Het Nederlands Kanker Instituut-Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis Stichting — EU GMP NCR (EudraGMDP) 지적사항

GMP 실사는 2026년 2월 10–12일 및 2026년 4월 22-23일에 수행되었다. 이 제조소는 병원 약국(hospital pharmacy)으로, 여러 유형의 제품을 생산한다: 판매허가(marketing authorization)를 받은 인체용 의약품, 첨단치료의약품(ATMPs, 임상시험용) 및 인체용 임상시험용 의약품이다. 등록 제품과 ATMP의 무균 생산(sterile production), 그리고 등록 제품의 비무균 생산이 해당된다. 또한 임상시험용 의약품(investigational medicinal products) 관련 활동은 정제/캡슐 제조와 재라벨링(relabeling) 및 재포장(repackaging)이다. 모든 임상시험은 네덜란드에서 수행되나, 한 건의 시험은 유럽에서 수행된다(M22BOL EU CT 2023-505039-11-00). 실사 결과는 GMP 부적합(GMP non-compliant)이었으며, 이는 치명적(critical) 결함 1건, 중대(major) 결함 7건, 기타(other) 결함 14건에 근거한다. 주요 실사 지적사항을 요약하면 다음과 같다. 치명적 결함: 1) 기준일탈(Out-of-Specification, OOS) 절차의 이행이 부적절했다. 실제로 등록된 완제품의 여러 배치가 수분 함량 또는 함량(assay)의 규격 한도에 적합하지 않았음에도 출하되었다. 공정관리시험(in-process control)으로 수행된 무균시험(sterility test)이 부적합이었음에도 첨단치료의약품(ATMP)이 출하되었다. 또한 OOS 절차가 명확하지 않아, 충분한 타당성에 대한 철저한 조사 없이 배치 인증(batch certification) 및 출하로 이어질 수 있다. 중대 결함: 1) 등록 제품과 ATMP 제조공정 모두에 대해 무균 작업(aseptic practices)의 관리가 불충분했다. 예컨대 Annex1 차이 평가(gap assessment)와 오염관리전략(contamination control strategy)이 미완성이다. ATMP 생산과 관련해 여러 측면이 관리되지 않고 있다. 2) 추가 배지충전(media fill)을 포함하여, 등록 제품과 ATMP 공정 모두에 대한 무균공정 시뮬레이션(aseptic process simulation)이 부적절했다. 3) 미생물 시험 결과의 설계, 조사 및 경향 분석(trending)이 불충분했다. 예를 들어 ATMP 제품을 취급하는 class A 구역 작업자의 손에서 미생물 기준 초과가 여러 차례 발생했다. 4) 클린룸(cleanroom) 내 작업자 행동과 Grade B 구역의 갱의(gowning) 절차가 부적절했다. 5) 의약품 품질 시스템(Pharmaceutical Quality System, PQS)이 불충분했다. 이는 평가된 일탈(deviation), CAPA, 변경(change), 불만(complaint), 자체점검(self-inspection) 및 제품품질평가(Product Quality Reviews, PQRs)의 관리에서 확인된 결함으로 드러난다. 6) 컴퓨터화 시스템 밸리데이션(Computerized System Validation, CSV) 및 데이터 완전성(data integrity)에 대한 접근 방식이 부적절했다. 7) 우수 문서화 관행(Good Documentation Practices, GDocP)이 충분히 준수되지 않았다. 예컨대 여러 문서의 개정이 적체(backlog)되어 있는 것으로 확인되었다. 결론: GMP 부적합이 등록 제품, ATMP 및 대부분의 임상시험용 의약품에 미치는 영향은 오로지 국내(national)에 한정되나, 한 건의 임상시험(EU CT 2023-505039-11-00)은 예외이다(임상시험 중지 항목 참조). NCA가 취한/제안한 조치: 현재 유효한 GMP 인증서 No. NL/H 24/2051740A, NL/H 24/2051740B 의 철회(Withdrawal). Plesmanlaan 121, Amsterdam의 GMP 인증서, 예컨대 NL/H 24/2051740C 및 NL/H 24/2051740D도 포함한다. 결함 시정을 위한 회사의 조치 계획(plan of action)에 근거해 재실사가 수행될 예정이다(현재 일정 미정). 재실사 결과가 긍정적이면 새 GMP 인증서가 발급되고 본 부적합 성명(non-compliance statement)은 철회된다. 임상시험 중지(Suspension of clinical trials): EU에서는 단 하나의 제품만 영향을 받는다: M22BOL 시험(EU CT 2023-505039-11-00). 해당 활동은 DS-8201a (trastuzumab deruxtecan)의 재라벨링 및 재포장이다. 나머지 제품은 모두 네덜란드 시장에만 존재한다. 영향: 등록 제품을 NKI/AVL이 재라벨링·재포장하는 EU CT 2023-505039-11-00에 대한 실사 지적사항의 영향은 제한적일 것이다. 이는 이미 존재하며 출하된 의약품이다. 무균 제조 및 무균 생산(aseptic production)에 관한 치명적 결함과 중대 결함 4건은 이 임상시험용 의약품에 영향을 미치지 않는다. 그러나 품질경영시스템(Quality Management System), 컴퓨터 시스템 밸리데이션(Computer System Validation) 및 우수 문서화 관행(Good Documentation practice)에 관한 중대 결함은 이 임상시험용 의약품에 영향을 미칠 수 있다. 권고사항: 현재까지, 2024년 5월 2일 임상시험 개시 이후 예상 총 72명의 환자 중 4명이 치료를 받았다. 이 4명의 환자는 네덜란드에서 치료받았다. 법적 체계를 고려하여 자국 시장에 관한 결정을 내리는 것은 관련 회원국(Member States)의 몫이다.