Stream2Sea, LLC — FDA Warning Letter 지적사항

귀사는 의약품의 각 원료(component)에 대해 확인시험을 최소 1회 이상 실시하지 않았다. 또한 적절한 주기로 원료 공급업체 시험분석의 신뢰성을 검증·확립하지 않았다(21 CFR 211.84(d)(1) and 211.84(d)(2)). 귀사는 OTC 의약품에 사용하기 전에 API를 포함한 원자재 및 원료에 대한 확인시험을 실시하지 않았다. 예를 들어 귀사는 원자재 (b)(4), lot# (b)(4)에 대해 어떠한 시험도 실시하지 않았다. 또한 각 원료 로트의 순도, 함량, 확인, 품질을 시험하는 대신 공급업체의 시험성적서(COA)에 의존했다. 아울러 이러한 특성에 대한 공급업체 시험결과의 신뢰성을 (최초 및 주기적으로) 평가하기 위한 공급업체 적격성평가 프로그램을 수립하지 않았다. 귀사는 회신에서 입고 원자재에 대한 확인시험을 실시하지 않았음을 인정했다. 귀사는 추가 가공 전에 해당 벌크 로트가 제3자에 의해 확인 및 정량 시험을 완전히 받았는지 확인하겠다고 약속했다. 또한 현재 재고 중인 모든 API 로트와 보관검체(retain samples)에 대해 확인시험을 실시하겠다고 약속했다. 귀사의 회신은 부적절하다. 귀사의 회신은 모든 입고 자재가 요구대로 확인시험을 받을 것이라는 보증을 제공하지 않는다. 또한 검토를 위한 절차나 시험방법을 제출하지 않았다. 입고 원자재에 대한 귀사 시험 보고서는 누가 확인시험을 수행하는지, 기록된 결과가 공급업체 COA에서 온 것인지가 불명확하다. 또한 공급업체 적격성평가 프로그램에 대한 계획을 제출하지 않았다. 이 서한에 대한 회신으로 다음을 제출하라. 원료, 용기, 마개의 모든 공급업체가 각각 적격성평가되었고 자재에 적절한 사용기한 또는 재시험일이 부여되었는지를 판단하기 위한 자재 시스템에 대한 포괄적이고 독립적인 검토. 이 검토는 입고 자재 관리가 부적합한 원료, 용기, 마개의 사용을 방지하기에 적절한지도 판단해야 한다. 제조에 사용할 각 입고 원료 로트를 시험·출고하는 데 사용하는 화학적 및 미생물학적 품질관리 규격. 각 원료 로트가 확인, 함량, 품질, 순도에 대한 모든 적절한 규격에 적합한지 어떻게 시험할 것인지에 대한 설명. 각 원료 로트의 함량, 품질, 순도를 시험하는 대신 공급업체 COA의 결과를 수용하려는 경우, 최초 밸리데이션과 주기적 재밸리데이션을 통해 공급업체 결과의 신뢰성을 어떻게 확고히 확립할 것인지 구체적으로 기술할 것. 또한 각 입고 원료 로트에 대해 항상 최소 1회의 특이적 확인시험을 실시하겠다는 약속을 포함할 것. 각 원료 제조업체 COA의 신뢰성을 평가하기 위해 모든 원료를 시험하여 얻은 결과 요약. 이 COA 검증 프로그램을 기술한 SOP를 포함할 것.

귀사는 설비의 세척 및 유지관리를 위한 적절한 절차서를 수립하고 준수하지 않았다(21 CFR 211.67(b)). 귀사는 비전용(non-dedicated) 제조 설비에 대해 API 잔류물과 세척제의 제거 및 잠재적 미생물 오염의 관리를 보장하기 위한 세척 절차를 적절히 밸리데이션하지 않았다. 또한 OTC 의약품과 화장품 제조에 공용으로 사용하는 설비에 대해 수행한 세척 유형이나 사용한 특정 세척제를 적절히 기록하지 않았다. 귀사는 회신에서 세척 밸리데이션 및 세척 기록 관행의 취약점을 인정하고, 세척 공정을 재밸리데이션하고 세척 절차를 개정하겠다고 약속했다. 귀사의 회신은 부적절하다. 제안된 세척 재밸리데이션과 제품 영향평가에 대한 충분한 세부사항을 제공하지 않았다. 이 서한에 대한 회신으로 다음을 제출하라. 의약품 제조 작업에서 최악 조건(worst case)으로 식별된 조건을 반영하는 데 특히 중점을 둔 세척 밸리데이션 프로그램의 적절한 개선. 여기에는 다음을 포함하되 이에 국한되지 않는 모든 최악 조건의 식별 및 평가가 포함되어야 한다: o 독성이 더 높은 의약품 o 약효(potency)가 더 높은 의약품 o 세척 용매에 대한 용해도가 더 낮은 의약품 o 세척하기 어려운 특성을 가진 의약품 o 세척이 가장 어려운 부위의 스왑 채취 위치 o 세척 전 최대 방치 시간(hold time). 또한 새로운 제조 설비나 신제품 도입 전에 변경관리 시스템에서 거쳐야 하는 단계를 기술할 것. 제품, 공정, 설비에 대한 세척 절차의 확인 및 밸리데이션을 위한 적절한 프로그램이 마련되어 있음을 보장하는 개정 SOP 요약. 교차오염 위험의 범위를 평가하기 위한 세척 효과에 대한 포괄적이고 독립적인 소급 평가. 잔류물의 확인, 부적절하게 세척되었을 수 있는 다른 제조 설비, 교차오염된 제품이 유통 출하되었을 수 있는지에 대한 평가를 포함할 것. 이 평가는 세척 절차 및 관행의 부적절한 점을 식별해야 하며, API와 완제품을 모두 포함하여 두 가지 이상의 제품 제조에 사용되는 각 제조 설비를 포괄해야 한다. CGMP 컨설턴트 권고: FDA가 귀사에서 확인한 위반의 성격을 고려할 때, FDA는 귀사가 CGMP 요건 충족을 지원받기 위해 21 CFR 211.34에 규정된 자격을 갖춘 컨설턴트를 고용할 것을 강력히 권고한다. 컨설턴트를 활용하더라도 CGMP를 준수할 귀사의 의무가 면제되지는 않는다. 귀사 경영진은 지속적인 CGMP 준수를 보장하기 위해 모든 결함과 시스템적 결함을 해결할 책임이 계속 있다.

귀사는 각 의약품 배치에 대해 출하 전에 각 유효성분의 확인 및 함량을 포함하여 의약품 최종 규격에 대한 적합성을 적절한 시험실 시험으로 판정하지 않았다(21 CFR 211.165(a)). 귀사는 유통 전에 일반의약품(OTC) 각 배치에 대해 적절한 분석 및 미생물 출하 시험을 실시하지 않았다. 예를 들어 귀사의 “ (b)(4) ” 배치 (b)(4)은(는) 2024년 10월 3일에 제조되었다. pH, 미생물 및 정량시험을 위한 검체는 2024년 10월 3일부터 10월 7일 사이에 채취되었다. 2개월 후인 2024년 12월 23일, 이 벌크 배치는 (b)(4)에 의해 추가 제조를 거쳤다. 그 결과 생성된 최종 의약품인 “ (b)(4) ” 배치 (b)(4)에 대해서는 어떠한 시험도 실시되지 않았다. 또한 귀사는 품질부서의 문서화된 제품 출하 승인을 받기 전에 해당 완제의약품 배치를 출하했다. 의약품 배치는 출하 전에 확인, 함량, 품질, 순도에 대해 시험해야 한다. 시험은 귀사가 제조하는 의약품이 사전 설정된 모든 품질 특성에 부합하고 의도된 용도에 적합함을 보장하는 필수 요소이다. 적절한 시험 없이는 각 의약품 배치가 출하 전에 적절한 규격에 적합함을 뒷받침할 기본 데이터가 없다. 귀사는 회신에서 규정에 대한 이해 부족을 인정했다. 귀사는 포괄적인 완제의약품 시험 계획을 시행하겠다고 약속했다. 귀사는 사내에 있는 모든 현행 완제의약품을 미생물 시험 및 원료의약품(API) 분석 시험에 의뢰했다고 밝혔다. 또한 제3자 분석 및 미생물 검증을 이용하여 모든 현행 및 최근 유통 로트에 대해 소급 시험을 실시하겠다고 약속했다. 귀사의 회신은 벌크 제품뿐 아니라 완제의약품도 출하 전에 적절한 품질 기준을 충족하도록 어떻게 보장할 것인지 기술한 절차를 제출하지 않았으므로 부적절하다. 제3자가 수행한 시험의 허용기준에 대한 세부사항을 제공하지 않았으며, 시장에 있고 유효기간 내인 제품에 대한 영향평가도 제출하지 않았다. 이 서한에 대한 회신으로 다음을 제출하라. 귀사의 시험실 관행, 절차, 방법, 장비, 문서화, 분석자 역량에 대한 포괄적이고 독립적인 평가. 이 검토에 근거하여 시험실 시스템을 개선하고 그 유효성을 평가하기 위한 상세 계획을 제출할 것. 배치 처분 결정 전에 의약품의 각 로트를 분석하는 데 사용하는 시험방법을 포함한 화학적 및 미생물학적 규격 목록과 관련 절차서.