시험실/품질관리 지적사항

실험실 관리(laboratory controls)에 의약품이 확인시험·함량·품질·순도의 적절한 기준에 적합함을 보증하기 위한, 과학적으로 타당하고 적절한 기준규격·표준·검체채취계획 및 시험절차의 설정이 포함되어 있지 않았다.

실험실 관리에 의약품 용기가 확인시험·함량·품질·순도의 적절한 기준에 적합함을 보증하기 위한, 과학적으로 타당하고 적절한 기준규격 및 시험절차의 설정이 포함되어 있지 않았다.

21 CFR 211.160(b)에서 요구하는 바와 같이, 원료·의약품 용기·마개·중간제품·표시기재 및 의약품이 확인시험·함량·품질·순도의 적절한 기준에 적합함을 보증하기 위한, 과학적으로 타당하고 적절한 기준규격·표준·검체채취계획 및 시험절차를 포함하는 실험실 관리를 수립하지 않았다. 예를 들어, 귀사는 제품이 확인시험·함량·품질·순도의 적절한 기준에 적합함을 보증하기 위한 과학적으로 타당하고 적절한 기준규격 및 시험절차를 수립하지 않았다. 귀사의 완제품 시험은 무균시험, 육안검사 및 (b)(4) 로 한정되어 있다.

귀사는 각 의약품 배치에 대하여 출하 전에 각 주성분의 확인시험 및 함량을 포함하여 완제품의 최종 기준규격에 대한 적합성을 판정하는 적절한 시험을 실시하지 않았다. 귀사는 또한 이들 의약품의 안정성 특성을 평가하기 위한 신뢰성 있고 유의미하며 특이적인 시험법을 포함하는 적절한 문서화된 안정성시험 프로그램을 수립하고 준수하지 않았다(21 CFR 211.165(a) 및 211.166(a)). 귀사는 주성분 (b)(4) 및 첨가제 (b)(4) 를 함유한 제품을 포함하여 다양한 (b)(4) 일반의약품(OTC)을 제조한다. 귀사는 과학적으로 타당하고 적절한 완제품 기준규격을 수립하지 않았다. 예를 들어, 귀사는 (b)(4) 시험을 출하 또는 안정성 요구사항으로 포함하지 않았다. 특정 조건에서 (b)(4) 는 알려진 기전을 통해 분해되어 알려진 발암물질인 (b)(4) 를 생성할 수 있다. 또한 (b)(4) 가 (b)(4) 와 같은 특정 화학물질과 함께 제제 중에 존재할 경우 특정 조건에서 반응하여 (b)(4) 를 생성할 수 있다. 의약품의 유효기간에 걸쳐 (b)(4) 는 축적되어 농도가 증가할 수 있다. 이러한 알려진 분해 및 반응 경로에도 불구하고, 귀사는 (b)(4) 함유 OTC 의약품 최소 (b)(4) 배치를 (b)(4) 시험 없이 주간 통상에 유통했다. 귀사의 품질부서는 의약품을 유통을 위해 출하하기 전에 적절한 시험과 절차가 마련되고 준수되도록 보장할 책임이 있다. 알려진 오염 사건에 대한 귀사의 부적절한 대응은 이러한 실패를 더욱 가중시킨다. 귀사는 거래처가 (b)(4) 오염 가능성을 이유로 (b)(4) 에 캐나다에서 (b)(4) 제품을 자발적으로 회수한 사실을 알고 있었다. 회수된 배치는 미국과 캐나다 모두에 유통된 제품과 동일한 제제·포장·표시기재를 사용해 귀사 시설에서 제조되었다. 제품의 (b)(4) 오염을 통보받았음에도 귀사는 회수 대상 배치가 미국에도 유통되었는지 확인하지 않았고 미국 소비자에 대한 잠재적 위험도 평가하지 않았다. 실사 중 귀사는 (b)(4) 또는 (b)(4) 를 함유한 OTC 의약품에 대해 출하 전이나 안정성시험 중에 (b)(4) 시험을 실시하지 않는다고 확인했다. (b)(4) 오염에 대한 귀사의 문서화된 위험평가는 미흡하다. 귀사는 답변에서 (b)(4) 및 (b)(4) 의 제조를 중단하고 (b)(4) 및 (b)(4) 의 의약품 등재를 비활성화하겠다고 약속했다. 또한 (b)(4) 시험을 위한 제3자 시험실 선임, 출하 및 안정성 기준규격 개정, 현재 시판 중인 모든 OTC 의약품에 대한 포괄적 위험평가 완료를 약속했다. 귀사의 답변은 미흡하다. 귀사는 시장에 남아 있는 제품이 권고 (b)(4) 수준 이하임을 보여주는 시험 결과를 제출하지 않았다. 가장 중요한 것은, 귀사가 다른 시장에서 회수된 (b)(4) 에서 확인된 (b)(4) 오염의 영향을 평가하지 않았다는 점이다. 귀사는 또한 영향을 받을 수 있는 다른 배치를 식별하거나 적절한 시장조치 평가를 수행하지 않았다. 나아가 귀사의 답변은 제3자 시험실이 귀사 의약품에 대한 (b)(4) 시험을 수행할 자격을 갖추었음을 입증하지 못한다. FDA는 (b)(4) 존재 위험이 있는 제품의 제조업체에 해당 의약품에 대해 (b)(4) 시험을 실시해야 함을 알린 바 있다. 자세한 내용은 (b)(4) 를 참조하라. 이 서한에 대한 답변으로 다음을 제출하라. 배치 처분 결정 전에 각 의약품 로트를 분석하는 데 사용되는 화학적·미생물학적 기준규격 목록(시험법 포함). 출하 전 완제품 중 (b)(4) 를 시험하기 위해 귀사가 수립하는 시험법에 대한 상세 설명. 이 서한 일자 기준으로 유효기간 내에 있는, 미국에 유통된 모든 의약품 배치의 품질을 판정하기 위해 보관검체에 대한 전체 화학적·미생물학적 시험을 수행하기 위한 실행계획 및 일정. 현재 미국 시장에서 유효기간 내에 있는 (b)(4) 제품 및 (b)(4) 제품의 각 로트 보관검체 시험으로 얻은 모든 결과의 요약. 구성품 로트의 보관검체를 확보할 수 없는 경우, 관련된 모든 완제 의약품 배치에 대해 (b)(4) 존재 여부에 관한 보관검체 시험을 수행할 것. 시험 결과 품질이 기준에 미달하는 의약품이 확인되면 거래처 통보 및 제품 회수 착수와 같은 신속한 시정조치를 취할 것. (b)(4) 로 오염되었을 수 있는 배치가 미국 시장에 남아 있지 않도록 보장하기 위한 시장조치 계획을 제출할 것. 귀사의 시험실 관행, 절차, 시험법, 장비, 문서화 및 분석자 역량에 대한 포괄적이고 독립적인 평가. 이 검토를 바탕으로 시험실 시스템을 개선하고 그 효과성을 평가하기 위한 상세 계획. 귀사의 안정성 프로그램의 적절성을 보증하기 위한 포괄적 평가 및 시정조치·예방조치(CAPA) 계획. 개선된 프로그램에는 다음이 포함되어야 하며 이에 한정되지 않는다: ○ 안정성 지시 시험법(stability indicating methods) ○ 유통이 허용되기 전에, 시판되는 용기·마개 시스템 상태의 각 의약품에 대한 안정성시험 ○ 유효기간 표시가 계속 유효한지 판단하기 위해 각 제품의 대표 배치를 매년 프로그램에 추가하는 지속적 프로그램 ○ 제품 유효기간에 걸쳐 변할 수 있는 각 품질특성을 포괄하는 프로그램의 일부로서, 각 시점(station, timepoint)에서 시험할 구체적 특성에 대한 상세한 정의. 개선된 안정성 프로그램의 이러한 요소 및 그 밖의 요소를 기술한 모든 절차.

제조 분야의 기타 지적사항이다. [별표 1] 제8.1호와 관련하여, 밀봉시험방법의 적합성을 확인할 수 있는 자료와 멸균 후 밀봉시험을 미수행하는 타당한 근거 등을 제출해야 한다.

시험실 부문의 기타 지적사항으로, [별표 1의2] 제11.1호 가목 원료 및 완제품 시험성적서에 확인시험에 대한 시험항목, 기준 등을 포함하여 작성할 수 있도록 양식 개정이 필요하다.