데이터 완전성 지적사항

실사 중 총 9건의 결함(deficiency)이 확인되었으며, 그중 1건은 치명적(critical), 8건은 중대(major)로 분류되었다. 확인된 결함들은 해당 사업장에 구축된 의약품 품질시스템(pharmaceutical quality system)의 심각한 취약성을 보여주며, 제조, 보관, 문서화, 교차오염(cross contamination) 관리, 추적성(traceability) 및 품질보증 감독 활동의 신뢰성에 대해 심각한 우려를 제기한다. 치명적 결함은 EU GMP 체계 밖에서 운영되는 중국 제조소에서 유래한 bismuth subsalicylate의 재포장(repackaging), 재표시(relabelling) 및 유통과 관련된 것이었다. 실사 결과, OCB PHARMACEUTICAL, S.R.L.은 새 배치 번호를 부여하고, 공급업체 문서에서 복사한 분석 결과를 담은 시험성적서(certificate of analysis)를 발행했으며, 원래 라벨을 제거하거나 교체한 뒤, 원 제조업체의 신원과 공급망 추적성을 적절히 보존하지 않은 채 해당 물질을 제약 고객사에 유통했다. 이러한 관행으로 인해 해당 물질이 OCB PHARMACEUTICAL, S.R.L.의 제조 활동과 관련된 것처럼 보이게 되었으며, 이는 공급망의 무결성 및 추적성에 관한 GMP Part II 요건에 부합하지 않았다. 중대 결함은 일탈(deviation)·조사(investigation)·CAPA 및 위험관리 시스템의 실효성, 데이터 완전성(data integrity) 관리, 인원 적격성 및 교육훈련, 원자재 관리 및 추적성, 오염 및 교차오염 관리 조치, 시설·설비의 유지관리 및 세척, 문서화 관행, 그리고 품질시스템 거버넌스에서 확인되었다. 이러한 결함들이 복합적으로 나타난 것은 품질경영시스템이 GMP Part II 요건에 따른 원료의약품(active substance)의 제조, 보관 및 유통을 일관되게 보장할 역량이 없음을 나타낸다. 특히 HVAC 시스템 및 차압(differential pressure) 관리의 설계·유지관리·적격성평가·운영, 반복되는 환경모니터링 기준 이탈(excursion), 세척 관행의 결함, 등급 구역과 기술 구역 간의 통제되지 않은 출입, 오염 사건에 대한 부적절한 조사, 그리고 다수의 중대한 품질 사건 이후 교차오염 위험에 대한 효과적인 재평가 부재와 관련하여 우려가 확인되었다. 이러한 결함들은 해당 사업장에서 제조된 원료의약품의 오염 및 교차오염을 방지하기 위한 관리의 실효성을 저해했을 수 있다. 또한 거버넌스 및 경영진 감독의 결함도 관찰되었다. 실사 결과는 품질 관련 의사결정이 항상 적절한 품질위험관리(quality risk management) 원칙에 근거하지는 않았으며, 중대한 품질 우려가 확인되었을 때 품질부서(quality unit)가 제조 활동을 제한·중단하거나 적절히 통제하도록 보장할 충분한 권한을 행사하지 않았음을 보여준다. 관할 당국(NCA)이 취했거나 제안한 조치: 기출하 배치 회수 — 시장에 유통 중인 특정 배치에서 구체적인 품질 결함은 발견되지 않았으므로, 출하되어 시장에 공급된 특정 배치에 대해서는 조치·회수가 필요하지 않은 것으로 판단된다. 공급 금지 — Canovelles 소재 OCB PHARMACEUTICAL, S.R.L. 제조소 시설에서 제조, 재포장 또는 재표시된 모든 원료의약품(active pharmaceutical ingredient) 또는 중간체의 유통 및 판매를 중단한다. 각국 관할 당국이 필요하다고 판단하는 경우, 명시적 요청에 따라 해당 제품의 가용 재고를 자국 시장에 사용할 수 있다. CEP 정지 또는 무효화(EDQM이 취할 조치) — Canovelles 소재 OCB PHARMACEUTICAL, S.R.L.에서 제조된 원료의약품의 CEP 정지를 검토해야 한다. 보유 CEP는 다음과 같다: - Bismuth subnitrate (R0-CEP 2021-190 Rev.00). 기타 — 제조허가(Manufacturing Authorisation)에 대한 조치: Canovelles 소재 OCB PHARMACEUTICAL, S.R.L. 제조소에서 수행되는 원료의약품 및/또는 중간체의 모든 제조 활동을 일시 정지한다. 이러한 조치는 실사에서 관찰된 모든 결함이 시정되고 이것이 새로운 실사를 통해 확인될 때까지 유지된다. 권고/제안 조치: Canovelles 소재 OCB PHARMACEUTICAL, S.R.L. 사업장에서 제조된 원료의약품을 사용하는 완제의약품 제조업체는, 적절히 밸리데이션된 분석법과 대표성 있는 검체채취 계획을 사용한 과학적으로 타당한 시험을 수행하여 해당 원료의약품 배치에 제품의 품질·안전성 또는 승인된 규격 적합성에 영향을 줄 수 있는 수준의 다른 bismuth 염이 미량이라도 함유되어 있지 않음을 입증하지 않는 한, 해당 원료의약품을 사용하거나 제조용으로 출고하거나 추가 가공해서는 안 된다. 규격 외(out of specification) 결과가 검출되는 경우, 판매허가권자(MAH)는 관할 당국(NCA)에 이를 알려야 한다. 부적합 선언(non-compliance statement)이 유효한 동안에는 이 제조업체를 해당 원료의약품에 대한 신규·진행 중인 판매허가 또는 변경 신청에서 승인해서는 안 된다. 판매허가권자는 채택된 규제 조치로 인한 잠재적 공급 영향을 완화하기 위해, 현재 OCB PHARMACEUTICAL, S.R.L.이 공급하는 원료의약품에 대해 적격성이 확인된 대체 공급원 도입을 검토할 것이 권고된다.

실사팀은 EU GMP 기준으로 18건의 미비사항(그룹화 기준)을 확인하였으며, 그중 11건을 Major 로 분류하였다. Major 미비사항은 다음과 관련된 것이다: - 품질보증(Quality Assurance) 감독 및 품질경영시스템의 미흡 - 중간체 제조시설의 부적절한 설계, 미흡한 유지관리·세척, 오염관리(contamination control) 부재 - 용매 회수(solvent recovery), 추적성(traceability) 부재 및 교차오염(cross-contamination) 위험 - 인체용 또는 동물용 의약품 제조를 위한 비(非)GMP 원료의약품(API) 공급 위험 - 변경관리(change control) - 문서 및 기록의 데이터 완전성(data integrity) - 제조공정 전반에 걸친 자재의 추적성 및 관리 - 세척 및 공정 밸리데이션(cleaning and process validation) - 자재관리(material management) - 시험방법(analytical methods)에 대한 불충분한 관리 - GMP 기본 원칙에 대한 불완전한 이해 및 잘못된 적용 NCA 가 취하였거나 제안한 조치: CEP 의 효력정지 또는 무효화(EDQM 이 조치 예정) CEP 2023-042 / Dexamethasone sodium phosphate CEP 2023-086 / Betamethasone CEP 2023-244 / Dexamethasone Crystalline Form-B CEP 2023-305 / Dexamethasone Crystalline Form-A 는 2026년 7월 29일 EDQM 에 의해 효력이 정지되었다

품질 경영 부문의 기타 지적사항으로, [별표 1의2] 제2.1호 나목 각 제조 설비 및 품질분석기기의 데이터 완전성에 대한 추가 설명 자료를 제출해야 한다.

품질경영 부문의 기타 지적사항으로, [별표 1의2] 제3.1호 데이터 완전성 전담 조직 구성이 미흡했다.

품질경영 분야 지적사항으로, [별표 1] 3.1에 따라 데이터 완전성(data integrity) 관련 지침을 운영할 전담 조직을 구성할 것을 요구했다.

귀사는 설정된 규격 및 기준에 대한 적합성을 보증하기 위해 필요한 모든 시험에서 얻은 완전한 데이터가 시험실 기록에 포함되도록 보증하지 못하였다(21 CFR 211.194(a)). 부정확한 미생물 시험실 기록. 귀사는 미생물 시험 결과를 정확하게 문서화하지 못하였다. 구체적으로, 다수의 환경모니터링 및 (b)(4) 검체가 로그북에 채취 및 배양된 것으로 기록되어 있었으나, 실사 중 해당 배지 평판을 배양기에서 찾을 수 없었다. 집락형성단위(cfu) 수는 마치 배양이 진행 중인 것처럼 기록되어 있었다. 귀사 경영진이 실시한 면담에서 분석자들은 이들 검체가 채취되지 않았음을 확인하였다. 또한 귀사의 시험실정보관리시스템(LIMS)에는 미생물한도시험 결과에 대해 제품 그램 또는 밀리리터당 cfu 수를 계산하기 위한 희석배수가 포함되어 있지 않았는데, 이는 귀사 자체 절차와 해당 공정서 시험법이 요구하는 사항이다. 요구되는 희석배수를 적용하지 않고 LIMS에 입력된 평판 집락수 평균값만으로 의약품을 출하함으로써, 귀사는 각 배치가 유통 전에 사전에 정한 규격에 적합하다는 과학적 증거를 갖추지 못하였다. 적절한 시험은 귀사가 제조하는 의약품이 CGMP에 적합하도록 보증하는 데 필수적인 요소이다. 이러한 결함들은 종합적으로 미생물학적 결과가 체계적으로 과소보고될 상당한 위험이 있음을 나타내며, 이는 환자에게 유통되는 의약품의 안전성과 품질을 보증할 귀사의 능력을 직접적으로 훼손한다. 데이터를 기록하지 않거나 시험 결과의 완전하고 정확한 기록을 유지하지 못하면 데이터의 신뢰성은 근본적으로 훼손된다. 나아가 신뢰할 수 있는 데이터의 부재는 해당 기준의 준수를 보증하는 품질부서(QU)의 기능 수행 능력을 훼손하고, 일탈을 적절히 조사할 수 있는 능력을 박탈한다. 부적절한 전자기록 관리. 귀사는 (b)(4) 무결성 시험(integrity testing)의 전자 데이터가 삭제되거나 덮어쓰이는 것을 방지할 적절한 관리수단을 갖추지 않았다. 구체적으로, 보고서가 고유한 파일명으로 저장되지 않아 (b)(4)회 시험마다 데이터가 덮어쓰였다. 또한 (b)(4) 공장에서는 (b)(4) 무결성 시험이 수행되지 않았다. 따라서 귀사는 실패한 누출시험 기록을 추적하거나 회수할 수단이 없다. 적절한 전자기록 관리수단의 부재는 시험실 데이터의 신뢰성과 무결성을 훼손한다. (b)(4) 무결성은 제품 오염을 방지하는 데 매우 중요하다. 일상적인 (b)(4) 무결성 시험이 수행되어야 한다. 모니터링 및 유지관리 프로그램은 무결성이 결여된 (b)(4)를 식별·제거하고 무균 제품이 위험에 놓일 가능성을 최소화하여야 한다. 모든 데이터는 QU가 적절히 평가하고 결정할 수 있도록 완전하고 정확하게 보유되어야 한다. 데이터 무결성에 대한 관리의 부재는 귀사 분석 데이터의 진정성과 신뢰성 및 의약품 품질에 대한 의문을 제기한다. 귀사의 답변은 확인되지 않은 검체가 잘못 놓였을 수 있다(the unaccounted samples may have been misplaced)고 기술하고 있다. 이 설명은 귀사의 분석자들이 경영진 면담에서 해당 미생물 검체가 애초에 채취되지 않았음을 확인하였다는 사실을 다루지 않고, 실사 중 확인된 부정확한 기록 유지라는 더 넓은 양상도 다루지 않으므로 모순적이다. 귀사의 답변은 데이터 무결성 개선계획, 위해성 평가 및 제품 영향 평가를 수행할 제3자를 선임하겠다는 의지를 밝히고 있다. 그러나 귀사의 답변은 미흡하다. 데이터 무결성 개선계획, 위해성 평가 및 제품 평가에 관한 구체적 일정과 산출물 등 충분한 세부내용을 제시하지 않았다. 나아가 귀사의 답변은 제3자 감독 책임의 범위를 정의하지 않았고 개선 노력에 대한 책임 체계를 수립하지도 않았다. 또한 귀사는 (b)(4) 무결성 시험 관리상의 결함을 인정하고 소급 검토를 수행하였다. 그러나 귀사는 (b)(4) 실패에 기인한 제품 오염의 증거가 없다고 결론지었음에도 과거 추적성이 불완전하였다(historical traceability was incomplete)고 인정하고 있으므로, 이 검토의 철저성이 위해 기반의 확정적 결론을 충분히 뒷받침할 수 없다는 점에서 답변은 미흡하다. 당국은 미생물 시험실 인력의 추가 채용과 더 큰 미생물 시험실 신축을 포함하여 제조 운영을 개선하려는 귀사의 장기적 노력을 인정한다. 귀사의 품질시스템은 제조하는 의약품의 안전성, 유효성 및 품질을 뒷받침하는 데이터의 정확성과 무결성을 적절히 보증하지 못하고 있다. CGMP에 부합하는 데이터 무결성 관행의 수립 및 준수에 관한 지침은 FDA 지침문서 Data Integrity and Compliance With Drug CGMP: Questions and Answers(https://www.fda.gov/media/119267/download)를 참조하라. 당국은 귀사가 독립적인 제3자 컨설턴트를 이용하여 운영을 감사하고 FDA 요건 충족을 지원받고 있음을 인정한다. 본 서한에 대한 답변으로 다음을 제출하라. 데이터 기록 및 보고의 부정확성 범위에 대한 포괄적 조사. 조사에는 다음이 포함되어야 한다. 상세한 조사 프로토콜 및 방법론, 평가 대상이 되는 모든 시험실·제조 작업·시스템의 요약, 그리고 평가에서 제외하고자 하는 부분에 대한 정당한 근거. 데이터 부정확성의 성격, 범위 및 근본원인을 파악하기 위한 현직 및 전직 직원 면담. 이러한 면담은 자격을 갖춘 제3자가 수행할 것을 권고한다. 귀사 시설의 데이터 무결성 결함 범위에 대한 평가. 누락, 변조, 삭제, 기록 파기, 비동시적 기록 작성 및 그 밖의 결함을 파악하라.…