Eurofins SF Analytical Laboratories, Inc. — FDA Warning Letter 지적사항

귀사는 배치가 이미 유통되었는지 여부와 관계없이, 배치 또는 그 구성성분이 규격을 충족하지 못한 원인 불명의 불일치나 부적합을 철저히 조사하지 않았다(21 CFR 211.192). 귀사는 미생물 시험실에서 원료 및 의약품 검체 시험에 사용된 배지의 이상 상태(예: 갈라지거나 건조된 (b)(4) 평판)를 조사하지 않았다. 회신에서 귀사는 영향을 받은 검체의 범위와 결과의 적절성을 판단하기 위해 조사를 개시했으며, 임시 조치로 미생물 검체를 다른 배양기로 옮겼다고 밝혔다. 귀사는 시험자 면담과 제한적인 기록 검토를 바탕으로 결과가 유효하다고 결론지었다. FDA는 초기 시험 결과를 확인하기 위한 수단으로 영향을 받은 검체를 재시험하겠다는 귀사의 계획을 인지한다. 귀사의 회신은 부적절하다. 판독 시점의 평판 상태에 대한 사진 증거가 없으면 어떤 결과도 소급하여 확인할 근거가 없다. 귀사의 결론은 시험자 면담과, 귀사 스스로 신뢰할 수 없다고 인정한 데이터 기록에만 의존한다. 또한 귀사는 손상된 평판을 미생물 시험에 사용하는 것을 중단하겠다고 약속하지 않았다. 데이터 완전성(data integrity)은 시험 결과와 조건에 대한 완전하고 정확한 문서화에 달려 있다. 이러한 기록을 유지하지 않으면 데이터의 신뢰성이 훼손된다. 결함 있는 배지의 사용 역시 미생물 시험 결과의 유효성을 훼손하고, 시험법의 적합성과 견고성에 의문을 제기한다. 이 서한에 대한 회신으로 다음을 제출하라: 일탈(deviation), 불일치, 불만, 기준일탈(OOS) 결과, 한도이탈(OOL) 결과 및 실패를 조사하는 전반적 시스템에 대한 종합적·독립적 평가. 이 시스템을 개선하기 위한 상세 실행 계획을 제출하라. 실행 계획에는 조사 역량, 범위 결정, 근본원인 평가, CAPA 효과성, QU 감독, 서면 절차의 상당한 개선이 포함되어야 하며 이에 국한되지 않는다. 귀사가 조사의 모든 단계를 적절히 수행하도록 어떻게 보장할 것인지 기술하라. 견고하고 신뢰할 수 있는 데이터를 보장하기 위해 미생물 검체채취 배지를 취급하는 데 대한, 자격을 갖춘 컨설턴트가 감독하는 종합 CAPA 계획. 다음을 포함하되 이에 국한되지 않는, 모든 미생물 검체의 중단 없는 관리 연속성과 완전한 수량 대조를 보장하는 시스템을 수립하라: o 각 검체의 고유 표시 o 검체를 취급한 모든 직원의 서명 o 검체 무결성 및 관리 이력의 완전한 추적 o 각 활동(예: 검체 채취, 전달, 배양, 배양기에서 꺼냄)의 날짜와 시간 o 판독 시점에 모든 평판을 촬영한 디지털 타임스탬프 사진. 얻은 모든 결과를 뒷받침하도록 사진 증거를 완전히 이행하라. o 미생물 집락수 판독을 수행한 인원의 서명 o 검증 및 일상적 품질보증 감독에 관한 규정.

귀사는 시험실 기록에 설정된 규격 및 기준의 준수를 보장하는 데 필요한 모든 시험에서 얻은 완전한 데이터가 포함되도록 보장하지 않았다(21 CFR 211.194(a)). 귀사는 고객을 위해 구성성분과 의약품의 미생물 분석을 수행한다. 귀사는 (b)(4) 검체의 미생물 수 측정을 위해 (b)(4) 주입평판법(pour plate method)을 수행한다. 실사 중 FDA 실사관은 귀사의 미생물 시험자가 (b)(4) 결과가 계수 불가(TNTC, too numerous to count)로 판정되었을 때 이를 기록하지 않고 주입평판 계수만 기록한 것을 관찰했다. 실사관은 또한 주입평판 검체의 (b)(4)가 갈라지고 건조되었는데도 주입평판 계수가 허용 한도 이내로 기록된 것을 확인했다. (b)(4) 평판이 건조되고 갈라지면 배지는 더 이상 균일한 미생물 증식을 신뢰성 있게 지지할 수 없다. 손상된 평판에서 기록된 결과는 규격 이내라 하더라도 유효한 것으로 간주할 수 없다. 배지의 물리적 상태가 실제 미생물 회수를 억제하거나 가렸을 수 있기 때문이다. 또한 귀사의 데이터 검토 절차는 초기 평판 계수가 0 집락형성단위(CFU)로 기록된 경우 2차 확인을 요구하지 않는다는 점에서 결함이 있으며, 이로 인해 미생물 증식이 검출되지 않을 수 있는 시스템적 공백이 생긴다. 실사 중 실사관은 귀사 시험자가 0 CFU로 기록한 평판에서 집락을 확인했다. 또한 건조되고 갈라진 (b)(4)가 있는 여러 검체가 0 CFU로 기록되었고, 2차 시험자 검토 없이 폐기되었다. TNTC (b)(4) 결과를 보고하지 않는 관행과, 0 CFU로 기록된 평판에서 실사관이 집락을 직접 관찰한 사실은 귀사 데이터의 신뢰성 부족을 보여주며, 2차 확인의 부재가 허용될 수 없음을 추가로 입증한다. 회신에서 귀사는 시험자 면담과 시험실 데이터의 소급 검토 결과, 2025년 2월까지 거슬러 올라가는 일관되지 않은 보고 관행이 드러났다고 밝혔다. 귀사는 일부 시험자가 시험 결과를 선택적으로 기록하여, (b)(4) 결과가 TNTC(기준일탈)일 때는 주입평판 결과만 문서화하고 (b)(4) 결과는 규격 이내일 때만 문서화했음을 인정했다. 귀사는 절차 개정, 시험자 교육, 평판 판독에 대한 정기 감사를 약속했다. 귀사의 회신은 부적절하다. 귀사는 이 기간 동안 TNTC (b)(4) 결과를 선택적으로 누락한 것이 고객에게 발행된 시험성적서의 정확성에 영향을 미쳤는지, 또는 고객이 불완전하거나 부정확할 가능성이 있는 미생물 데이터를 받았는지를 다루지 않았다. 2차 검토를 요구하도록 보고 절차를 개정했으나, 검토한 과거 데이터의 완전성과 정확성을 검증할 증거를 제시하지 않았다. 모든 시험과 관련된 조건과 데이터의 완전한 기록을 유지하지 않으면 데이터의 신뢰성이 훼손된다. 또한 완전한 데이터가 없으면 해당 기준의 준수를 보장하는 품질부서(QU)의 기능 수행 능력이 훼손된다. 이 서한에 대한 회신으로 다음을 제출하라: 시험실 관행, 절차, 시험법, 장비, 문서화 및 시험자 역량에 대한 종합적·독립적 평가. 이 검토를 바탕으로 시험실 시스템을 개선하고 그 효과를 평가하기 위한 상세 계획을 제출하라. 문서화 관행이 불충분한 부분을 파악하기 위해 제조 및 시험실 운영 전반에서 사용되는 문서화 시스템에 대한 종합 평가. 운영 전반에서 귀속성·판독성·완전성·원본성·정확성·동시성을 갖춘 기록을 유지하도록 귀사의 문서화 관행을 종합적으로 개선하는 상세 시정조치 및 예방조치(CAPA) 계획을 포함하라.

귀사의 품질부서는 제조된 의약품이 CGMP를 준수하고 확인·함량·품질·순도에 관한 설정 규격을 충족하도록 보장할 책임을 이행하지 않았다(21 CFR 211.22). 귀사의 QU는 관리 상태와 해당 품질기준의 준수를 보장하기 위한 시험실 운영에 대한 적절한 감독과 통제를 하지 않았다. 이 서한의 중대한 지적사항은 귀사가 CGMP에 부합하는 효과적인 품질 시스템을 운영하지 않음을 보여준다. 시험실 운영에 대한 효과적인 경영 감독이 부족할 뿐 아니라, 귀사의 QU가 적절한 권한을 행사할 수 없거나 그 책임을 충분히 이행하지 않은 것으로 확인되었다. 경영진은 귀사의 시스템·공정·제품이 FDA 요건에 부합하도록 즉시 그리고 종합적으로 회사의 전 세계 제조 운영을 평가해야 한다. 귀사의 품질 시스템은 부적절하다. CGMP 규정 21 CFR, parts 210 and 211의 요건을 충족하기 위한 품질 시스템 및 위험관리 접근법 이행에 도움이 되도록 FDA 지침 문서 ICH Q10 Pharmaceutical Quality System 및 Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations를 각각 https://www.fda.gov/media/71553/download 및 https://www.fda.gov/media/71023/download 에서 참조하라. 이 서한에 대한 회신으로, QU가 효과적으로 기능할 수 있는 권한과 자원을 갖도록 보장하기 위한 종합 평가 및 개선 계획을 제출하라. 평가에는 다음이 포함되어야 하며 이에 국한되지 않는다: 귀사가 사용하는 절차가 견고하고 적절한지에 대한 판단, 적절한 관행 준수 여부를 평가하기 위한 운영 전반에 걸친 QU 감독 규정, QU의 처분 결정 전 각 배치 및 관련 정보에 대한 완전한 최종 검토, 모든 제품의 확인·함량·품질·순도를 보장하기 위한 조사의 감독·승인 및 기타 모든 QU 업무의 이행. 또한 새로 발생하는 제조·품질 문제에 선제적으로 대응하고 지속적인 관리 상태를 보장하기 위해 적시에 자원을 제공하는 것을 포함하되 이에 국한되지 않는, 최고경영진이 품질보증과 신뢰할 수 있는 운영을 어떻게 지원하는지 기술하라. CGMP 컨설턴트 권고: FDA가 귀사에서 확인한 위반의 성격에 비추어, 귀사는 21 CFR 211.34에 규정된 자격을 갖춘 컨설턴트를 참여시켜 운영을 평가하고 CGMP 요건 충족을 지원받아야 한다. 자격을 갖춘 컨설턴트는 또한 귀사가 FDA와의 준수 상태 해소를 추진하기 전에, 운영 전체에 대해 CGMP 준수를 위한 종합적 6대 시스템 감사를 수행하고 시정조치 및 예방조치의 완료 여부와 효과를 평가해야 한다. 컨설턴트를 활용한다고 해서 CGMP를 준수할 귀사의 의무가 면제되지는 않는다. 지속적인 CGMP 준수를 보장하기 위해 모든 결함과 시스템적 결함을 해결할 책임은 여전히 귀사의 경영진에게 있다.