Lovelace Biomedical Research Institute — FDA Warning Letter 지적사항

최종 시험 보고서에는 흡입 노출(Inhalation Exposure) 및 PK 채혈(PK Blood Collection) 원자료 양식에 기록된 다음 투여 관련 문제에 대한 기술이 포함되지 않았다. a. 동물 2006은 2023년 1월 10일 투여 중 투여 마지막 몇 분 동안 에어로졸 투여 시스템에서 불규칙한 호흡을 보였다. b. 동물 5008은 2023년 4월 2일 투여 중 불규칙한 호흡을 보여 에어로졸 투여 시스템에서 간헐적으로 분리되었다. c. 동물 2004는 2023년 4월 5일 투여 중 불규칙한 호흡을 보여 투여 노출 첫 30분 후 에어로졸 투여 시스템에서 분리되었다. d. 동물 3004는 2023년 6월 14일 주둥이 부종으로 투여되지 않았다. FDA는 위에 기술된 이 지적사항이 귀사가 받은 Form FDA 483에 포함되지 않았으며, 따라서 귀사의 서면 회신이 이 서한에서 논의된 위반을 직접 다루지 않았음을 인지한다. Form FDA 483에 대한 2025년 5월 9일자 서면 회신에서 귀사는 비정상 케이지사이드 임상 관찰과 관련하여, 동물관리시스템(Animal Management System) 기록의 검토 내용을 시험 파일에 추가하고 2025년 5월 31일까지 Protocols (b)(4) 및 (b)(4)의 최종 시험 보고서에 부록(addendum)을 추가하겠다고 밝혔다. 또한 SOP-1106(Preparation of a Final Report)과 SOP-1882(Animal Records and Animal Study Data Maintained at LBRI)를 2025년 6월 15일까지 개정하겠다고 밝혔다. 개별 투여 관련 문제에 대해서는, 귀사의 서면 회신은 최종 보고서가 개별 투여 문제를 구체적으로 논의하지 않았음을 인정했다. 귀사는 해당 문제의 검토 내용을 시험 파일에 추가하고, 2025년 5월 31일까지 적절한 경우 최종 보고서에 부록을 추가하겠다고 밝혔다. FDA는 둘 다 2025년 5월 30일자로 된 개정 최종 시험 보고서를 수령했음을 확인한다. FDA는 귀사 시험기관이 취했거나 취할 예정인 시정조치 및 예방조치를 인지하지만, 귀사가 시정조치 계획에 대한 충분한 세부사항을 포함하지 않았으므로 회신은 부적절하다. 구체적으로 귀사는 제안되었거나 완료된 개정의 성격을 포함하여 개정된 SOP에 관한 충분한 세부사항을 제공하지 않았다. 또한 시정조치 계획에는 개정된 SOP나, QAU의 역할과 책임을 포함한 비임상시험 수행에 관한 FDA 규정에 대한 교육이 포함되지 않았다. 아울러 개정 최종 시험 보고서는 개별 투여 문제를 완전히 다루지 않았다. 마지막으로 시정조치 계획에는 해당되는 경우 개정 절차의 준수 여부를 점검하기 위한 감사 계획에 대한 기술이 포함되지 않았다. 이러한 세부사항이 없으면 FDA는 귀사의 시정조치가 향후 유사한 위반을 방지하기에 적절한지 판단할 수 없다. 시험기관의 QAU가 최종 시험 보고서에 보고된 결과가 비임상시험의 원자료를 정확히 반영하도록 보장하지 않았으므로, FDA는 귀사 시험기관에서 수행된 비임상시험에서 생성·보고된 데이터의 완전성을 우려한다. FDA는 21 CFR 58에 따라 비임상시험을 수행하는 시험기관으로서, 시험 데이터의 품질과 완전성을 보장하기 위해 FDA에 제출되는 비임상시험이 FDA 규정에 따라 수행·보고되도록 보장할 책임이 귀사에 있음을 강조한다. FDA 규정에 따라 비임상시험을 수행·보고하지 않은 것은 귀사 시설에서 수집된 데이터의 유효성과 완전성에 대한 우려를 제기한다. 이 서한은 귀사 시험기관에서 수행된 임상시험용 의약품의 비임상시험에 관한 결함을 모두 망라한 목록이 아니다. 법률 및 관련 FDA 규정의 각 요건을 준수하도록 보장하는 것은 귀사의 책임이다. 귀사는 모든 결함을 해결하고, 진행 중이거나 향후 수행될 시험이 FDA 규정을 준수하도록 보장하는 절차를 수립해야 한다. 이 서한은 FDA의 지적사항을 귀사에 통지하고 위에 기술된 결함을 해결할 기회를 제공한다. 귀사는 이 서한을 받은 날로부터 영업일 15일 이내에 향후 유사한 위반을 방지하기 위해 취한 조치를 이 사무소에 서면으로 통보해야 한다. 이 문제를 적절히 해결하지 않으면 추가 통지 없이 규제 조치가 취해질 수 있다. 귀사가 FD&C Act 및 관련 규정을 준수했다고 판단하는 경우, 그 근거와 뒷받침 정보를 포함하여 FDA가 검토할 수 있도록 하라. 서면 회신과 이 서한 또는 실사에 관한 질문이나 우려 사항은 이메일 [email protected]로 FDA에 보내야 한다.

최종 시험 보고서에는 2022년 11월 21일부터 2023년 7월 13일 사이에 기록된 전체 48마리 동물의 비정상 케이지사이드 임상 관찰 사항이 모두 포함되지 않았다. 여기에는 혈변 또는 암적색 변, 액상변, 무른 변, 점액변, 무형변 등 비정상 대변 관찰 사례가 포함된다.

최종 시험 보고서에는 정맥 투여(Intravenous Dosing) 및 채혈(Blood Collection) 원자료 양식에 기록된 다음 투여 관련 문제에 대한 기술이 포함되지 않았다. a. 동물 3002는 2023년 10월 16일 투여 중 시험물질 주입 후 1시간 10분 동안 케이지 바닥에 누워 있었다. b. 동물 3004와 3005는 2023년 10월 16일 투여 중 시험물질 주입 도중 정맥 카테터를 뽑았다. c. 동물 1003과 1004는 2023년 11월 1일 투여 중 대조물질 주입 도중 정맥 카테터를 뽑았다. d. 동물 4005는 2023년 11월 11일 투여 중 시험물질이 왼쪽 복재정맥 주변 조직으로 침윤되었다. 구체적으로 Protocol (b)(4)에 대해, 원자료에 기록된 다음 우려 사항과 관찰 사항이 최종 시험 보고서에 문서화되지 않았다…

34마리 중 20마리에 대해, 최종 시험 보고서에는 10월 1일부터 2024년 1월 3일 사이에 기록된 비정상 케이지사이드 임상 관찰 사항이 모두 포함되지 않았다. 여기에는 재채기, 콧물 또는 코피, 액상·무른·점액성·반고형 변, 함몰된 눈, 회음부 부종, 복부 팽만, 웅크린 자세, 식욕 저하, 거친 호흡 등이 포함되며 이에 국한되지 않는다.