Right Value Drug Stores, LLC dba Carie Boyd Pharmaceuticals — FDA Warning Letter 지적사항

귀사는 의약품의 제조, 가공, 포장 또는 보관에 적절한 경우 공기압, 미생물, 먼지, 습도 및 온도에 대한 적절한 관리를 위한 설비를 갖추지 못하였습니다 (21 CFR 211.46(b)). 아웃소싱시설(outsourcing facility)은 FDCA 제501(a)(2)(B)조에 따른 CGMP 요건을 준수하여야 합니다. 의약품 제제에 관한 FDA의 CGMP 요건 규정은 21 CFR 제210부 및 제211부에 규정되어 있습니다. FDA는…

귀사는 무균이라고 표방하는 의약품의 미생물 오염을 방지하도록 설계되고 모든 무균 및 멸균 공정의 밸리데이션을 포함하는 적절한 서면 절차를 준수하지 못하였습니다(21 CFR 211.113(b)).

귀사가 장비의 세척 및 유지관리를 위한 적절한 서면 절차를 수립하고 준수하지 못한 것과 관련하여: a. 귀사 직원이 Cleaning and (b)(4) of Glassware SOP에 대해 재교육받은 점을 인정합니다. 귀사는 답변에서 Glassware Hold Study를 진행 중이라고 진술하였습니다. 그러나 보관시험이 완료되어 검토를 위해 제출될 때까지 귀사 답변의 적절성을 검토할 수 없습니다.

귀사의 무균공정 모의시험(Aseptic Process Simulations)과 관련하여, 배치기록에 따르면 각 작업자는 최소 (b)(4) 유닛을 충전하도록 요구되나, 실제 생산 중에는 작업자가 최대 (b)(4) 유닛까지 충전할 수 있습니다. 가운을 착용한 인력은 무균공정에서 미생물 오염의 가장 큰 원인입니다. 작업자가 통상적인 생산량 및 소요시간보다 적게 배지충전(media fill)을 수행하는 것은 작업자 피로도를 고려하지 않으므로 최악의 조건 및 스트레스 조건을 대표하지 못합니다. 귀사는 작업자의 실제 생산 활동을 모사하는 강건한 배지충전을 제공하지 못하였습니다.

DEV-2023-073 및 DEV-2023-074와 관련하여, 당국은 2023년 12월 20일 Testosterone Cypionate/Testosterone Propionate 200/10 mg/ml with Miglyol R 812N, 로트 (b)(4) 충전 중 총 부유 입자(Total Airborne Particles)가 ISO 5 규격을 초과한 것에 대해 귀사가 조사를 수행하였음을 인지하고 있습니다. 그러나 생산 배치기록 (b)(4) 를 검토한 결과, 육안검사 중 바이알 내 검은 입자 및 섬유상 이물을 포함하여 26건의 주요 결함(major defects)이 확인된 것으로 나타났습니다. 해당 바이알은 제거되었으나, 추가 조사는 이루어지지 않은 것으로 보입니다.

귀사는 배치의 출하 여부와 관계없이 배치 또는 그 구성성분이 규격을 충족하지 못한 원인 불명의 불일치 또는 실패를 철저히 조사하지 못하였습니다(21 CFR 211.192).

귀사가 의약품의 제조, 가공, 포장 또는 보관에 적절한 경우 공기압, 미생물, 먼지, 습도 및 온도를 적절히 관리할 수 있는 장비를 갖추지 못한 것과 관련하여: a. 귀사는 DEA Lockup 구역의 온도 및 습도와 같은 환경 변수를 관리하기 위해 추가 장비를 구매하고 있다고 진술하였으나, 저희는 귀사가 제안한 시정조치(예: 이행 시한, 장비 자격인증 및 서면 절차 등)에 대한 추가 세부사항을 제출할 때까지 귀사 답변의 적절성을 검토할 수 없습니다. b. 귀사는 Lockup 구역에 보관된 다른 제품군에 대해 공정 밸리데이션을 실시할 계획이라고 진술하였습니다. 그러나 다른 제품군의 명칭 및 이러한 밸리데이션 프로토콜을 이행할 방법 등 귀사 계획의 세부사항은 제공되지 않았습니다. 귀사의 일부 시정조치는 미흡한 것으로 보입니다…

귀사가 2024년 7월 5일 연막시험을 재수행하였음을 확인하였습니다. 검토를 위해 제공된 연막시험 중 일부는 후드 내에서 단일방향이 아닌 재순환 기류를 보여주었습니다. 예를 들어, 영상 19-00133 "바이알을 후드로 이송"에서는 (b)(4) 기류가 타임스탬프 00:25부터 검출되었으며 영상 전체 재생시간 동안 확인되었습니다. 영상 19-00133 "EM 샘플러 가동 및 (b)(4) 바이알 충전"에서는 (b)(4) 기류가 타임스탬프 12:07-12:17 및 13:20-14:54에 확인되었습니다. 두 영상 모두에서 기류의 교란은 빈 바이알이 놓여 있던 BSC 후드의 우측 끝부분에서 나타났습니다. ISO-5 구역은 무균 의약품이 노출되어 오염에 취약하므로 중요합니다. 귀사의 무균 제조공정은 무균 의약품에 대한 오염 위해요소를 최소화하도록 설계되고 작업이 수행되어야 합니다.

발열성 특성을 제거하기 위한 용기 밀폐 시스템 준비와 관련하여, 귀사는 pellet vial caps에 대한 (b)(4) 공정을 적절히 밸리데이션하지 못하였으며 의약품 제조에 이 공정을 계속 사용하였습니다. 공정 밸리데이션 보고서 GS-2023-025(07/03/2023자)에는 다수의 검체가 엔도톡신 (b)(4)에 부적합한 것으로 기재되어 있습니다. 귀사는 조사 IR-2023-036(09/06/2023자)을 개시하였고 세척 시간을 다음과 같이 해야 한다고 결론 내렸습니다…

귀사는 설비의 세척 및 유지관리에 관한 적절한 문서화된 절차를 수립하고 준수하지 못하였습니다(21 CFR 211.67(b)).

귀사는 의약품의 특성상 요구되는 경우, 용기마개(container closures)가 의도된 용도에 적합함을 보증하기 위하여 발열성(pyrogenic) 특성을 제거하도록 이를 세척, 멸균 및 처리하지 못하였습니다(21 CFR 211.94(c)).

귀사의 배지충전은 가장 까다롭거나 부담이 큰 조건 하에서 수행되지 않았습니다. 따라서 귀사가 시설 내에서 무균공정으로 의약품을 생산할 수 있다는 보증이 결여되어 있습니다. 구체적으로, 귀사의 기술자 1인당 배지충전 바이알 수량은 가장 까다로운 조건을 반영하지 못하고 있습니다. FDA 조사관은 또한 귀사 시설에서 연방식품의약품화장품법(FDCA) 제501(a)(2)(B)조에서 정의하는 바에 따라 귀사의 의약품을 불량품으로 만드는 CGMP 위반사항도 확인하였습니다. 이러한 위반사항에는 예를 들어 다음이 포함됩니다…

귀사는 ISO 5 구역 내 단방향 기류를 입증하기 위한 동적 조건의 적절한 연기시험을 수행하지 못하였습니다. 따라서 무균 제품으로 의도된 귀사의 제품은 오염 위험으로부터 적절히 보호되지 않을 수 있는 환경에서 생산됩니다. 구체적으로, 귀사의 연기시험은 BSC hood 19-00133에서 단방향 기류의 방해를 보여주었습니다.

당국은 2024년 5월 28일 발생한 정전과 관련하여 귀사가 일탈 DEV-2024-046 및 DEV-2024-047과 조사 IR-2024-013을 개시하였음을 인정합니다. 그러나 귀사의 공정중 펠릿에 대한 습도의 영향을 확인하는 방법으로 육안검사를 이용하는 것은 부적절합니다. 펠릿의 "팽윤(swelling)"을 육안으로 검사하는 귀사의 제안된 방법은 과학적으로 타당하지 않으며 데이터에 기반하지도 않습니다.