Anhui Bayi Chemical Industry Co. Ltd. — EU GMP NCR (EudraGMDP) 지적사항

실사 중 중대(Critical) 1건과 주요(Major) 7건의 결함이 발견되었다: 중대 1: 실사에서 여러 영역에 걸쳐 상당수의 심각한 GMP 위반이 드러났다. 이는 업체의 GMP 지식이 상당히 부족할 뿐 아니라 QA 감독도 미흡함을 나타낸다. 아울러 업체 경영진이 자사는 화학물질을 제조할 뿐 GMP 활동에 관여하지 않는다고 반복 진술했는데, 이는 상기 CEP 신청에 명시된 EU GMP 준수라는 업체 자신의 약속에 위배되며, N-1 중간체 p-아미노페놀의 품질에 대한 중대한 영향과 최종 API 파라세타몰에 대한 부정적 영향을 배제할 수 없다. 주요 2: 필터천의 상태와 4개 급기구 주변의 노후한 상태에 근거해 업체 최종 제품인 중간체 p-아미노페놀(PAP)의 오염이 확실했다. 그중 2개는 지붕 위 작은 방에 위치해, 가열되어 연속 건조공정에서 젖은 PAP 케이크를 건조하는 데 사용되는 공기를 공급한다. 다른 2개는 지붕만으로 보호된 채 외부에 위치해 건조된 PAP 이송용 공기를 공급한다. 건조된 중간체 이송 전 공기는 공조기(AHU)를 통과한다. 오염은 다음과 같이 입증되었다: a. 각 급기구 세트의 필터천 하나에서 상당한 손상/큰 틈이 관찰되었다. 그 결과 외부 환경의 공기가 건조 대상 제품과 직접 접촉했다. 업체는 이후 필터가 막힐 경우 충분한 급기를 확보하려 천을 의도적으로 훼손했다고 설명했다. b. 급기구 위 4개 천장 모두에서 페인트 조각이 떨어졌다. 방 안에 위치한 2개 급기구는 수평 위치여서 필터천의 손상되지 않은 부분에서 큰 페인트 조각이 발견되었다. c. 먼지와 오물로 가득 찬 통, 빗자루 등이 방으로만 보호된 한 급기구 인근에서 발견되었다. 건조 작업에 필요한 막대한 공기량을 고려하면 이 입자상 물질이 필터천으로 빨려 들어가 막힘을 유발하거나 손상 시 AHU로 추가 확산될 수 있다. 여과되는 공기에 부정적 영향을 줄 수 있는 또 다른 위험요인은 골판 강판만으로 만들어진 지붕에 의한 급기구 자체의 제한적 보호다. 따라서 바람에서 온 입자와 지붕에 쌓인 먼지·오물이 필터 막힘에 기여할 수 있다. d. 제시된 설계 도면에 따르면 AHU에 3번째 필터가 설치되어야 한다. 그러나 개방된 AHU에서는 그렇지 않았다. 나머지 주요 6건의 결함은 다음을 포함한다: - 불충분한 유지보수로 인한 설비·장비의 심각한 오염 및 부식; - 충분한 수준의 세부사항이 결여된 부적절한 변경관리, 주요 위험을 놓친 소급적 위험평가, 주요 변경이 제품 품질에 미치는 영향에 대한 평가 부재; - 공정을 미밸리데이션 상태로 간주하게 만든 공정밸리데이션 접근의 중대한 결함; - 자동공정 제어실에서 생성되는 알람이 적절히 평가되지 않을 수 있고, 배치 출하 시 QA가 알람 개요를 확인할 수 없음. 당국(NCA)이 취한/제안한 조치: CEP 정지 또는 무효화(EDQM 조치사항) — 해당 제조업체가 파라세타몰용 CEP 2000-124에서 원료 중간체 제조원으로 삭제되었다. 기타(Others) — ANHUI BAYI CHEMICAL INDUSTRY CO., LTD.의 파라세타몰 중간체 4-아미노페놀(파라-아미노페놀)을 사용해 파라세타몰을 합성하는 고객 및 이 파라세타몰을 사용하는 완제품 MAH는, 제품 품질과 환자 위험을 고려해 완제품에 대한 잠재적 영향을 평가해야 한다. 특히 잠재적으로 오염된 중간체 4-아미노페놀에 기인한 파라세타몰 내 이물 위험 평가를 포함해야 한다.