자 및 시각. 모든 배지 평판(plate)의 시각이 기록된 디지털 사진. 미생물 집락수 판독을 수행한 담당자의 서명. 검증 및 일상적 품질보증 감독에 관한 규정.

귀사는 구성 성분, 용기, 마개, 공정 중 물질, 표시기재 및 완제의약품이 확인시험·함량·품질·순도의 적절한 기준에 부합함을 보장하도록 설계된, 과학적으로 타당하고 적절한 규격·기준·시료채취계획·시험절차를 포함하는 실험실 관리체계를 확립하지 않았다(21 CFR 211.160(b)). 귀사는 (b)(4) 및 기타 중요 검체를 시험하기 전에 실험실 장비에 대한 시스템 적합성(system suitability) 시험을 적절히 수행하지 않았다. 예를 들어 귀사는 분석기의 사전 시스템 적합성 확인 없이 총유기탄소(TOC) 및 전도도 측정을 일상적으로 수행했다. 답변에서 귀사는 사용일 당일 시스템 적합성 수행에 관한 절차 요건이 미흡하고 분석자·감독자 교육이 불충분했음을 인정했다. 귀사는 절차를 개정하고 다른 시험법도 전반적으로 조사하겠다고 약속했다. 귀사의 답변은 부적절하다. 귀사는 유효기간 이내로 시장에 있는 의약품에 대해 유해한 경향이 없다고 결론 내린, 과거 시스템 적합성 결과 검토의 세부 내용을 제출하지 않았다. 또한 Form FDA 483 에 지적된 다른 사례들에서의 시스템 적합성 미수행 문제를 다루지 않았고, TOC 및 전도도 시스템을 넘어 다른 실험실 시스템으로 검토를 확대하거나 다른 시스템으로 생성된 결과의 정확성을 소급 검토하지도 않았다. 본 서한에 대한 답변으로 다음을 제출하라. 귀사의 실험실 관행, 절차, 시험법, 장비, 문서화 및 분석자 역량에 대한 포괄적이고 독립적인 평가. 이 검토를 토대로 실험실 시스템을 개선하고 그 실효성을 평가하기 위한 상세 계획을 제출하라. 의약품 제조 및 유통 출하를 뒷받침하는 데이터를 생성하는 데 사용된 실험실 장비의 시스템 적합성 결과에 대한 소급 검토(위험평가 및 개선계획 포함).

분석법의 적합성을 밸리데이션하고 검증하지 않았다. 귀사가 제출한 기록과 정보에 따르면, 귀사는 미국으로 유통되는 의약품에 사용한 각 시험법에 대해 시험법 밸리데이션(공정서 시험법을 사용하는 경우에는 검증)을 수행하지 않았다. 시험법은 의도된 용도에 적합함을 입증하도록 밸리데이션되거나, 최소한 미국약전(USP) 공정서 시험법과 동등함을 입증하도록 검증되어야 한다. 시험법 밸리데이션과 검증은 의약품의 확인시험·함량·품질·순도·역가를 신뢰성 있게 판정하기 위해 필요하다. 시험법의 타당성을 평가하지 않으면 고객에게 제공한 데이터가 의약품의 품질과 안전성을 정확히 반영한 것인지에 대한 기본적인 보증이 없다. 본 서한에 대한 답변으로 다음을 제출하라. 귀사의 실험실 관행, 절차, 시험법, 장비, 문서화 및 분석자 역량에 대한 포괄적이고 독립적인 평가. 이 검토를 토대로 실험실 시스템을 개선하고 그 실효성을 평가하기 위한 상세 계획을 제출하라. 로트의 처리 여부를 결정하기 전에 각 API 로트를 분석하는 데 사용하는 화학적·미생물학적 시험법 및 규격 목록과 관련 문서화된 절차.

귀사는 밸리데이션되고 안정성 지시성(stability-indicating)을 갖춘 시험 절차를 사용하지 않았다.

실험실 관리를 수행 시점에 준수하고 문서화하지 않았으며, 실험실 절차에서 벗어난 사항을 문서화하고 설명하지 않았다.