유럽 EMA 데이터 완전성 지적사항

실사 중 총 9건의 결함(deficiency)이 확인되었으며, 그중 1건은 치명적(critical), 8건은 중대(major)로 분류되었다. 확인된 결함들은 해당 사업장에 구축된 의약품 품질시스템(pharmaceutical quality system)의 심각한 취약성을 보여주며, 제조, 보관, 문서화, 교차오염(cross contamination) 관리, 추적성(traceability) 및 품질보증 감독 활동의 신뢰성에 대해 심각한 우려를 제기한다. 치명적 결함은 EU GMP 체계 밖에서 운영되는 중국 제조소에서 유래한 bismuth subsalicylate의 재포장(repackaging), 재표시(relabelling) 및 유통과 관련된 것이었다. 실사 결과, OCB PHARMACEUTICAL, S.R.L.은 새 배치 번호를 부여하고, 공급업체 문서에서 복사한 분석 결과를 담은 시험성적서(certificate of analysis)를 발행했으며, 원래 라벨을 제거하거나 교체한 뒤, 원 제조업체의 신원과 공급망 추적성을 적절히 보존하지 않은 채 해당 물질을 제약 고객사에 유통했다. 이러한 관행으로 인해 해당 물질이 OCB PHARMACEUTICAL, S.R.L.의 제조 활동과 관련된 것처럼 보이게 되었으며, 이는 공급망의 무결성 및 추적성에 관한 GMP Part II 요건에 부합하지 않았다. 중대 결함은 일탈(deviation)·조사(investigation)·CAPA 및 위험관리 시스템의 실효성, 데이터 완전성(data integrity) 관리, 인원 적격성 및 교육훈련, 원자재 관리 및 추적성, 오염 및 교차오염 관리 조치, 시설·설비의 유지관리 및 세척, 문서화 관행, 그리고 품질시스템 거버넌스에서 확인되었다. 이러한 결함들이 복합적으로 나타난 것은 품질경영시스템이 GMP Part II 요건에 따른 원료의약품(active substance)의 제조, 보관 및 유통을 일관되게 보장할 역량이 없음을 나타낸다. 특히 HVAC 시스템 및 차압(differential pressure) 관리의 설계·유지관리·적격성평가·운영, 반복되는 환경모니터링 기준 이탈(excursion), 세척 관행의 결함, 등급 구역과 기술 구역 간의 통제되지 않은 출입, 오염 사건에 대한 부적절한 조사, 그리고 다수의 중대한 품질 사건 이후 교차오염 위험에 대한 효과적인 재평가 부재와 관련하여 우려가 확인되었다. 이러한 결함들은 해당 사업장에서 제조된 원료의약품의 오염 및 교차오염을 방지하기 위한 관리의 실효성을 저해했을 수 있다. 또한 거버넌스 및 경영진 감독의 결함도 관찰되었다. 실사 결과는 품질 관련 의사결정이 항상 적절한 품질위험관리(quality risk management) 원칙에 근거하지는 않았으며, 중대한 품질 우려가 확인되었을 때 품질부서(quality unit)가 제조 활동을 제한·중단하거나 적절히 통제하도록 보장할 충분한 권한을 행사하지 않았음을 보여준다. 관할 당국(NCA)이 취했거나 제안한 조치: 기출하 배치 회수 — 시장에 유통 중인 특정 배치에서 구체적인 품질 결함은 발견되지 않았으므로, 출하되어 시장에 공급된 특정 배치에 대해서는 조치·회수가 필요하지 않은 것으로 판단된다. 공급 금지 — Canovelles 소재 OCB PHARMACEUTICAL, S.R.L. 제조소 시설에서 제조, 재포장 또는 재표시된 모든 원료의약품(active pharmaceutical ingredient) 또는 중간체의 유통 및 판매를 중단한다. 각국 관할 당국이 필요하다고 판단하는 경우, 명시적 요청에 따라 해당 제품의 가용 재고를 자국 시장에 사용할 수 있다. CEP 정지 또는 무효화(EDQM이 취할 조치) — Canovelles 소재 OCB PHARMACEUTICAL, S.R.L.에서 제조된 원료의약품의 CEP 정지를 검토해야 한다. 보유 CEP는 다음과 같다: - Bismuth subnitrate (R0-CEP 2021-190 Rev.00). 기타 — 제조허가(Manufacturing Authorisation)에 대한 조치: Canovelles 소재 OCB PHARMACEUTICAL, S.R.L. 제조소에서 수행되는 원료의약품 및/또는 중간체의 모든 제조 활동을 일시 정지한다. 이러한 조치는 실사에서 관찰된 모든 결함이 시정되고 이것이 새로운 실사를 통해 확인될 때까지 유지된다. 권고/제안 조치: Canovelles 소재 OCB PHARMACEUTICAL, S.R.L. 사업장에서 제조된 원료의약품을 사용하는 완제의약품 제조업체는, 적절히 밸리데이션된 분석법과 대표성 있는 검체채취 계획을 사용한 과학적으로 타당한 시험을 수행하여 해당 원료의약품 배치에 제품의 품질·안전성 또는 승인된 규격 적합성에 영향을 줄 수 있는 수준의 다른 bismuth 염이 미량이라도 함유되어 있지 않음을 입증하지 않는 한, 해당 원료의약품을 사용하거나 제조용으로 출고하거나 추가 가공해서는 안 된다. 규격 외(out of specification) 결과가 검출되는 경우, 판매허가권자(MAH)는 관할 당국(NCA)에 이를 알려야 한다. 부적합 선언(non-compliance statement)이 유효한 동안에는 이 제조업체를 해당 원료의약품에 대한 신규·진행 중인 판매허가 또는 변경 신청에서 승인해서는 안 된다. 판매허가권자는 채택된 규제 조치로 인한 잠재적 공급 영향을 완화하기 위해, 현재 OCB PHARMACEUTICAL, S.R.L.이 공급하는 원료의약품에 대해 적격성이 확인된 대체 공급원 도입을 검토할 것이 권고된다.

실사팀은 EU GMP 기준으로 18건의 미비사항(그룹화 기준)을 확인하였으며, 그중 11건을 Major 로 분류하였다. Major 미비사항은 다음과 관련된 것이다: - 품질보증(Quality Assurance) 감독 및 품질경영시스템의 미흡 - 중간체 제조시설의 부적절한 설계, 미흡한 유지관리·세척, 오염관리(contamination control) 부재 - 용매 회수(solvent recovery), 추적성(traceability) 부재 및 교차오염(cross-contamination) 위험 - 인체용 또는 동물용 의약품 제조를 위한 비(非)GMP 원료의약품(API) 공급 위험 - 변경관리(change control) - 문서 및 기록의 데이터 완전성(data integrity) - 제조공정 전반에 걸친 자재의 추적성 및 관리 - 세척 및 공정 밸리데이션(cleaning and process validation) - 자재관리(material management) - 시험방법(analytical methods)에 대한 불충분한 관리 - GMP 기본 원칙에 대한 불완전한 이해 및 잘못된 적용 NCA 가 취하였거나 제안한 조치: CEP 의 효력정지 또는 무효화(EDQM 이 조치 예정) CEP 2023-042 / Dexamethasone sodium phosphate CEP 2023-086 / Betamethasone CEP 2023-244 / Dexamethasone Crystalline Form-B CEP 2023-305 / Dexamethasone Crystalline Form-A 는 2026년 7월 29일 EDQM 에 의해 효력이 정지되었다

EDQM 실사 프로그램의 일환으로 제조소를 실사한 결과, EU GMP에 대한 지적사항 21건이 확인되었다. 이 중 1건은 공용 시설에서의 오염 및 교차오염 위험 관리가 미흡하여 critical(치명적)로 분류되었다. Workshop 2 및 칭량·분배구역(dispensing area)에 대한 위험평가와 오염관리전략(contamination control strategy)은 충분히 견고하지 않았고, 구체적이지 않았으며, 정당한 근거가 부족하고 실효적으로 이행되지 않았다. 특히 제품이 노출되는 작업, 갱의(gowning), 구역 및 설비 청결도, 자재 반입, 칭량·분배 작업, 잠재적 고역가(highly potent) 제품에 대한 공용 설비 사용에서 그러하였다. 또한 공용 시설에서 제조되는 원료의약품(API) 간 병용금기(contraindications)의 부재 여부가 일관되게 평가되지 않았다. 이는 환자 안전에 대한 잠재적 위험에 해당한다. 5건은 major(중대)로 분류되었으며 다음 영역과 관련되었다: 세척밸리데이션 및 세척 절차, 예방정비 및 설비 상태, 데이터 완전성(data integrity), 변경관리(change control), 배치 출하 및 CEP 적합성. 이 외에 15건의 기타 지적사항이 확인되었다(기록, 품질시스템, 인력 교육훈련, 교정, 표시기재 관리, 설비 적격성평가 등). NCA가 취했거나 제안한 조치: 품목허가 변경 요청 — LIANYUNGANG GUIKE PHARMACEUTICAL CO. LTD.의 Workshop 2에서 제조된 API를 함유한 의약품에 대해서는, 해당 원료의약품 및 중간체 제조원을 삭제하거나 대체하기 위한 품목허가 평가를 검토하여야 한다. 아울러 본 GMP 부적합 확인서(statement of non-compliance)가 유효한 동안에는 해당 API 공급원에 의존하는 제품에 대해 신규 품목허가를 부여해서는 안 된다. 이미 출하된 배치의 회수 — 대체 공급원이 있고 공급부족 위험이 없는 경우, 관련 NCA는 MAH와 공동으로 수행한 평가에 따라 해당 의약품의 회수를 검토하여야 한다. 공급 금지 — 부적합의 성격을 고려할 때, 대체 공급원이 없고 공급부족 위험이 있는 경우를 제외하고는 공급 금지를 권고한다. CEP의 정지 또는 무효화(EDQM이 취할 조치) — EDQM은 LIANYUNGANG GUIKE PHARMACEUTICAL CO. LTD.에 부여된 모든 CEP를 정지하기로 결정하였다. CEP 2013-019 Atracurium besilate, CEP 2021-236 Cisatracurium besilate, CEP 2017-271 Entecavir monohydrate (중간체).

실사 기간 중 해당 시설 전반에서, 특히 의약품의 무균제조(aseptic manufacture)와 직접 관련된 영역에서 다수의 치명적(critical) 및 중대(major) 결함이 확인되었다. 이러한 결함의 성격과 범위는 오염관리, 무균 행위(aseptic behaviour), 설비 완전성, 데이터 거버넌스 및 품질관리 실무 전반의 시스템적 취약성을 보여주며, 이는 종합적으로 Block A에서 제조되는 제품의 무균성, 안전성 및 전반적 품질에 중대한 위험을 초래한다. 시설 설계 및 차압 체계(pressure cascade) 유지에서 치명적 결함이 관찰되었으며, 여기에는 청정등급 구역과 비청정등급 구역 간 차압 부족, 역전된 압력 구배, 그리고 무균 원료의약품(API)이 Grade B에서 노출되는 결과를 초래한 배치(layout) 제약이 포함된다. 이러한 문제는 무균공정(aseptic processing)에 요구되는 기본적인 환경관리를 저해한다. 작업자의 행위 및 무균 실무와 관련해서도 심각한 우려가 확인되었는데, 작업자들이 갱의(gowning) 요건, 무균 규율, RABS 취급 절차 및 환경 보호 조치를 준수하지 않았다. 이러한 행위는 무균성 보증을 직접적으로 훼손하며 교육훈련과 감독이 불충분함을 시사한다. 실사에서는 또한 녹슨 패스박스, 청결하지 않은 저울과 발판 사다리 등 상태가 불량한 설비와, Grade B 내에서 불합격 자재 및 IPC 검체에 개방형 용기를 사용하는 사례가 확인되었다. 이러한 결함은 중요 제조구역 내에서 허용될 수 없는 오염 위험에 해당한다. 자재 및 GMP 문서의 정리와 관리에서도 중대한 취약성이 발견되었으며, 여기에는 운영 문서, 미생물 기록, 페트리 접시 및 기타 자재가 증축구역(expansion zone) 등 관리되지 않는 구역에 보관되어 있던 사례가 포함된다. 무균 충전에 사용되는 배관에 연결된, 노후화되고 식별되지 않은 가스 실린더가 발견되어 관리되지 않는 물질이 제품과 접촉할 가능성에 대한 우려가 더욱 커졌다. 기록 누락, 일관성 없는 기재, 불명확한 용어 사용, 그리고 수행되지 않았음에도 보고된 분석 활동 등 치명적인 데이터 완전성(data integrity) 결함이 확인되었다. 이러한 문제는 GMP 문서의 신뢰성을 저해하고 배치 출하 결정의 정확성에 대한 우려를 야기한다. 품질관리 실험실에서는 원료의약품(API)에 대한 필수 시험이 제조업자에 의해 수행되지 않았고, 보관용 검체가 부적절하게 보관되었으며, 완제의약품 검체에 적절한 식별표시가 없었고, 무균시험이 부적합한 장비를 사용하여 수행되었다. 이러한 결함은 분석 결과의 타당성과 제품 품질 보증에 치명적인 영향을 미친다. 오염관리전략(CCS, Contamination Control Strategy)에서도 중대한 미비점이 확인되었는데, CCS는 뒤늦게 시행되었고 Grade B에서의 API 노출, 환경모니터링 취약성, 인원 제한, HEPA 필터 교체 근거, 소독제 승인 등 여러 오염 위험을 다루지 못하였다. 마지막으로, 배치 문서에는 요구되는 검체채취에 대한 증빙이 없고 라인 클리어런스(line clearance) 검증이 불완전하여 배치 추적성과 무균 작업 준비 상태가 훼손되었다. NCA가 취하였거나 제안한 조치: 기타. 해당 제조소가 시장에 출시한 의약품이 없고, 동일한 유효성분 및 함량을 함유한 의약품을 보유한 대체 제조소가 포르투갈에서 허가되어 있으므로 포르투갈 시장에는 영향이 없다. 해당 제조소에 대해서는 모든 치명적 및 중대 결함이 적절히 조치되고 그 이행이 후속 실사를 통해 확인될 때까지 비준수 보고서(NCR, Non-Compliance Report)를 발행하기로 결정되었다.

AIFA가 2026년 6월 22일부터 24일까지 실시한 실사에서, 비경구영양(parenteral nutrition) 제품의 무균 조제에 적용되는 의약품품질시스템(Pharmaceutical Quality System) 및 EU GMP 요건의 이행에 영향을 미치는 중대하고 시스템적인 결함이 확인되었다. 12건의 주요(major) 결함이 확인되었다. • 의약품품질시스템 결함. • 부적절한 문서화 및 데이터 완전성(data integrity) 관리. • 전산화 시스템 밸리데이션 및 전자 데이터 관리의 결함. • 부적절한 오염관리전략(Contamination Control Strategy). • 무균공정 모의시험(APS/배지충전(media fill))의 결함. • 환경 및 미생물 모니터링의 결함. • 부적절한 적격성평가(qualification) 및 밸리데이션 활동. • 직원 교육, 공급자 적격성평가 및 품질관리 감독의 결함. NCA가 취하거나 제안한 조치: 현재 유효한 GMP 인증서 No. IT/265/H/2024의 철회. 취해진 규제 조치로서 GMP 비준수 진술서(Statement of Non-Compliance with GMP)가 발행되었다. 제조 승인(manufacturing authorization) No. aM-194/2024의 정지. GMP 요건 비준수 상태가 확인되었으나, 실사팀은 해당 사업장에서 제조되는 의약품의 성격도 함께 고려하였는데, 이들은 비경구영양을 받는 환자를 위한 것으로 필수적이며 잠재적으로 생명 유지에 관여하는 치료제이다. 실사 결과에 근거할 때 이미 제조·유통된 배치와 관련하여 환자 건강에 대한 즉각적이고 구체적인 위험을 나타내는 증거는 발견되지 않았다. 따라서 이미 공급된 의약품의 지속 사용에 유리한 것으로 판단된 위해-이익 평가(risk-benefit assessment)에 따라, 실사팀은 현재 가용한 정보에 근거할 때 이미 제조·유통된 배치의 회수를 권고할 필요는 없다고 판단한다. 기타: 해당 사업장은 Directive 2001/83/EC 제5조(이탈리아 Legislative Decree No. 219/2006으로 국내법화됨)에 따라 오로지 의사 처방에 기초하여 멸균 비경구영양 조제물을 제조한다. 비경구영양 조제물은 의사 처방에 기초하여(Directive 2001/83/EC 제5조) 이탈리아 시장에만 공급된다. 다른 국가에 대한 조치는 필요하지 않다.

실사 중 건물 3의 허가된 시설에서 EU 우수제조관리기준(GMP) 준수와 관련해 중대(critical) 및 주요(major) 결함이 관찰되었다. 전반적으로 이 결함들은 존재하지 않는 의약품품질시스템(PQS)과 관련되었으며, 그 결과 제조소의 모든 허가 활동에 영향을 미쳤다: 부실하거나 존재하지 않는 공급자 승인, 원자재의 관리 및 출하, 시설 유지관리 및 세척, 출입통제, 계획된 변경 및 일탈 관리, 인원 자격 및 교육, 적격성평가/교정 관리 및 장비 관리, 제조 작업, 교차오염 방지, 절차 준수, 문서 및 데이터 완전성 관리 등. 또한 실사 결과, 이전 실사에서 확인된 결함이 시정되지 않아 회사의 품질시스템 활동 검토 모니터링이 불충분하고 비효과적임이 드러났다. 이 결함들은 제조된 동물용 의약품의 품질 및 안전성에 위험을 초래한다. 회사는 이전 실사보고서에 따라 EU GMP 가이드라인 비준수 이력이 있음에 유의해야 한다. 제조허가(MIA)는 2021년 11월 실사에 따라 2022년 9월 정지되었으나, 2023년 7월 실사 후 정지가 해제되었다. 아울러 실사 마지막 날(6월 17일) 회사 LABORATORIOS EURISKO, S.L. 소유의 인접 건물("El Molí" 산업단지 내 건물 1B)이 점검되었다. 이 건물은 Site Master File에 신고되지 않았으며 의약품 및 원료의약품의 제조 및/또는 보관에 대해 허가받지 않았다. 건물 1B에서 조사관들은 최종 포장 상태의 다량의 동물용 의약품(내복용 액제 및 경구용 산제), 중간체(벌크 용액), 원료의약품, 출발물질, 시료, 그리고 보충제 등 비의약품, 나아가 생산 장비와 동물용 의약품 및 원료의약품 관련 제조 문서(납품서, 송장, 생산 기록 포함)를 발견하였다. 이 모든 자재·문서·장비는 품질시스템의 통제 밖에 있었고, 식별이 부실하였으며, 적절한 추적성·완전성·보존을 보장하지 못하는 방식으로 관리되고 있었다. 건물 1B에서 GMP 준수에 필요한 어떠한 적용 가능한 품질 요건·관리 및 필수 보증도 충족하지 않은 채 동물용 의약품의 무허가 제조 활동이 수행되고 있었음이 입증되었다. 또한 해당 API 등록부(API Register)에 등록하지 않고 원료의약품의 유통 활동이 수행되고 있음이 확인되었다. 건물 1B에서 수행된 무허가 제조 활동은 이전 실사에서 적발되지 않았으나, 검토된 문서로 미루어 수년간 지속되어 온 것으로 확인되었다. 나아가 의약품의 표시 및 확보된 고객 송장에 근거할 때 대부분의 제품이 수출용임이 분명한데, 회사는 이에 필요한 허가를 보유하고 있지 않다. 당국(NCA)이 취한/제안한 조치: 제조허가 No. 6558 전면 정지. 이미 출하된 배치의 회수. LABORATORIOS EURISKO, S.L.에서 제조된 모든 의약품의 회수가 제안된다. 공급 금지. 실사 중 확인된 결함을 고려할 때, LABORATORIOS EURISKO, S.L.이 제조한 모든 제품이 GMP 비준수의 영향을 받는 것으로 결론지어진다. 실사 중 내복용 액제 및 경구용 산제 제형의 다음 활성물질을 함유한 동물용 의약품이 발견되었다: Norfloxacin, Ciprofloxacin, Enrofloxacin, Kanamycin, Cephalexin, Tylosin, Doxycycline, Neomycin, Gentamicin, Erythromycin, Amoxicillin, Ivermectin, Amprolium, Albendazole, Sulfachloropyridazine, Acetylsalicylic acid, Florfenicol, Ampicillin, Piperazine(비망라적 목록). 건물 3에서는 Norfloxacin의 파일럿 배치 STI15012025 1개와 밸리데이션 배치 STI18122025A, STI18122025B, STI18122025C 3개가 2023년 이후 합법적으로 제조되었다. 파일럿 배치는 2025년 11월 3일 방글라데시로, 3개 밸리데이션 배치는 2026년 3월 1일 역시 방글라데시로 출하되었다. 무허가 시설에서 제조된 동물용 의약품은 그리스, 레바논, 방글라데시, 시리아, 오만, 예멘으로의 유통 및 수출을 목적으로 하였다. 검토된 문서에 따르면 이들 국가로의 의약품 수출이 실제로 이루어졌다. 기타 목적지 국가도 배제할 수 없다. 실사 중 검토된 문서에 따르면 회사는 원료의약품(Kanamycin, Cephalexin, Tylosin, Amoxicillin, Piperazine)을 다음 국가로 유통·수출하였다: 그리스, 레바논, 오만, 예멘. 기타 목적지 국가도 배제할 수 없다.