스페인 제조소 지적사항

실사 중 총 9건의 결함(deficiency)이 확인되었으며, 그중 1건은 치명적(critical), 8건은 중대(major)로 분류되었다. 확인된 결함들은 해당 사업장에 구축된 의약품 품질시스템(pharmaceutical quality system)의 심각한 취약성을 보여주며, 제조, 보관, 문서화, 교차오염(cross contamination) 관리, 추적성(traceability) 및 품질보증 감독 활동의 신뢰성에 대해 심각한 우려를 제기한다. 치명적 결함은 EU GMP 체계 밖에서 운영되는 중국 제조소에서 유래한 bismuth subsalicylate의 재포장(repackaging), 재표시(relabelling) 및 유통과 관련된 것이었다. 실사 결과, OCB PHARMACEUTICAL, S.R.L.은 새 배치 번호를 부여하고, 공급업체 문서에서 복사한 분석 결과를 담은 시험성적서(certificate of analysis)를 발행했으며, 원래 라벨을 제거하거나 교체한 뒤, 원 제조업체의 신원과 공급망 추적성을 적절히 보존하지 않은 채 해당 물질을 제약 고객사에 유통했다. 이러한 관행으로 인해 해당 물질이 OCB PHARMACEUTICAL, S.R.L.의 제조 활동과 관련된 것처럼 보이게 되었으며, 이는 공급망의 무결성 및 추적성에 관한 GMP Part II 요건에 부합하지 않았다. 중대 결함은 일탈(deviation)·조사(investigation)·CAPA 및 위험관리 시스템의 실효성, 데이터 완전성(data integrity) 관리, 인원 적격성 및 교육훈련, 원자재 관리 및 추적성, 오염 및 교차오염 관리 조치, 시설·설비의 유지관리 및 세척, 문서화 관행, 그리고 품질시스템 거버넌스에서 확인되었다. 이러한 결함들이 복합적으로 나타난 것은 품질경영시스템이 GMP Part II 요건에 따른 원료의약품(active substance)의 제조, 보관 및 유통을 일관되게 보장할 역량이 없음을 나타낸다. 특히 HVAC 시스템 및 차압(differential pressure) 관리의 설계·유지관리·적격성평가·운영, 반복되는 환경모니터링 기준 이탈(excursion), 세척 관행의 결함, 등급 구역과 기술 구역 간의 통제되지 않은 출입, 오염 사건에 대한 부적절한 조사, 그리고 다수의 중대한 품질 사건 이후 교차오염 위험에 대한 효과적인 재평가 부재와 관련하여 우려가 확인되었다. 이러한 결함들은 해당 사업장에서 제조된 원료의약품의 오염 및 교차오염을 방지하기 위한 관리의 실효성을 저해했을 수 있다. 또한 거버넌스 및 경영진 감독의 결함도 관찰되었다. 실사 결과는 품질 관련 의사결정이 항상 적절한 품질위험관리(quality risk management) 원칙에 근거하지는 않았으며, 중대한 품질 우려가 확인되었을 때 품질부서(quality unit)가 제조 활동을 제한·중단하거나 적절히 통제하도록 보장할 충분한 권한을 행사하지 않았음을 보여준다. 관할 당국(NCA)이 취했거나 제안한 조치: 기출하 배치 회수 — 시장에 유통 중인 특정 배치에서 구체적인 품질 결함은 발견되지 않았으므로, 출하되어 시장에 공급된 특정 배치에 대해서는 조치·회수가 필요하지 않은 것으로 판단된다. 공급 금지 — Canovelles 소재 OCB PHARMACEUTICAL, S.R.L. 제조소 시설에서 제조, 재포장 또는 재표시된 모든 원료의약품(active pharmaceutical ingredient) 또는 중간체의 유통 및 판매를 중단한다. 각국 관할 당국이 필요하다고 판단하는 경우, 명시적 요청에 따라 해당 제품의 가용 재고를 자국 시장에 사용할 수 있다. CEP 정지 또는 무효화(EDQM이 취할 조치) — Canovelles 소재 OCB PHARMACEUTICAL, S.R.L.에서 제조된 원료의약품의 CEP 정지를 검토해야 한다. 보유 CEP는 다음과 같다: - Bismuth subnitrate (R0-CEP 2021-190 Rev.00). 기타 — 제조허가(Manufacturing Authorisation)에 대한 조치: Canovelles 소재 OCB PHARMACEUTICAL, S.R.L. 제조소에서 수행되는 원료의약품 및/또는 중간체의 모든 제조 활동을 일시 정지한다. 이러한 조치는 실사에서 관찰된 모든 결함이 시정되고 이것이 새로운 실사를 통해 확인될 때까지 유지된다. 권고/제안 조치: Canovelles 소재 OCB PHARMACEUTICAL, S.R.L. 사업장에서 제조된 원료의약품을 사용하는 완제의약품 제조업체는, 적절히 밸리데이션된 분석법과 대표성 있는 검체채취 계획을 사용한 과학적으로 타당한 시험을 수행하여 해당 원료의약품 배치에 제품의 품질·안전성 또는 승인된 규격 적합성에 영향을 줄 수 있는 수준의 다른 bismuth 염이 미량이라도 함유되어 있지 않음을 입증하지 않는 한, 해당 원료의약품을 사용하거나 제조용으로 출고하거나 추가 가공해서는 안 된다. 규격 외(out of specification) 결과가 검출되는 경우, 판매허가권자(MAH)는 관할 당국(NCA)에 이를 알려야 한다. 부적합 선언(non-compliance statement)이 유효한 동안에는 이 제조업체를 해당 원료의약품에 대한 신규·진행 중인 판매허가 또는 변경 신청에서 승인해서는 안 된다. 판매허가권자는 채택된 규제 조치로 인한 잠재적 공급 영향을 완화하기 위해, 현재 OCB PHARMACEUTICAL, S.R.L.이 공급하는 원료의약품에 대해 적격성이 확인된 대체 공급원 도입을 검토할 것이 권고된다.

실사 중 건물 3의 허가된 시설에서 EU 우수제조관리기준(GMP) 준수와 관련해 중대(critical) 및 주요(major) 결함이 관찰되었다. 전반적으로 이 결함들은 존재하지 않는 의약품품질시스템(PQS)과 관련되었으며, 그 결과 제조소의 모든 허가 활동에 영향을 미쳤다: 부실하거나 존재하지 않는 공급자 승인, 원자재의 관리 및 출하, 시설 유지관리 및 세척, 출입통제, 계획된 변경 및 일탈 관리, 인원 자격 및 교육, 적격성평가/교정 관리 및 장비 관리, 제조 작업, 교차오염 방지, 절차 준수, 문서 및 데이터 완전성 관리 등. 또한 실사 결과, 이전 실사에서 확인된 결함이 시정되지 않아 회사의 품질시스템 활동 검토 모니터링이 불충분하고 비효과적임이 드러났다. 이 결함들은 제조된 동물용 의약품의 품질 및 안전성에 위험을 초래한다. 회사는 이전 실사보고서에 따라 EU GMP 가이드라인 비준수 이력이 있음에 유의해야 한다. 제조허가(MIA)는 2021년 11월 실사에 따라 2022년 9월 정지되었으나, 2023년 7월 실사 후 정지가 해제되었다. 아울러 실사 마지막 날(6월 17일) 회사 LABORATORIOS EURISKO, S.L. 소유의 인접 건물("El Molí" 산업단지 내 건물 1B)이 점검되었다. 이 건물은 Site Master File에 신고되지 않았으며 의약품 및 원료의약품의 제조 및/또는 보관에 대해 허가받지 않았다. 건물 1B에서 조사관들은 최종 포장 상태의 다량의 동물용 의약품(내복용 액제 및 경구용 산제), 중간체(벌크 용액), 원료의약품, 출발물질, 시료, 그리고 보충제 등 비의약품, 나아가 생산 장비와 동물용 의약품 및 원료의약품 관련 제조 문서(납품서, 송장, 생산 기록 포함)를 발견하였다. 이 모든 자재·문서·장비는 품질시스템의 통제 밖에 있었고, 식별이 부실하였으며, 적절한 추적성·완전성·보존을 보장하지 못하는 방식으로 관리되고 있었다. 건물 1B에서 GMP 준수에 필요한 어떠한 적용 가능한 품질 요건·관리 및 필수 보증도 충족하지 않은 채 동물용 의약품의 무허가 제조 활동이 수행되고 있었음이 입증되었다. 또한 해당 API 등록부(API Register)에 등록하지 않고 원료의약품의 유통 활동이 수행되고 있음이 확인되었다. 건물 1B에서 수행된 무허가 제조 활동은 이전 실사에서 적발되지 않았으나, 검토된 문서로 미루어 수년간 지속되어 온 것으로 확인되었다. 나아가 의약품의 표시 및 확보된 고객 송장에 근거할 때 대부분의 제품이 수출용임이 분명한데, 회사는 이에 필요한 허가를 보유하고 있지 않다. 당국(NCA)이 취한/제안한 조치: 제조허가 No. 6558 전면 정지. 이미 출하된 배치의 회수. LABORATORIOS EURISKO, S.L.에서 제조된 모든 의약품의 회수가 제안된다. 공급 금지. 실사 중 확인된 결함을 고려할 때, LABORATORIOS EURISKO, S.L.이 제조한 모든 제품이 GMP 비준수의 영향을 받는 것으로 결론지어진다. 실사 중 내복용 액제 및 경구용 산제 제형의 다음 활성물질을 함유한 동물용 의약품이 발견되었다: Norfloxacin, Ciprofloxacin, Enrofloxacin, Kanamycin, Cephalexin, Tylosin, Doxycycline, Neomycin, Gentamicin, Erythromycin, Amoxicillin, Ivermectin, Amprolium, Albendazole, Sulfachloropyridazine, Acetylsalicylic acid, Florfenicol, Ampicillin, Piperazine(비망라적 목록). 건물 3에서는 Norfloxacin의 파일럿 배치 STI15012025 1개와 밸리데이션 배치 STI18122025A, STI18122025B, STI18122025C 3개가 2023년 이후 합법적으로 제조되었다. 파일럿 배치는 2025년 11월 3일 방글라데시로, 3개 밸리데이션 배치는 2026년 3월 1일 역시 방글라데시로 출하되었다. 무허가 시설에서 제조된 동물용 의약품은 그리스, 레바논, 방글라데시, 시리아, 오만, 예멘으로의 유통 및 수출을 목적으로 하였다. 검토된 문서에 따르면 이들 국가로의 의약품 수출이 실제로 이루어졌다. 기타 목적지 국가도 배제할 수 없다. 실사 중 검토된 문서에 따르면 회사는 원료의약품(Kanamycin, Cephalexin, Tylosin, Amoxicillin, Piperazine)을 다음 국가로 유통·수출하였다: 그리스, 레바논, 오만, 예멘. 기타 목적지 국가도 배제할 수 없다.

완제의약품에 대한 서면 안정성 프로그램에는 신뢰할 수 있고 의미 있고 구체적인 시험 방법이 포함되어 있지 않았다.

공정 중 물질과 완제의약품 특성의 변동을 야기할 수 있는 제조 공정의 출력을 모니터링하고 성능을 밸리데이션하는 관리 절차가 확립되어 있지 않았다.

무균으로 표방되는 의약품의 미생물 오염 방지를 위한 절차가 확립되어 있지 않았다.

품질관리부서(quality control unit)에 적용되는 책임과 절차가 문서화되어 있지 않거나 완전히 준수되지 않았다.