Jabil Inc. — FDA Warning Letter 지적사항

귀사는 무균이라고 표방하는 의약품의 미생물 오염을 방지하기 위해 설계된 적절한 문서화된 절차를 수립하고 준수하지 못하였으며, 이러한 절차에는 모든 무균공정 및 멸균공정의 밸리데이션이 포함되어야 한다. 또한 귀사는 의약품의 제조·가공·포장 또는 보관에 사용되는 건물을 양호한 상태로 유지관리하지 못하였다(21 CFR 211.113(b) 및 21 CFR 211.58). 기류 가시화(AFV) 스모크 스터디의 결함. 당국의 실사에서 스모크 스터디가 미흡한 것이 확인되었다. 조사관들은 귀사가 (b)(4) 충전 라인의 (b)(4) 스위트에서 (b)(4) 제한접근차단시스템((b)(4) RABS) 장치의 (b)(4)를 제거하고 비생물학적 입자 프로브를 재설치하는 변경을 한 뒤 AFV 스모크 스터디를 수행하지 않았음을 확인하였다. 귀사의 엔지니어들이 스모크 스터디 수행을 제안하였음에도, 귀사의 밸리데이션 부서는 해당 변경 후 스모크 스터디가 필요하지 않다고 판단하였다. 또 다른 예로, 충전 스테이션에서의 제품 유출 세척과 (b)(4) 조정이라는 두 가지 개입(intervention)의 경우 일방향 기류를 가시화하기에 충분한 연기가 사용되지 않았다. 무균공정 라인을 보호하기에 기류가 적절한지 여부가 명확하지 않다. 답변서에서 귀사는 AFV 시험을 재수행하고, 표준화된 AFV 프로토콜 양식을 개발하며, 변경관리 절차를 개정하겠다고 밝혔다. 그러나 귀사의 답변은 향후 스모크 스터디가 만족스럽게 수행되도록 어떻게 보증할 것인지 설명하지 않았으므로 미흡하다. 철저한 스모크 스터디는 이러한 개입이 일방향 기류에 미치는 영향과 설계 변경의 적합성을 평가하는 데 필수적이다. 또한 당국은 귀사의 Grade A 스위트 (b)(4)가 (b)(4) RABS로 기술되어 있음에 주목한다. 귀사는 이들 공정 라인을 (b)(4) RABS로 규정하고 있으나, 그 설계와 운영은 과도한 수의 개입을 수반하며 제한접근차단시스템의 최소 기준을 충족하지 못한다. Grade A 구역은 무균 생산 중 무균 제품이 노출되는 곳이므로 작업이 잘 설계되고 철저히 관리되지 않으면 오염에 취약하다는 점에서 중요하다. 귀사의 무균공정은 무균 제품에 대한 오염 위해를 방지하도록 설계되고 운영되어야 한다. 청정실과 무균공정 라인 설계상의 결함이나 작업의 부적절한 수행은 무균 의약품이 노출되는 중요 공정 구역으로의 오염 유입을 조장할 수 있다. 부적절한 환경모니터링(Environmental Monitoring). 당국은 환경모니터링(EM) 기법이 부적절하고 EM 위치가 불충분함을 관찰하였다. 조사관들은 (b)(4)의 표면 스왑 채취에 (b)(4)가 포함되지 않았음을 관찰하였다. 또한 분석자는 각 (b)(4)의 (b)(4) 중 접근 가능한 최대 면적을 스왑하지 않았다. 답변서에서 귀사는 절차를 개정하고 EM에 대한 소급 검토를 수행하겠다고 밝혔다. 귀사는 또한 2024년 이후의 EM 데이터를 소급 검토한 결과 유해한 경향은 없다고 하였다. 그러나 불충분한 기법과 위치로 인해 데이터의 품질이 훼손되었으므로 귀사의 답변은 미흡하다. 환경모니터링은 그 시료채취 기법과 위치의 품질만큼만 의미를 가진다. 무균공정 시설에서 환경모니터링의 목적은 위해 기반 접근법을 적용하여 오염 경로를 신뢰성 있게 검출하는 데 있다. 시설 유지관리의 결함. 귀사는 의약품 제조에 사용되는 등급구역(classified area)을 적절히 유지관리하지 않았다. 당국의 실사에서 (b)(4) 스위트 내 Grade C 복도와 제품 이송실 (b)(4)에서 벽면 페인트가 벗겨지고 바닥에 플라스틱 부스러기가 있는 것이 확인되었다. 답변서에서 귀사는 세척 후 육안점검을 시행하고, 세척 로그에 세척 검증을 기재하도록 하며, 시설을 보수하겠다고 약속하였다. 그러나 귀사의 제품 영향 평가는 관찰된 부스러기 유형(예: 페인트, 플라스틱)이 비생물학적 입자라고 기술하고 있음에도 페인트 부스러기가 미생물을 보유할 수 없다는 주장의 근거를 설명하지 않았으므로 답변은 미흡하다. 또한 귀사의 답변은 벽면 페인트가 부풀고 벗겨진 원인과 그것이 귀사의 모든 등급구역에서 확인된 곰팡이에 기여하였는지 여부를 적절히 평가하지 않았다. 벗겨지는 페인트와 같이 열화된 표면은 입자 및 미생물 오염의 잠재적 원인이다. 제조 작업에서 무균 물품이 잠재적 오염 위해에 노출되지 않도록 건물을 유지관리하는 것이 매우 중요하다. 본 서한에 대한 답변으로 다음을 제출하라. 적절한 무균조작, 청정실 내 행위 및 문서화된 절차의 준수를 보증하기 위한 체계적 계획. 여기에는 다음 사항에 대한 독립적 평가와 그에 따른 CAPA가 포함되며 이에 한정되지 않는다. 무균공정 작업에 대한 광범위한 소급 검토와 전향적 관찰에 근거한 실제 관행의 적합성. 생산관리 감독상의 결함과 모든 배치에 대해 효과적이고 일상적인 감독이 이루어지도록 하기 위한 구체적 개선사항의 도출. 무균공정 및 그 지원 작업에 대한 품질부서 감독(감사, 수시 점검, 일상적 상호작용 등)의 빈도와 깊이. 문서화된 절차의 적절성. 부적절한 무균조작과 청정실 내 행위가 귀사 의약품의 품질과 무균성에 어떤 영향을 미쳤을 수 있는지에 대한 평가. 귀사 무균공정에서 기류의 일방향성에 대한 철저하고 독립적인 평가. 동적 조건에서 스모크 스터디를 수행하고, 동적 상호작용과 무균 개입의 영향을 포함하여 무균공정 라인 기류의 일방향성을 철저하고 완전하게 평가하도록 하라. 이러한 철저한 스모크 스터디는 무균 작업을 개선한 후에 수행되어야 하며, 기류를 적절히 가시화하기 위해 적절한 방법(예: 중성 부력 매체)을 사용하여 수행되어야 한다. 시설 및 장비에 대한 일상적이고 면밀한 운영관리 감독을 이행하기 위한 CAPA 계획.…

귀사는 배치 또는 그 구성요소가 규격에 적합하지 않거나 설명되지 않는 불일치가 발생한 경우, 해당 배치가 이미 유통되었는지 여부와 관계없이 이를 철저히 조사하지 못하였다(21 CFR 211.192). 귀사는 (b)(4)를 위한 무균 주사제 위탁제조업체로 운영되고 있다. 귀사는 무균시험 실패와 ISO 5(Grade A) 충전 구역에서 반복적으로 검출된 곰팡이를 적절히 조사하지 못하였다. 무균시험 실패. 귀사는 무균 충전한 (b)(4) mg/(b)(4) ml 제품의 무균시험 부적합 결과를 적절히 조사하지 않았다. 귀사는 (b)(4) 배지에서 진균인 Ustilago spermophora 를 확인하였다. 근본원인을 미확정(undetermined)으로 결론지은 귀사의 조사는 미흡하였다. 귀사가 해당 배치를 불합격 처리하기는 하였으나, 조사는 등급구역을 통한 진균의 이동 경로(예: 인원/자재 동선상의 위해요인, HVAC 위해요인, 부적절한 소독) 등 가능한 모든 근본원인을 철저히 검토하지 않았다. 또한 귀사의 조사에는 적절한 시정 및 예방조치(CAPA)가 결여되어 있었다. 답변서에서 귀사가 조사 요건을 강화하고, 조사에 대한 소급 검토를 수행하며, 시설의 오염관리전략(contamination control strategy)을 재검토하겠다고 밝힌 점은 인정한다. 그러나 귀사의 답변은 해당 무균시험 실패 조사를 구체적으로 다루지 않고 있다. 환경모니터링(EM) 조치기준 초과. 무균공정 라인의 (b)(4) 상부 및 하부에서 발생한 다수의 진균 오염 사례에 대한 귀사의 조사는 미흡하였다. 예를 들면 다음과 같다. 2024년 3월 20일, (b)(4) 스위트의 (b)(4) 바이알 기계 (b)(4) 하부에서 (b)(4) mg/(b)(4) ml 배치를 충전한 후 Chaetomium globosum 이 검출되었다. 귀사의 조사는 해당 곰팡이가 충전 작업 중에 유입되었는지 여부를 포함한 잠재적 근본원인을 적절히 평가하지 않아 미흡하였다. 귀사는 충분한 조사 없이 해당 제품을 출하하였다. 2025년 5월 16일, (b)(4) 스위트의 (b)(4) 충전 라인 내 두 곳에서 진균이 검출되었다. (b)(4) 주사제 충전 중 낙하균 시료에서 Didymella glomerata 가 검출되었다. 귀사는 이 곰팡이 검출을 충전 중 발생한 정전 탓으로 돌렸다. 특히 전원이 복구된 후 (b)(4) 하부의 표면 모니터링에서도 Mycosphaerella africana 가 검출되었다. 해당 조사에는 충분한 CAPA가 결여되어 있었다. 2025년 6월 4일, (b)(4) 스위트의 (b)(4) 바이알 기계 (b)(4)에서 (b)(4) mg/(b)(4) ml 배치를 충전한 후 Chaetomium cruentum/globosum 이 검출되었다. 귀사는 해당 배치를 불합격 처리하였으나 유력한 근본원인을 적절히 조사하지 않았다. 귀사는 조사에서 (b)(4) 충전 라인의 Grade A 구역에서는 곰팡이가 분리된 적이 역사적으로 없었다고 기재하였으나, 동일한 곰팡이인 Chaetomium globosum 이 2024년 3월 20일 같은 라인에서 검출된 바 있다. 해당 조사에는 CAPA가 결여되어 있었다. 전반적으로 귀사의 (b)(4) 스위트와 이를 지원하는 청정실 내 진균 검출 경향은 2023년 이후 크게 증가하였다. 귀사는 견고한 CAPA를 이행하지 않은 채 조사를 종결하여 왔다. 또한 귀사는 무균 생산 구역 내, 제품 내부 및 제품 접촉 표면에서 시간 경과에 따라 진균이 지속적으로 검출되는 경향을 적절히 평가하지 않았다. 답변서에서 귀사는 일상적인 경향분석을 수행하도록 절차를 개정하고 조사를 강화하겠다고 약속하였다. 그러나 귀사는 무균시험 실패, 유해한 환경모니터링 경향 및 불만이 없었다는 점을 근거로 조사에서의 제품 영향 결론이 적절하였다고 밝히면서도 오염원을 충분히 다루지 않았으므로 답변은 미흡하다. 귀사는 적절한 CAPA를 이행할 수 있도록 근본원인을 효과적으로 규명하는 과학적으로 엄정한 조사를 보증하기 위해 조사 역량을 개선하였음을 입증하지 못하였다. 적절한 근본원인 분석과 CAPA 이행을 보증하려면 조사는 철저하고, 잘 문서화되며, 과학적으로 타당하고, 시의적절하여야 한다. 절차 개정과 교육만으로는 품질부서(QU)의 감독에서 미흡한 조사가 발견되지 않은 채 지속되도록 방치한 시스템적 실패를 해결할 수 없다. 본 서한에 대한 답변으로 다음을 제출하라. 일탈, 불일치, 불만, 규격외 결과 및 실패를 조사하는 귀사의 전체 시스템에 대한 포괄적이고 독립적인 평가. 이 시스템을 개선하기 위한 상세 실행계획을 제출하라. 실행계획에는 조사 역량, 조사 범위 설정, 근본원인 평가, CAPA 유효성, QU 감독 및 문서화된 절차의 상당한 개선이 포함되어야 하며 이에 한정되지 않는다. 조사의 모든 단계가 적절히 수행되도록 귀사가 어떻게 보증할 것인지 기술하라. 귀사 CAPA 프로그램에 대한 독립적 평가 및 개선계획. 해당 프로그램이 효과적인 근본원인 분석을 포함하는지, CAPA의 유효성을 보증하는지, 조사 경향을 분석하는지, 필요한 부분마다 CAPA 프로그램을 개선하는지, QU의 최종 결정 권한을 보장하는지, 경영진의 전폭적 지원을 받고 있는지를 평가하는 보고서를 제출하라. 귀사의 무균공정, 장비 및 시설과 관련된 모든 오염 위해요인에 대한 포괄적이고 독립적인 위해성 평가. 여기에는 다음이 포함되며 이에 한정되지 않는다. ISO 5 구역 내의 모든 인적 개입(예: 가능한 경우 수동 개입의 저감 또는 제거). 장비 적합성(예:…

귀사는 품질관리부서에 적용되는 적절한 문서화된 책임과 절차를 수립하지 못하였다(21 CFR 211.22(d)). 귀사의 품질부서(QU)는 의약품 제조에 대한 적절한 감독을 제공하지 않았다. 예를 들어 QU는 다음을 보증하지 못하였다. 무균 의약품 충전 중 모든 개입(intervention)의 문서화. 조사관들은 작업자가 대부분의 무균 개입을 문서화하지 않은 다수의 배치기록을 관찰하였다. 예컨대 2026년 2월 6일자 (b)(4) 주사제 (b)(4) mg/(b)(4) ml의 배치기록에는 충전 중 12건의 개입이 발생한 것으로 기재되어 있었으나, 기록상 약 200건의 개입이 수행된 것으로 나타났다. 특히 충전 구역에서 바이알을 제거하는 행위와 (b)(4)에서 떨어진 바이알을 제거하는 행위 등 중요 개입이 문서화되지 않았다(21 CFR 211.188). 적절한 소독제 효력시험(disinfectant efficacy study)의 수행. 귀사는 소독제 효력시험에 포함할 환경 분리균(environmental isolate)을 적절히 평가하지 못하였다. 시험은 귀사 시설에 존재하는 미생물의 전체 스펙트럼을 적절히 대표하지 못하였다(21 CFR 211.42(c)(10)(v)). 무균 (b)(4) 의약품 생산에서 재현 가능한 제조공정. 귀사는 새로운 생산 단계를 도입한 후 공정 밸리데이션 시험을 수행하지 않았고, 답변서에 안정성 데이터도 제시하지 않았다(21 CFR 211.100(a)). 답변서에서 귀사는 QU가 배치기록상의 개입 문서화를 검증하는 역할을 하도록 하고, 소독제 효력을 주기적으로 평가하는 절차를 수립하겠다고 밝혔다. 그러나 귀사의 답변은 무균공정 모의시험에서 개입을 어떻게 포착·모의·검증할 것인지에 대한 충분한 세부내용을 제시하지 않았으므로 미흡하다. 또한 귀사는 소독 관행에 대한 QU의 감독을 기술하지 않았고, 소독제 효력시험에서 시험할 환경 분리균도 특정하지 않았다. 완전하고 정확한 배치 생산 및 관리 기록은 제조공정이 일관되게 준수되고 재현 가능하도록 보증하는 데 필수적이다. 또한 불완전한 제조기록은 배치기록 검토를 신뢰성 있게 수행하고, 일탈과 배치 실패를 적절히 조사하며, 지속적인 관리상태를 보증할 귀사의 능력을 근본적으로 훼손한다. 귀사의 품질시스템은 미흡하다. CGMP 규정 21 CFR parts 210 및 211의 요건을 충족하기 위한 품질시스템 및 위해관리 접근법의 이행에 도움이 되는 FDA 지침문서 Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations(https://www.fda.gov/media/71023/download)를 참조할 수 있다. 본 서한에 대한 답변으로 다음을 제출하라. QU가 효과적으로 기능할 수 있는 권한과 자원을 부여받도록 보장하기 위한 포괄적 평가 및 개선계획. 이 평가에는 다음도 포함되어야 하며 이에 한정되지 않는다. 귀사가 사용하는 절차가 견고하고 적절한지에 대한 판단. 적절한 관행의 준수 여부를 평가하기 위해 운영 전반에 QU 감독을 두는 조치. QU의 처리 결정 전에 각 배치와 그 관련 정보에 대한 완전하고 최종적인 검토. 모든 제품의 확인, 함량, 품질 및 순도를 보증하기 위한 조사의 감독·승인과 그 밖의 모든 QU 업무의 수행. 소독 프로그램에 대한 소급 평가에 근거하여, 소독 공정 및 관행에 대한 적절한 개선조치와 완료 일정을 포함하는 CAPA 계획. 평가 및 CAPA 계획의 일부로 다음을 포함하라. 장비 소독의 수명주기 관리 과정에서의 취약점에 대한 상세 요약. 각 개선사항이 소독 효과를 어떻게 향상시킬 것인지에 대한 설명을 포함한 개선사항 목록. 모든 제품과 장비에 대한 적절한 소독 수행의 상시 검증 강화. 그 밖에 필요한 모든 개선조치. 제품 수명주기 전반에 걸쳐 관리상태를 보증하기 위한 귀사의 밸리데이션 프로그램과 관련 절차에 대한 상세 요약. 공정성능적격성평가(process performance qualification) 프로그램과 지속적인 관리상태를 보증하기 위한 배치 내 및 배치 간 변동의 면밀한 상시 모니터링에 관하여 기술하라. 아울러 장비 및 시설 적격성평가 프로그램도 기술하라. 시판 중인 각 의약품에 대해 적절한 공정성능적격성평가를 수행하기 위한 일정. 아울러 공정 밸리데이션 시험을 수행하기 전에 생산되어 유통된 의약품에 대한 위해성 평가와 후속 조치를 제출하라. (b)(4) 주사제에 대해 접수된 불만의 포괄적 검토. 여기에는 실사 개시일로부터 최근 3년간의 모든 불만에 대한 소급 검토와, (b)(4) 단계 도입 전후에 접수된 (b)(4) 불만을 평가·비교하는 것을 포함하되 이에 한정되지 않는 평가가 포함된다. 귀사의 의약품 제조 작업에서 최악조건으로 확인된 조건을 반영하는 데 중점을 둔 세척 밸리데이션 프로그램의 적절한 개선. 여기에는 다음 최악조건의 파악 및 평가가 포함되며 이에 한정되지 않는다. 독성이 더 높은 의약품. 역가가 더 높은 의약품. 세척 용매에 대한 용해도가 더 낮은 의약품. 제조장비의 세척을 어렵게 만드는 특성을 가진 의약품. 세척이 가장 어려운 부위의 스왑 채취 위치. 세척 전 최대 보관시간(hold time). 새로운 제조장비나 신제품을 도입하기 전에 변경관리 시스템에서 취하여야 할 조치에 대한 기술. 제품, 공정 및 장비에 대한 세척 절차의 검증 및 밸리데이션을 위한 적절한 프로그램이 마련되도록 하는 개정된 SOP의 요약.