미국 FDA 데이터 완전성 지적사항

전자기록 및 데이터의 입력과 출력이 정확성에 대해 점검되지 않는다.

귀사의 원료의약품(API)이 설정된 품질·순도 기준에 적합하도록 보증하기 위해 모든 규격·시료채취계획·시험절차가 과학적으로 타당하고 적절하도록 보증하지 못함. 귀사는 약국 조제용으로 미국 유통을 위한 원료의약품(API)인 clomiphene citrate USP를 제조합니다. 데이터 완전성 우려(Data Integrity Concerns) 귀사는 분석시험 데이터에 대한 적절한 관리를 확립하지 못하였습니다. 관련 …에 대한 보고되지 않은 다수의 시료 주입(sample injection) 사례가…

다음을 포함하되 이에 국한되지 않는 중대한 위반사항이 관찰되었다: 1. 귀사의 품질관리부서(quality control unit)는 의약품이 CGMP를 준수하여 제조되고 확립된 확인시험(identity)·함량(strength)·품질·순도 규격을 충족하도록 보증할 책임을 이행하지 못하였다. 또한 귀사는 배치가 이미 배포되었는지 여부와 관계없이, 배치 또는 그 구성요소가 규격을 충족하지 못한 설명되지 않는 불일치(discrepancy) 또는 실패를 철저히 조사하지 못하였다(21 CFR 211.22 및 21 CFR 211.192). 귀사는 (b)(4) 등의 유효성분을 함유하도록 표시 및 조성된 다수의 OTC (b)(4) 의약품을 제조한다. 이들 의약품은 또한 부형제(inactive ingredient)로서 탈크(talc)를 함유하도록 표시 및 조성되어 있다. 탈크와 석면(asbestos)은 모두 자연적으로 발생하는 광물로서 지중에서 서로 인접하여 발견될 수 있다. 석면은 탈크의 잠재적 오염물질이며 흡입 시 알려진 인체 발암물질이다.1,2 또한 1960년대까지 거슬러 올라가는 발표된 과학 문헌은 (b)(4) 부위에 탈크 함유 (b)(4) 사용과 (b)(4) 발생 간의 가능한 연관성을 시사하였으며, 이는 탈크의 석면 오염과 잠재적으로 관련될 수 있다.3 귀사가 생산하는 (b)(4)는 노출 위험이 있을 수 있는 신체 부위(예: 흡입 또는 (b)(4) 부위)에 사용될 수 있다. 귀사의 의약품은 부주의한 흡입 또는 (b)(4) 부위에서의 잠재적 사용 위험으로 인해 탈크의 석면 오염과 관련한 환자 안전 측면에서 고위험 의약품으로 간주된다. 귀사의 품질부서(QU)는 탈크에 대한 시험절차 및 규격이 과학적으로 타당하고 적절하도록 보증하는 권한을 효과적으로 행사하지 못하였다(21 CFR 211.160(b) 참조). 나아가 귀사는 귀사의 QU가 위탁시험 시설에 대해 적절한 감독을 수행함을 입증하지 못하였다. 특히 귀사의 QU는 위탁 실험실이 사용하는 방법을 적절히 검토하거나 승인하지 못하였다. 예를 들어, 귀사의 QU는 위탁 시설이 현행 미국약전(USP) 규격을 따르도록 요구하는 귀사의 절차에 따라 시험하고 있음을, 그리고 결과가 탈크의 확인 및 석면 부재에 대한 적합성을 정확히 판정하기에 충분한 정보로 뒷받침됨을 보증하지 못하였다. 적외선(IR) 기기 보고서에는 수행된 확인시험에 대해 USP에서 요구하는 피크 최대치의 파수(wavenumbers)가 명시되어 있지 않다. 현행 USP 모노그래프의 석면 부재 시험에는 (b)(4) cm⁻¹의 요구 파수 및 (b)(4) cm⁻¹ 내지 (b)(4) cm⁻¹ 범위에서 스펙트럼의 스케일 확장(scale expansions)을 통해 트레몰라이트(tremolite)·클로라이트(chlorite)·서펜틴(serpentines)의 존재를 평가하는 것이 포함된다. 분광법에 대한 귀사의 기기 보고서는 (b)(4) cm⁻¹ 내지 (b)(4) cm⁻¹였으며 어떠한 스케일 확장도 포함하지 않았다. 귀사의 스펙트럼은 (b)(4) cm⁻¹ 및 (b)(4) cm⁻¹ 범위에서 서펜틴의 존재를 평가하지 않는다. 또한, 제공된 확인시험 기록에서 IR 스펙트럼 데이터는 독립적으로 수집된 두 개의 탈크 시료 전반에 걸쳐 소수점 셋째 자리까지 동일한 파수 값을 나타내는데, 이는 통계적으로 발생하기 어려운 일로 보고된 결과의 진정성에 대한 우려를 야기한다. 나아가 당국의 검토에 따르면 귀사의 QU는 탈크 확인시험과 관련된 데이터 불일치를 조사하지 못하였다. 탈크 로트 (b)(4)에 대한 IR 데이터는 약 (b)(4) cm⁻¹ 내지 (b)(4) cm⁻¹ 스캔 범위에서 최대치를 확인하지 못하였다. IR 흡수에 의한 USP 확인시험은 (b)(4) cm⁻¹, (b)(4) cm⁻¹, (b)(4) cm⁻¹에서의 최대치를 규격으로 한다. 스캔의 스케일로 볼 때, 두 번째 피크 최대치는 (b)(4) cm⁻¹보다 큰 파수에 있지 않은 것으로 보인다. 귀사의 가장 최근 탈크 로트 (b)(4)에 대한 데이터에는 어떠한 최대치도 나타내는 데이터가 없다. 귀사가 제출한 데이터의 최대치 유무는 탈크에 대한 USP 규격과 일치하지 않는다. 귀사의 품질시스템은 귀사가 제조하는 의약품의 안전성, 유효성 및 품질을 뒷받침하는 데이터의 정확성과 무결성을 적절히 보증하지 못하였다. CGMP 준수 데이터 무결성 관행의 확립 및 준수에 관한 지침은 https://www.fda.gov/media/119267/download 에서 FDA의 지침 문서 Data Integrity and Compliance With Drug CGMP: Questions and Answers를 참조하라. 귀사의 QU는 의약품의 확인시험·함량·품질·순도에 영향을 미치는 모든 절차 또는 규격의 승인 또는 거부에 대한 책임을 포함하여 그 권한과 책임을 온전히 행사할 책임이 있다. 귀사의 품질시스템은 부적절하다. CGMP 규정 21 CFR parts 210 및 211의 요건을 충족하기 위한 품질시스템 및 위험관리 접근법 시행에 도움을 얻으려면 https://www.fda.gov/media/71023/download 에서 FDA의 지침 문서 Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations를 참조하라. 이 서한에 대한 응답으로 다음을 제출하라: 귀사의 QU가 효과적으로 기능하도록 권한과 자원이 부여되도록 보증하기 위한 포괄적 평가 및 개선 계획. 해당 평가에는 다음도 포함되어야 하나 이에 국한되지 않는다: o 귀사가 사용하는 절차가 견고하고 적절한지 여부의 판정. o 적절한 관행 준수 여부를 평가하기 위한 위탁 시설 적격성 평가 프로그램에 대한 평가를 포함하여, 귀사 운영 전반에 걸친 QU 감독 조항. o 의약품 구성요소(유효성분 및 부형제) 및 귀사의 위탁 시설에서 수행되는 것에 대한 승인된 규격, 시험방법 및 실험실 관행에 대한 갭 분석. 유의미한 차이가 관찰되는 경우, 소급 시험을 포함할 수 있는 영향 분석 및 시정조치를 제출하라. 미국에 배포된 의약품에 대한 데이터 검토 결과를 포함하여 데이터 기록 및 보고의 부정확성 정도에 대한 포괄적 조사. 데이터 결함의 범위와 근본원인에 대한 상세한 기술을 포함하라. 귀사의 규격초과(OOS) 결과 조사 시스템에 대한 포괄적 검토 및 개선 계획. 시정 및 예방 조치(CAPA)에는 다음 사항의 해결이 포함되어야 하나 이에 국한되지 않는다: o 실험실 조사에 대한 QU 감독 o 부정적 실험실 관리 추세의 식별 o 실험실 변동 원인의 해결 o 실험실 원인이 결정적으로 규명될 수 없을 때마다 잠재적 제조 원인에 대한 철저한 조사의 개시 o 각 조사 및 그 CAPA의 적절한 범위 설정 o 이러한 개선사항 및 그 외 개선사항을 반영한 개정된 OOS 조사 절차. 2. 귀사는 21 CFR 211.84(d)에 따른 확인시험·함량·품질·순도의 적절한 문서화된 규격 및 관련 시험을 충족하지 못한 하나 이상의 구성요소, 의약품 용기 또는 마개 로트를 사용 승인 및 출하하였다(21 CFR 211.84(e)). 귀사는 확인시험 규격을 충족하지 못한 탈크 구성요소 로트 (b)(4)를 출하하였다. 탈크 USP에 대해 제출된 IR 스펙트럼 데이터는 파수가 "(b)(4)" 및 "(b)(4)"였고, USP 규격은 (b)(4) cm⁻¹, (b)(4) cm⁻¹, (b)(4) cm⁻¹에서의 최대치이다. 귀사의 기록에는 해당 시료에 대한 세 번째 파수 확인이 없었다. 사용된 표준물질 또한 "(b)(4)" 및 "(b)(4)"의 두 개 최대치만 확인되었다. 다른 로트의 탈크 시험에 대해 제출된 추가 기록은 스펙트럼 기기 기록상 어떠한 최대치도 나타내지 않는다. 제조자로서 귀사는 확인시험·함량·품질·순도의 허용 가능한 규격이 충족되도록 보증하기 위해 생산에 사용하기 전 의약품 구성요소를 적절히 표본추출, 시험 및 검사할 책임이 있다. 귀사는 무엇보다도 귀사의 탈크 구성요소에서 석면을 검출하는 적절한 시험을 수행하지 않았기 때문에, 이들 의약품 구성요소가 귀사의 의약품 제조에 사용하기에 허용 가능함을 보증하지 못하였다. 이 서한에 대한 응답으로 다음을 제출하라: 귀사의 의약품 제조에 사용된 모든 탈크 함유 의약품 구성요소 로트에 대한 보관 시료(retains) 시험의 확인시험, 함량시험 및 불순물 시험 결과. 대안으로, 구성요소 로트의 보관 시료가 이용 불가능한 경우, 관련된 모든 완제 의약품 배치에 대해 석면 보관 시료 시험을 수행하라. 이 정보를 이 서한의 일자로부터 30일 이내에 제출하라. 확인시험·함량·품질·순도의 모든 적절한 문서화된 규격에 대한 적합성을 위해 각 구성요소 로트를 어떻게 시험할 것인지에 대한 설명. 각 구성요소 로트의 함량·품질·순도를 시험하는 대신 귀사 공급자의 시험성적서(COA) 결과를 수용하고자 하는 경우, 초기 밸리데이션 및 주기적 재밸리데이션을 통해 공급자 결과의 신뢰성을 어떻게 확립할 것인지 명시하라. 아울러 입고되는 각 구성요소 로트에 대해 항상 최소 하나의 특이적 확인시험을 수행하겠다는 약속을 포함하라. 지난 3년간 미국 제품에 사용된 구성요소에 대한 모든 결과의 소급적·독립적 검토 및 분석 결과를 요약한 보고서. 고위험 제형에서 탈크를 더 이상 사용하지 않도록 하는 재제형 기록 요청에 대한 응답으로 귀사는 탈크를 성분에서 제거하고 적합한 대체품으로 대체하는 재제형(reformulation)을 진행 중이라고 밝혔다. 이 서한에 대한 응답으로 탈크 위험과 관련이 없는 대체품으로 전환하기 위한 귀사의 재제형 노력에 대한 최신 상황을 제출하라. 탈크에 관한 품질 규격 탈크는 USP 품목으로, 그 규격은 현행 USP 탈크 모노그래프에서 확인할 수 있다. 위에서 언급한 바와 같이, 석면에 대한 특이적 시험은 탈크 모노그래프에 포함되어 있다. 유의할 점은, 탈크와 같은 구성요소를 포함하여 USP에 수재된 의약품은 일반적으로 FD&C Act 제501(b)조에 따라 현행 적용 USP 모노그래프를 충족하도록 요구된다는 점이다. FDA는 탈크 구성요소에 대한 귀사의 규격을 검토하였으며, 이는 현행 USP 규격과 비교할 때 불완전하다. 유의할 점은, USP가 최근 탈크에 대한 모노그래프를 개정하여 탈크의 석면 시험에 대한 갱신된 기술 요건을 포함하였으며, 현재 (b)(4)에 공식 발효될 예정이라는 점이다. 위탁 제조자의 사용 의약품은 CGMP에 부합하여 제조되어야 한다. FDA는 많은 의약품 제조자가 생산 시설, 시험 실험실, 포장자 및 표시자 등 독립 계약자를 이용한다는 것을 인지하고 있다. FDA는 계약자를 제조자의 연장선으로 간주한다. 귀사는 위탁 시설과 체결한 계약과 관계없이 귀사 의약품의 품질에 대해 책임이 있다. 귀사는 안전성, 확인시험, 함량, 품질 및 순도를 보증하기 위해 FD&C Act 제501(a)(2)(B)조에 따라 의약품이 제조되도록 보증할 의무가 있다. https://www.fda.gov/media/86193/download 에서 FDA의 지침 문서 Contract Manufacturing Arrangements for Drugs: Quality Agreements를 참조하라.

귀사는 시험실 기록(laboratory records)에 확립된 기준(specifications) 및 표준(standards)에 대한 적합성을 보증하기 위해 필요한 모든 시험에서 도출된 완전한 데이터가 포함되도록 보증하지 못하였다(21 CFR 211.194(a)). 귀사의 시험실 기록에는 수행된 분석을 뒷받침하는 완전하고 정확한 데이터가 포함되어 있지 않았다. 예를 들어: 푸리에 변환 적외선(Fourier Transform Infrared, FTIR) 분광기 장비의 감사 추적(audit trail)에는 2025년 9월 23일부터 30일까지 아무런 활동이 나타나지 않았다. 그러나 귀사의 시험 기록은…

귀사의 품질관리부서는 제조된 의약품이 CGMP를 준수하고 정체성, 강도, 품질 및 순도에 대한 설정된 규격을 충족하도록 보장할 책임을 다하지 못했습니다(21 CFR 211.22). 귀사는 전자 배치기록 데이터의 완전성을 보장하기 위한 통제가 부족합니다. 귀사의 품질 보증 직원은 귀사의 소프트웨어 공급업체에게 전자 배치기록에 대한 변경을 지시하였으나, 이는 감사 추적에 기록되지 않았습니다…

당국의 사찰 중, 조사관은 다음을 포함하되 이에 국한되지 않는 구체적인 위반사항을 관찰하였습니다: 비위생적 조건(Insanitary Conditions) 귀사는 적합한 생산 환경을 유지하고 시설에서 제조되는 의약품의 오염을 방지하기 위한 적절한 관리체계를 갖추고 있지 않습니다. 사찰 중 FDA 조사관은 다음과 같은 사실로 입증되는 바와 같이, 귀사 시설의 여러 구역이 노후하고 세척 및 유지관리가 불량한 상태임을 관찰하였습니다: (b)(4) 의약품을 (b)(4) 하는 데 사용되는 (b)(4) 기계를 포함한 제조 설비에서 관찰된 오물 및 변색된 윤활유. 귀사는 이 설비 사용 중 윤활유 오염으로 인해 의약품의 일부가 정기적으로 폐기되고 있다고 진술하였습니다. 제조구역 바닥에서 관찰된 고인 물, 그리고 청정 표시가 된 설비 내부에서 관찰된 고인 물. 귀사의 제조에 사용되는 구성성분인 (b)(4) 를 이송하는 데 사용되는, 제조구역 내 (b)(4) 에 부착된 육안으로 확인 가능한 더러운 튜브. 제조 설비 바로 위 표면에 있는 정체를 알 수 없는 액체 방울. 제조구역 내 파리. 2차 포장구역 내 살아있는 바퀴벌레. 벌크 의약품 및 구성성분 보관구역의 에어컨 통풍구에서 확인되는 곰팡이로 보이는 물질. 귀사는 답변에서 사찰 중 지적된 관찰사항을 해결하기 위해 완료하였거나 완료할 계획인 시정조치에 관한 정보를 제공하였습니다. 예를 들어, 귀사는 (b)(4) 기계에 대한 즉각적인 세척을 실시하였으며 세척 및 밸리데이션 계획을 이행할 예정이라고 진술하였습니다. 귀사의 답변은, 모든 잠재적 오염 위험을 포함하여 제품 품질에 대한 위험에 관한 소급적 검토 및 평가를 수행하지 못하였으므로 불충분합니다. 본 서한에 대한 답변으로 다음을 제공하십시오: 시설 및 설비에 대한 일상적이고 철저한 운영관리 감독을 이행하기 위한 귀사의 시정 및 예방조치 계획. 이 계획은 특히 설비/시설 문제의 신속한 감지 및 효과적인 개선, 적절한 예방적 유지관리 일정의 준수, 지속적인 경영진 검토를 위한 개선된 체계를 보장하여야 합니다. 귀사의 건물을 해충으로부터 자유롭게 유지하고 건물을 청결하고 위생적인 상태로 유지할 수 있음을 입증하는 상세한 절차서. 작업지시서, 구역 적격성평가(room qualification), 위반사항을 시정하기 위해 귀사가 수행한 보수 작업의 사진, 제조구역이 적절하게 설계, 관리 및 유지관리되도록 보장하기 위한 체계적인 계획 등 귀사의 시정조치를 뒷받침하는 문서. 사찰 중 정보 접근, 그리고 사찰의 지연·거부·제한 사찰 중 귀사는 또한 오해의 소지가 있거나 기만적인 진술을 하였으며, 조사관의 정확하고 진실한 정보에 대한 접근을 지연시켰을 가능성이 있습니다. 예를 들어: 귀사의 품질최고책임자(Chief Quality Officer)는 완제의약품 시험과 관련하여 허위 문서를 제공하였음을 인정하였습니다. 귀사는 원료 품질시험과 관련하여 허위 제조기록을 제공하였습니다. 당국의 조사관은 2025년 8월 13일 로그북 사본을 요청하였는데, 해당 로그북에는 데이터 누락이 있는 것으로 보였습니다(즉, 기록이 있어야 할 곳에 빈 공란이 있었습니다). 반복된 요청 끝에, 귀사는 2025년 8월 15일 조사관에게 제조 로그북을 제공하였는데, 최초 요청일인 2025년 8월 13일에는 존재하지 않았던 정보가 기록되어 있었습니다. 귀사는 이후 관련 실험실 기록이 "누락"되었음을 인정하였습니다. 소유자, 운영자 또는 대리인이 사찰을 지연, 거부, 제한 또는 거절하는 경우, 해당 의약품은 FD&C Act 제501(j)조에 따라 불량(adulterated) 의약품으로 간주될 수 있습니다. FDA의 지침문서 Circumstances that Constitute Delaying, Denying, Limiting, or Refusing a Drug or Device Inspection(https://www.fda.gov/media/86328/download)을 참조하십시오. 또한 CGMP를 준수하는 데이터 완전성 관행의 수립 및 이행에 관한 지침을 위해 FDA의 지침문서 Data Integrity and Compliance With Drug CGMP(https://www.fda.gov/media/119267/download)를 참조하십시오. 귀사는 답변에서 배치 출하 승인 전에 적절한 시험 및 기록관리 프로토콜을 갖추도록 하겠다고 약속하였습니다. 귀사의 답변은, 귀사의 직원에 의해 데이터가 허위로 표시되거나 조작되었을 수 있는 그 밖의 기록에 대한 포괄적인 평가를 수행하지 않았으므로 불충분합니다. 당국은 귀사의 개선 작업을 지원할 자격을 갖춘 컨설턴트를 채용할 것을 강력히 권고합니다. 본 서한에 대한 답변으로 다음을 제공하십시오: 미국에 유통된 의약품에 대한 데이터 검토 결과를 포함하여, 데이터 기록 및 보고의 부정확성의 범위에 대한 포괄적인 조사. 귀사의 데이터 완전성 결함의 범위 및 근본 원인에 대한 상세한 설명을 포함하십시오. 관찰된 결함이 귀사 의약품의 품질에 미치는 잠재적 영향에 대한 현재의 위험평가. 귀사의 평가에는 데이터 완전성 결함의 영향을 받은 의약품의 출하 승인으로 인해 환자에게 미치는 위험에 대한 분석, 그리고 진행 중인 운영으로 인해 발생하는 위험에 대한 분석이 포함되어야 합니다. 귀사의 전사적 시정 및 예방조치 계획의 세부사항을 포함하는 귀사의 경영전략. 상세한 시정조치 계획에는 미생물학적 및 분석적 데이터, 제조기록, FDA에 제출된 모든 데이터를 포함하여, 귀사가 생성하는 모든 데이터의 신뢰성 및 완전성을 어떻게 보장할 것인지에 대한 설명이 포함되어야 합니다. 의약품 회수(Drug Recall) 2026년 3월 4일, FDA는 귀사와 전화회의를 개최하여, 현재 미국 시장에 유통 중인 멘톨 함유 기침완화정(mentholated cough drops) 배치를 회수하는 방안을 고려할 것을 권고하였습니다. 귀사는 해당 논의 후 특정 로트에 대한 회수를 개시하는 데 동의하였습니다.