Seema International — FDA Warning Letter 지적사항

귀사의 품질부서(quality unit)가 해당 시설에서 제조되는 원료의약품(API)이 CGMP에 적합하도록 보증할 책임을 이행하지 못하였다. 귀사의 품질부서(QU)는 효과적인 절차의 이행과 제조하는 의약품에 대한 적절한 감독을 포함하여 그 권한과 책임을 적절히 행사하지 않았다. 예를 들어 QU는 다음 사항을 보증하지 못하였다. 마스터 배치기록(master batch record)의 검토 및 승인. (b)(4) API의 완결된 배치기록이 출하 및 유통 전에 검토되도록 하는 것. 벌크 (b)(4) API에 대한 확인시험(identity testing)의 수행. 적절한 공급업체 적격성평가(supplier qualification) 프로그램의 운영. API의 적절한 추적성 확보 — 예컨대 귀사는 적절한 표시(labeling)와 시험성적서(certificate of analysis) 없이 (b)(4) 포대에 담긴 벌크 (b)(4) API를 입고하였다. 본 서한에 대한 답변으로, QU가 효과적으로 기능할 수 있는 권한과 자원을 부여받도록 보장하기 위한 포괄적 평가 및 개선계획을 제출하라. 이 평가에는 다음이 포함되어야 하며 이에 한정되지 않는다. 귀사가 사용하는 절차가 견고하고 적절한지에 대한 판단. 적절한 관행의 준수 여부를 평가하기 위해 운영 전반에 QU 감독을 두는 조치. QU의 처리 결정 전에 각 배치와 그 관련 정보에 대한 완전하고 최종적인 검토. 모든 제품의 확인(identity), 함량(strength), 품질(quality) 및 순도(purity)를 보증하기 위한 조사(investigation)의 감독·승인과 그 밖의 모든 QU 업무의 수행. 추가 API CGMP 지침. FDA는 API가 CGMP에 적합하게 제조되었는지 판단할 때 ICH Q7에 제시된 기대사항을 고려한다. API 제조에 대한 CGMP 지침은 FDA 지침문서 Q7 Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients(https://www.fda.gov/media/71518/download)를 참조하라. CGMP 컨설턴트 권고. 당국이 귀사에서 확인한 이탈(deviation)의 성격과 귀사가 반복 이탈을 시정하지 못한 점에 비추어, 귀사는 운영을 평가하고 CGMP 요건 충족을 지원할 자격을 갖춘 컨설턴트를 선임하여야 한다. 해당 자격 있는 컨설턴트는 또한 귀사의 전체 운영에 대해 CGMP 준수 여부를 확인하는 포괄적 6-시스템 감사(six-system audit)를 수행하고, 귀사가 FDA와의 규정 준수 상태 해소를 추진하기 전에 CAPA의 완료 여부와 유효성을 평가하여야 한다. 컨설턴트를 이용한다고 하여 귀사의 CGMP 준수 의무가 면제되지는 않는다. 귀사의 경영진은 지속적인 CGMP 준수를 보증하기 위해 모든 결함과 시스템적 문제를 해결할 책임을 계속 진다.

공식 규격 또는 그 밖의 설정된 규격을 벗어나 원료의약품(API)의 품질을 변질시킬 수 있는 물질의 오염 또는 이월(carry-over)을 방지하기 위하여 장비와 기구를 세척하지 못하였다. 귀사는 (b)(4) API의 재포장 및 재표시에 사용한 분리 장비 (b)(4)를 세척하지 않았다. 이는 이전 실사에서도 지적된 반복 이탈이다. 답변서에서 귀사는 의약품 생산에 사용하였던 오염되고 녹슨 (b)(4)를 폐기하고 교체하였다고 밝혔다. 또한 장비 세척 및 사용을 기록하는 로그북을 작성·유지하고 있으며, 해당 공정에 대한 표준작업지침서(SOP)를 마무리하고 있다고 하였다. 그러나 귀사의 답변은 시판 중인 API를 포함하여 API 제조에 부적절하게 세척된 장비를 사용한 데 따른 영향과 위해성을 평가하지 않았으므로 미흡하다. 부적절하게 세척·유지관리된 제조장비는 API의 품질과 안전성을 훼손할 수 있는 교차오염(cross-contamination)을 초래할 수 있다. 본 서한에 대한 답변으로, 세척 프로그램에 대한 소급 평가에 근거하여 세척 공정 및 관행에 대한 적절한 개선조치와 완료 일정을 포함하는 시정 및 예방조치(CAPA) 계획을 제출하라. 장비 세척의 수명주기 관리 과정에서의 취약점을 상세히 요약하여 제출하라. 세척 효과의 향상, 모든 제품과 장비에 대한 적절한 세척 수행의 상시 검증 강화 및 그 밖에 필요한 모든 개선조치를 포함하여 세척 프로그램의 개선 내용을 기술하라.

원료의약품(API)의 안정성 특성을 모니터링하고 그 결과를 이용하여 적절한 보관조건과 재시험 또는 사용기한을 확인하기 위한, 문서화된 지속적 안정성시험 프로그램을 설계하지 못하였다. 귀사는 (b)(4) API에 대해 설정한 (b)(4) 사용기한을 뒷받침할 안정성 데이터를 보유하지 않았다. 이는 이전 실사에서도 지적된 반복 이탈이다. 귀사의 답변은 안정성시험의 부재와 그에 따른 시정조치를 구체적으로 다루지 않았다. 지속적인 안정성 프로그램이 없으면 제품이 사용기한 전 기간에 걸쳐 적합한 상태를 유지한다는 것을 보증할 수 없다. 본 서한에 대한 답변으로 다음을 제출하라. 안정성 프로그램의 적절성을 보증하기 위한 포괄적 평가 및 CAPA 계획. 개선된 프로그램에는 다음이 포함되어야 하며 이에 한정되지 않는다. 안정성 지시 시험법(stability-indicating method). 유통이 허용되기 전, 시판 용기·마개 시스템(container-closure system)에 담긴 각 완제의약품에 대한 안정성 시험. 유효기간 주장(shelf-life claim)의 유효성이 유지되는지 확인하기 위하여 각 제품의 대표 배치를 매년 프로그램에 추가하는 지속적 프로그램. 각 시점(timepoint)에서 시험할 구체적 항목의 상세 정의. 개선된 안정성 프로그램의 이러한 요소 및 그 밖의 요소를 기술하는 모든 절차.