미국 FDA 데이터 완전성 지적사항

귀사는 설정된 규격 및 기준에 대한 적합성을 보증하기 위해 필요한 모든 시험에서 얻은 완전한 데이터가 시험실 기록에 포함되도록 보증하지 못하였다(21 CFR 211.194(a)). 부정확한 미생물 시험실 기록. 귀사는 미생물 시험 결과를 정확하게 문서화하지 못하였다. 구체적으로, 다수의 환경모니터링 및 (b)(4) 검체가 로그북에 채취 및 배양된 것으로 기록되어 있었으나, 실사 중 해당 배지 평판을 배양기에서 찾을 수 없었다. 집락형성단위(cfu) 수는 마치 배양이 진행 중인 것처럼 기록되어 있었다. 귀사 경영진이 실시한 면담에서 분석자들은 이들 검체가 채취되지 않았음을 확인하였다. 또한 귀사의 시험실정보관리시스템(LIMS)에는 미생물한도시험 결과에 대해 제품 그램 또는 밀리리터당 cfu 수를 계산하기 위한 희석배수가 포함되어 있지 않았는데, 이는 귀사 자체 절차와 해당 공정서 시험법이 요구하는 사항이다. 요구되는 희석배수를 적용하지 않고 LIMS에 입력된 평판 집락수 평균값만으로 의약품을 출하함으로써, 귀사는 각 배치가 유통 전에 사전에 정한 규격에 적합하다는 과학적 증거를 갖추지 못하였다. 적절한 시험은 귀사가 제조하는 의약품이 CGMP에 적합하도록 보증하는 데 필수적인 요소이다. 이러한 결함들은 종합적으로 미생물학적 결과가 체계적으로 과소보고될 상당한 위험이 있음을 나타내며, 이는 환자에게 유통되는 의약품의 안전성과 품질을 보증할 귀사의 능력을 직접적으로 훼손한다. 데이터를 기록하지 않거나 시험 결과의 완전하고 정확한 기록을 유지하지 못하면 데이터의 신뢰성은 근본적으로 훼손된다. 나아가 신뢰할 수 있는 데이터의 부재는 해당 기준의 준수를 보증하는 품질부서(QU)의 기능 수행 능력을 훼손하고, 일탈을 적절히 조사할 수 있는 능력을 박탈한다. 부적절한 전자기록 관리. 귀사는 (b)(4) 무결성 시험(integrity testing)의 전자 데이터가 삭제되거나 덮어쓰이는 것을 방지할 적절한 관리수단을 갖추지 않았다. 구체적으로, 보고서가 고유한 파일명으로 저장되지 않아 (b)(4)회 시험마다 데이터가 덮어쓰였다. 또한 (b)(4) 공장에서는 (b)(4) 무결성 시험이 수행되지 않았다. 따라서 귀사는 실패한 누출시험 기록을 추적하거나 회수할 수단이 없다. 적절한 전자기록 관리수단의 부재는 시험실 데이터의 신뢰성과 무결성을 훼손한다. (b)(4) 무결성은 제품 오염을 방지하는 데 매우 중요하다. 일상적인 (b)(4) 무결성 시험이 수행되어야 한다. 모니터링 및 유지관리 프로그램은 무결성이 결여된 (b)(4)를 식별·제거하고 무균 제품이 위험에 놓일 가능성을 최소화하여야 한다. 모든 데이터는 QU가 적절히 평가하고 결정할 수 있도록 완전하고 정확하게 보유되어야 한다. 데이터 무결성에 대한 관리의 부재는 귀사 분석 데이터의 진정성과 신뢰성 및 의약품 품질에 대한 의문을 제기한다. 귀사의 답변은 확인되지 않은 검체가 잘못 놓였을 수 있다(the unaccounted samples may have been misplaced)고 기술하고 있다. 이 설명은 귀사의 분석자들이 경영진 면담에서 해당 미생물 검체가 애초에 채취되지 않았음을 확인하였다는 사실을 다루지 않고, 실사 중 확인된 부정확한 기록 유지라는 더 넓은 양상도 다루지 않으므로 모순적이다. 귀사의 답변은 데이터 무결성 개선계획, 위해성 평가 및 제품 영향 평가를 수행할 제3자를 선임하겠다는 의지를 밝히고 있다. 그러나 귀사의 답변은 미흡하다. 데이터 무결성 개선계획, 위해성 평가 및 제품 평가에 관한 구체적 일정과 산출물 등 충분한 세부내용을 제시하지 않았다. 나아가 귀사의 답변은 제3자 감독 책임의 범위를 정의하지 않았고 개선 노력에 대한 책임 체계를 수립하지도 않았다. 또한 귀사는 (b)(4) 무결성 시험 관리상의 결함을 인정하고 소급 검토를 수행하였다. 그러나 귀사는 (b)(4) 실패에 기인한 제품 오염의 증거가 없다고 결론지었음에도 과거 추적성이 불완전하였다(historical traceability was incomplete)고 인정하고 있으므로, 이 검토의 철저성이 위해 기반의 확정적 결론을 충분히 뒷받침할 수 없다는 점에서 답변은 미흡하다. 당국은 미생물 시험실 인력의 추가 채용과 더 큰 미생물 시험실 신축을 포함하여 제조 운영을 개선하려는 귀사의 장기적 노력을 인정한다. 귀사의 품질시스템은 제조하는 의약품의 안전성, 유효성 및 품질을 뒷받침하는 데이터의 정확성과 무결성을 적절히 보증하지 못하고 있다. CGMP에 부합하는 데이터 무결성 관행의 수립 및 준수에 관한 지침은 FDA 지침문서 Data Integrity and Compliance With Drug CGMP: Questions and Answers(https://www.fda.gov/media/119267/download)를 참조하라. 당국은 귀사가 독립적인 제3자 컨설턴트를 이용하여 운영을 감사하고 FDA 요건 충족을 지원받고 있음을 인정한다. 본 서한에 대한 답변으로 다음을 제출하라. 데이터 기록 및 보고의 부정확성 범위에 대한 포괄적 조사. 조사에는 다음이 포함되어야 한다. 상세한 조사 프로토콜 및 방법론, 평가 대상이 되는 모든 시험실·제조 작업·시스템의 요약, 그리고 평가에서 제외하고자 하는 부분에 대한 정당한 근거. 데이터 부정확성의 성격, 범위 및 근본원인을 파악하기 위한 현직 및 전직 직원 면담. 이러한 면담은 자격을 갖춘 제3자가 수행할 것을 권고한다. 귀사 시설의 데이터 무결성 결함 범위에 대한 평가. 누락, 변조, 삭제, 기록 파기, 비동시적 기록 작성 및 그 밖의 결함을 파악하라.…

귀사는 실험실 기록에 설정된 규격 및 기준의 준수를 보장하는 데 필요한 모든 시험에서 도출된 완전한 데이터가 포함되도록 보장하지 않았다(21 CFR 211.194(a)). 귀사는 미국 시장을 위한 각종 허가·비허가 의약품을 시험하는 계약 시험기관이다. 귀사의 실험실 기록에는 요구되는 시험을 수행했음을 입증하는 완전한 원자료(original data)가 없었다. 귀사는 실험실 활동을 수행한 시점에 동시적으로(contemporaneously) 실험실 기록을 정확히 작성하지 않았다. 조사관은 원자료 시험기록지에 완전한 문서화가 이루어지지 않은 (b)(4) 건의 미생물 시험 검체를 관찰했다(예: 기재되어야 할 항목이 공란으로 남아 있었다). 귀사의 요약보고서에는 최종 집락수가 기재되어 있었으나, 이들 보고서가 대상으로 한 일부 검체의 원자료 시험기록지에는 집락수에 대한 완전한 문서화가 없었다. 답변에서 귀사는 해당 검체들이 미국 시장용 의약품에서 나온 것이 아니라고 밝혔다. 그러나 귀사는 하나의 품질시스템을 운영하고 있고 미국용과 비미국용 의약품 시험에 하나의 절차 체계를 적용한다. 따라서 이 품질부서(QU)의 실패는 귀사가 시험하는 모든 의약품에 적용된다. 또한 답변에서 귀사는 이 문서화 미비점을 "개인의 위법행위나 결과를 은폐·조작하려는 조직적 시도라기보다는 제도적 절차 및 문화의 격차에 부합하는" 것으로 규정했다. 이는 이러한 위반 관행이 미국용을 포함하여 귀사가 시험하는 모든 의약품에 사용되고 있음을 시사한다. 절차 개선, 교육 실효성 검증, 준수 모니터링이 지속적 준수를 입증할 때까지 시험 중 QU 의 입회를 강화하겠다는 귀사의 답변 내용을 확인했다. 그러나 귀사의 답변은 부적절한데, 현행 관리체계의 취약점을 규명하고 시정하기 위한 종이 기반 문서화 시스템에 대한 평가를 포함하고 있지 않기 때문이다. 또한 불완전하거나 비동시적인 문서화 사례가 추가로 있는지 규명하기 위한 소급 검토를 수행했다는 증거를 제출하지 않았다. 필수적인 품질관리 단계인 미생물 시험은 안전하지 않은 제품의 유통을 방지하는 데 핵심적이다. 의약품 시험과 관련된 시험 결과나 조건에 대한 완전하고 정확한 기록을 작성 또는 유지하지 못하면 데이터 무결성이 근본적으로 훼손된다. 나아가 신뢰할 수 있는 데이터의 부재는 관련 기준의 준수를 보장하는 QU 의 기능 수행 능력을 훼손한다. 귀사의 품질시스템은 귀사가 제조하는 의약품의 안전성, 유효성, 품질을 뒷받침할 데이터의 정확성과 무결성을 적절히 보장하지 못한다. CGMP 에 부합하는 데이터 무결성 관행의 확립과 준수에 관한 지침은 FDA 가이던스 Data Integrity and Compliance With Drug CGMP(https://www.fda.gov/media/119267/download)를 참조하라. 본 서한에 대한 답변으로 다음을 제출하라. 귀사의 실험실 관행, 절차, 시험법, 장비, 문서화 및 분석자 역량에 대한 포괄적이고 독립적인 평가. 이 검토를 토대로 실험실 시스템을 개선하고 그 실효성을 평가하기 위한 상세 계획을 제출하라. 실험실 운영 전반에 사용되는 문서화 시스템에 대한 포괄적 평가를 통해 문서화 관행이 불충분한 지점을 규명하라. 운영 전반에 걸쳐 귀속 가능하고(attributable), 판독 가능하며(legible), 완전하고(complete), 원본이며(original), 정확하고(accurate), 동시적인(contemporaneous) 즉 ALCOA 기록을 보유하도록 귀사의 문서화 관행을 포괄적으로 개선하는 상세 시정조치 및 예방조치(CAPA) 계획을 포함하라. 견고하고 신뢰할 수 있는 데이터를 보장하기 위해, 자격을 갖춘 컨설턴트의 감독하에 미생물 시료용 배지를 취급하는 데 대한 포괄적 CAPA. 모든 미생물 검체에 대해 중단 없는 관리연속성(custody)과 완전한 대조·정산을 보장하는 시스템을 확립하라. 여기에는 다음이 포함되며 이에 국한되지 않는다. 각 검체의 고유 표시. 검체를 취급한 모든 직원의 서명. 검체 무결성 및 관리연속성의 완전한 추적. 각 활동(예: 검체 채취, 이송, 배양, 배양기에서의 반출)의 일자 및 시각. 모든 배지 평판(plate)의 시각이 기록된 디지털 사진. 미생물 집락수 판독을 수행한 담당자의 서명. 검증 및 일상적 품질보증 감독에 관한 규정.

귀사는 적절한 품질부서(quality unit)를 확립하지 못하였고, 품질관리부서에 적용되는 책임과 절차가 문서화되어 있지 않으며 완전히 준수되지도 않았다(21 CFR 211.22(a) and (d)). 귀사의 품질부서(QU)는 (b)(4) 일반의약품(OTC) 완제의약품(예: (b)(4))의 제조·포장·보관·검토·출하를 적절히 감독할 권한을 확립하고 행사하지 못하였다. 귀사의 미흡한 품질 감독은 문서화 관행, 배치기록 검토, 일탈조사, 그리고 CGMP 요건 준수를 보장하기 위한 품질시스템 관리에서 중대한 결함을 초래하였다. 예를 들어 귀사의 품질부서는 다음 사항을 보장하지 못하였다. 배치 또는 그 구성 성분이 규격에 적합하지 않거나 설명되지 않는 불일치가 발생한 경우의 조사(21 CFR 211.192). 적합한 품질 감독 절차(예: 원료 취급, 제조기록 검토, 회수)의 수립(21 CFR 211.22(a)). 완제의약품의 각 배치에 대하여 제조·가공·포장·보관의 각 중요 단계 수행을 문서화한 배치 제조 및 관리 기록(21 CFR 211.188(b)). 의약품에 관한 모든 서면 및 구두 불만의 처리를 기술한 문서화된 절차의 수립(21 CFR 211.198(a)). 귀사는 답변에서 수정액(white-out) 사용 중단 및 온도 모니터링 관행 개선 등 배치기록과 관련한 절차 변경을 약속하였다. 그러나 귀사의 답변은 CGMP 기록의 정확성·무결성·검토·승인을 보장하여야 할 품질부서의 책임과 권한 행사 실패를 적절히 인정하거나 다루지 않았으므로 미흡하다. 구체적으로 귀사의 답변은 귀사 시설에서 문서로 확인된 중대한 데이터 무결성(data integrity) 결함, 즉 품질 출하 라벨의 소급 기재(backdating), 온도계가 작동하지 않는 상태에서의 온도 데이터 기재, 완제의약품 제조활동을 문서화한 배치기록의 부재를 다루지 않았다. 귀사의 품질시스템은 미흡하다. CGMP 규정 21 CFR parts 210 및 211의 요건을 충족하기 위한 품질시스템 및 리스크 관리 접근법의 이행에 관하여는 다음 FDA 가이던스 문서를 참조하라. Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations (https://www.fda.gov/media/71023/download), Q9(R1) Quality Risk Management (https://www.fda.gov/media/167721/download), ICH Q10 Pharmaceutical Quality System (https://www.fda.gov/media/71553/download). 본 서한에 대한 답변으로 다음을 제출하라. 문서화 관행이 미흡한 지점을 파악하기 위하여 제조 및 시험실 운영 전반에 사용되는 문서화 시스템에 대한 종합적 평가. 여기에는 운영 전반에 걸쳐 귀속성·가독성·완전성·원본성·정확성·동시성(attributable, legible, complete, original, accurate, contemporaneous)을 갖춘 기록을 보유하도록 귀사의 문서화 관행을 포괄적으로 시정하는 상세한 시정 및 예방조치(CAPA) 계획을 포함할 것. 귀사의 품질부서가 효과적으로 기능하도록 권한과 자원을 부여받는 것을 보장하기 위한 종합적 평가 및 시정 계획. 해당 평가에는 다음이 포함되어야 하나 이에 한정되지 않는다. o 귀사가 사용하는 절차가 견고하고 적절한지에 대한 판단. o 적절한 관행의 준수를 평가하기 위한 운영 전반의 품질부서 감독 조항. o 품질부서의 처리(disposition) 결정 전 각 배치 및 관련 정보에 대한 완전하고 최종적인 검토. o 모든 제품의 확인시험·함량·품질·순도를 보장하기 위한 일탈조사의 감독·승인 및 그 밖의 모든 품질부서 업무 수행. 일탈, 불일치, 불만, 규격외(OOS) 결과 및 실패를 조사하는 귀사의 전반적 시스템에 대한 종합적 평가. 이 시스템을 시정하기 위한 상세한 실행계획을 제출할 것. 실행계획에는 조사 역량, 조사 범위 결정, 근본원인 평가, CAPA 유효성, 품질부서 감독, 문서화된 절차의 중대한 개선이 포함되어야 하나 이에 한정되지 않는다. 귀사가 조사의 모든 단계를 적절히 수행하도록 보장할 방법을 기술할 것.

귀사는 완제의약품의 안전성·확인시험·함량·품질·순도를 공정서 또는 그 밖에 정해진 요건을 벗어나도록 변경시킬 수 있는 오작동이나 오염을 방지하기 위하여, 적절한 주기로 설비와 기구를 세척·유지관리하고 의약품의 특성에 따라 적절히 소독 및/또는 멸균하지 못하였다(21 CFR 211.67(a)). 귀사는 일반의약품(OTC) 완제의약품 충전에 사용되는 비전용(non-dedicated) 의약품 제조설비를 적절히 세척하고 유지관리하지 못하였다. 예를 들어 당국 조사관은 충전 라인의 튜브 내부에 (b)(4) 제품 잔류물이 고여 있고, 완제의약품과 직접 접촉하는 틈새와 표면에 잔류물이 축적되어 있는 것을 관찰하였다. 귀사는 답변에서 종합적인 세척 절차를 개발하고 세척 밸리데이션(cleaning validation) 프로그램을 시행하였다고 진술하였다. 그러나 귀사의 답변은 미흡한 세척 관행이 여전히 유통 중인 완제의약품에 미치는 영향을 다루지 않았으므로 미흡하다. 또한 귀사의 답변은 배치기록(batch record)에 세척을 어떻게 문서화할 것인지도 다루지 않았다. 완제의약품 제조에 적절히 설계되고 유지관리된 설비만을 사용하도록 보장하는 것은 귀사의 책임이다. 본 서한에 대한 답변으로 다음을 제출하라. 교차오염 위험의 범위를 평가하기 위한, 귀사 세척 유효성에 대한 종합적·독립적 소급 평가. 여기에는 잔류물의 확인, 부적절하게 세척되었을 수 있는 그 밖의 제조설비, 그리고 교차오염된 제품이 유통을 위해 출하되었을 가능성에 대한 평가를 포함할 것. 이 평가는 세척 절차 및 관행의 미흡한 점을 파악하여야 하며, 둘 이상의 제품 제조에 사용되는 모든 제조설비를 포괄하여야 한다. 세척 프로그램에 대한 소급 평가에 근거하여, 세척 공정 및 관행에 대한 적절한 시정조치와 완료 일정을 포함하는 CAPA 계획. 해당 평가 및 CAPA 계획의 일부로 다음을 포함할 것. o 설비 세척의 생애주기 관리 프로세스상 취약점에 대한 상세 요약. o 각 개선사항이 세척 유효성을 어떻게 향상시키는지에 대한 설명을 포함한 개선 목록. o 모든 제품 및 설비에 대한 적절한 세척 수행의 지속적 검증 개선. o 그 밖에 필요한 시정조치. 시설 및 설비에 대하여 일상적이고 면밀한 운영관리 감독을 이행하기 위한 CAPA 계획. 이 계획은 자격을 갖춘 독립 컨설턴트의 감독을 포함하여야 하며, 특히 설비·시설 성능 문제의 신속한 발견, 수리의 효과적 수행, 적절한 예방정비 일정의 준수, 설비·시설 인프라의 시의적절한 기술적 개선, 지속적 경영검토 시스템의 개선을 보장하여야 한다. 완제의약품에 대한 미생물시험 미흡. 추가로 당국은 귀사의 비무균(non-sterile) 일반의약품(OTC) (b)(4) 완제의약품에 대한 미생물시험 규격 및 시험방법에 결함이 있음을 관찰하였다. 귀사가 미생물시험을 호기성 총균수(aerobic plate count) 시험으로만 한정하고, 비의약품용으로 의도된 방법을 사용한 점을 확인하였다. 시험방법은 그 사용 목적에 적합하며 해당 USP 공정서 방법과 동등하거나 그보다 우수함을 입증하도록 밸리데이션되어야 한다. 시험방법의 재현성은 완제의약품이 설정된 규격에 적합한지 판단하는 데 필수적이다. 데이터 무결성 시정. 귀사의 품질시스템은 귀사가 제조하는 의약품의 안전성·유효성·품질을 뒷받침할 데이터의 무결성(data integrity)을 적절히 보장하지 못한다. CGMP에 부합하는 데이터 무결성 관행의 수립 및 준수에 관한 지침은 FDA 가이던스 문서 Data Integrity and Compliance With Drug CGMP: Questions and Answers (https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/data-integrity-and-compliance-drug-cgmp-questions-and-answers, https://www.fda.gov/media/119267/download)를 참조하라. 시정을 지원할 자격 있는 컨설턴트를 선임할 것을 강력히 권고한다. 본 서한에 대한 답변으로 다음을 제출하라. 미국 내 유통 의약품에 대한 데이터 검토 결과를 포함하여, 데이터·기록·보고의 부정확성과 불일치의 범위에 대한 종합적 조사. 모든 데이터 무결성 일탈의 범위와 근본원인에 대한 상세한 기술을 포함할 것. 관찰된 각 일탈이 귀사 의약품의 품질에 미칠 수 있는 영향에 대한 소급적 리스크 평가. 평가에는 데이터 무결성 사건이 발생한 각 사례로 인해 영향을 받은 의약품의 출하가 환자에게 초래한 리스크 분석이 포함되어야 한다. 또한 현재의 운영 조건이 초래하는 리스크와 필요한 잠정 조치도 판단하여야 한다. 운영 전반에 걸쳐 귀속성·가독성·완전성·원본성·정확성·동시성을 갖춘 기록을 이행하기 위한 전사적 시정 및 예방조치 계획의 세부사항을 포함하는 경영 전략. 상세한 시정조치 계획은 미생물학적·분석적 데이터, 제조기록, FDA에 제출된 모든 데이터를 포함한 모든 데이터의 신뢰성과 완전성을 어떻게 보장할 것인지 기술하여야 한다.

전자기록 및 데이터의 입력과 출력이 정확성에 대해 점검되지 않는다.

귀사의 원료의약품(API)이 설정된 품질·순도 기준에 적합하도록 보증하기 위해 모든 규격·시료채취계획·시험절차가 과학적으로 타당하고 적절하도록 보증하지 못함. 귀사는 약국 조제용으로 미국 유통을 위한 원료의약품(API)인 clomiphene citrate USP를 제조합니다. 데이터 완전성 우려(Data Integrity Concerns) 귀사는 분석시험 데이터에 대한 적절한 관리를 확립하지 못하였습니다. 관련 …에 대한 보고되지 않은 다수의 시료 주입(sample injection) 사례가…