미국 FDA 밸리데이션/적격성평가 지적사항

귀사는 의약품의 안정성 특성을 평가하도록 설계된 적절한 문서화된 시험 프로그램을 확립하고 준수하지 않았다(21 CFR 211.166(a)). 귀사는 미국 시장에 유통하는 OTC (b)(4) 의약품에 대해 안정성지시(stability indicating) 시험법을 확립하지 않았다. 예를 들어 (b)(4) 제형 중 나파졸린 염산염(Naphazoline HCl, NPZ)의 함량시험에 대한 밸리데이션 프로토콜에는 강제분해(stress) 연구가 상세히 기술되어 있었으나, 보고서에는 강제분해 연구를 추후 수행하여 별도로 보고할 것이라고 기재되어 있었다. NPZ 함량시험은 (b)(4) 제형의 안정성 시험을 위해 수행되는 시험이다. 특이성(specificity)을 확립하기 위한 강제분해 연구 없이는 안정성 시험 기간 중 제품의 유효기간 전반에 걸쳐 함량시험 결과의 정확성을 보증할 수 없다. 답변에서 귀사는 현행 OTC (b)(4) 제형에 대한 초기 강제분해 연구 자료를 찾을 수 없었음을 인정하고, 이 연구를 다시 수행하여 그 결과를 토대로 실행계획을 수립하겠다고 약속했다. 또한 각 제품코드별로 안정성 시험 중 원료의약품(API) 시험에 대한 3년간의 소급 검토를 수행하고, 각 제품코드별 API 및 보존제 시스템에서 관찰된 안정성 경향을 평가하기 위해 종전 연간품질평가(annual product review)에 대한 검토를 수행하겠다고 약속했다. 적절한 문서 관리와 데이터 관리는 데이터의 가용성과 무결성을 보장하기 위한 CGMP 의 근간이다. 완전하고 정확한 기록을 보장하기 위해 데이터는 귀속 가능하고(attributable), 판독 가능하며(legible), 동시적으로 기록되고(contemporaneously recorded), 원본 또는 진본 사본이며, 정확해야(accurate) 한다(ALCOA). 귀사의 답변은 부적절하다. 안정성지시 시험법으로 밸리데이션되지 않은 시험법을 사용한 소급 데이터 검토로는 시장에 유통 중인 의약품에 대한 충분한 신뢰를 제공하지 못한다. 안정성지시 시험법을 개발한 후에는 과거 배치의 보관용 검체(예: (b)(4) )를 포함하여 추가 배치를 안정성 프로그램에 편입해야 한다. 귀사는 미국 시장에 유통되어 유효기간 이내인 OTC (b)(4) 의약품에 대해 부적절한 안정성시험의 영향과 분해생성물 발생 가능성을 평가하지 않았다. 본 서한에 대한 답변으로 다음을 제출하라. 귀사의 실험실 관행, 절차, 시험법, 장비, 문서화 및 분석자 역량에 대한 포괄적이고 독립적인 평가. 이 검토를 토대로 실험실 시스템을 개선하고 그 실효성을 평가하기 위한 상세 계획을 제출하라. 안정성 프로그램의 적절성을 보장하기 위한 포괄적이고 독립적인 평가 및 CAPA 계획. 개선된 프로그램에는 다음이 포함되어야 하며 이에 국한되지 않는다. 안정성지시 시험법. 유통을 허용하기 전, 판매 용기·마개 시스템에 담긴 각 완제의약품에 대한 안정성 연구. 각 제품의 대표 배치를 매년 프로그램에 추가하여 유효기간 주장이 유효하게 유지되는지 판정하는 지속적 프로그램. 제품 유효기간 동안 변할 수 있는 각 품질특성을 포괄하는 프로그램의 일부로서, 각 시점(station, timepoint)에서 시험할 구체적 특성의 상세한 정의. 개선된 안정성 프로그램의 이러한 요소 및 기타 요소를 기술한 모든 절차. 안정성 시험 부적합 발생 시 3일 이내에 FDA 에 통지하겠다는 약속.

구체적으로, 귀사의 발한억제제(antiperspirant) 제품은 유효성분으로 aluminum chlorohydrate 10% 및 aluminum chloride 10%를 함유하는 것으로 표시되어 있다. 각 유효성분은 M019.10에 의해 개별적으로는 허용되나, 이들 유효성분을 단일 발한억제제 의약품에서 이러한 조합으로(또는 그 밖의 어떠한 조합으로도) 사용하는 것은 허용되지 않는다. 따라서 귀사의 syNeo 발한억제제 제품은 M019에 규정된 해당 조건을 준수하지 않으며, 그 밖의 방법으로 GRASE(일반적으로 안전하고 유효하다고 인정됨)로 인정된 바도 없다. 3 그러므로 이들 제품은 FD&C Act section 201(p), 21 U.S.C. 321(p)에서 정한 의미의 신약(new drug)에 해당하며, 승인된 신청 없이 이들 제품이 합법적으로 판매될 수 있는 근거는 FD&C Act section 505G에 존재하지 않는다. 이들 제품에 대하여 유효한 신청이 없으므로, 이들 제품은 미승인 신약(unapproved new drugs)이다. 이러한 미승인 신약 제품을 주간(interstate) 상거래에 반입하거나 반입을 위해 인도하는 행위는 FD&C Act sections 505(a) 및 301(d), 21 U.S.C. 355(a) 및 331(d)를 위반한다. 허위표시(misbranded) 의약품 위반 — 또한 귀사의 syNeo 발한억제제 제품은 FD&C Act section 502(ee), 21 U.S.C. 352(ee)에 따라 허위표시(misbranded) 의약품에 해당한다. 이들 제품은 FD&C Act section 505G, 21 U.S.C. 355h의 적용을 받는 비처방(nonprescription) 의약품이지만 해당 조항에 따른 판매 요건을 준수하지 않았고, FD&C Act section 505, 21 U.S.C. 355에 따라 승인된 신청의 대상도 아니기 때문이다. 허위표시 의약품을 주간 상거래에 반입하거나 반입을 위해 인도하는 행위는 FD&C Act section 301(a), 21 U.S.C. 331(a)를 위반한다. 컨설턴트 — 귀사에서 확인된 위반의 성격에 비추어, 귀사는 CGMP 요건 충족을 지원하도록 21 CFR 211.34에 규정된 자격을 갖춘 컨설턴트를 선임하여야 한다. 컨설턴트를 활용한다고 하여 CGMP를 준수할 귀사의 의무가 면제되지는 않는다. 지속적인 CGMP 준수를 보장하기 위해 모든 결함과 시스템적 결점을 해소할 책임은 여전히 귀사의 경영진에게 있다. 품질시스템 — 귀사의 품질시스템은 미흡하다. CGMP 규정 21 CFR parts 210 및 211의 요건을 충족하기 위한 품질시스템 및 위험관리 방식의 실행에 관하여는 FDA의 가이던스 문서를 참조하라. Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations(https://www.fda.gov/media/71023/download), Q9(R1) Quality Risk Management(https://www.fda.gov/media/167721/download), Q10 Pharmaceutical Quality System(https://www.fda.gov/media/71553/download).

직원 교육 및 적격성평가가 불충분하다.

운송 밸리데이션에 결함이 있다.

분석법 밸리데이션(validation of analytical methods)이 불완전했다.

사람 혈청에서 인슐린 아스파트의 밸리데이션(밸리데이션 보고서 #1000-2403020) 중 선택성 및 매트릭스 효과 시험에 대한 고지혈증의 영향이 평가되지 않았다.