설비/시설 지적사항

귀사는 완제의약품의 안전성·확인시험·함량·품질·순도를 공정서 또는 그 밖에 정해진 요건을 벗어나도록 변경시킬 수 있는 오작동이나 오염을 방지하기 위하여, 적절한 주기로 설비와 기구를 세척·유지관리하고 의약품의 특성에 따라 적절히 소독 및/또는 멸균하지 못하였다(21 CFR 211.67(a)). 귀사는 일반의약품(OTC) 완제의약품 충전에 사용되는 비전용(non-dedicated) 의약품 제조설비를 적절히 세척하고 유지관리하지 못하였다. 예를 들어 당국 조사관은 충전 라인의 튜브 내부에 (b)(4) 제품 잔류물이 고여 있고, 완제의약품과 직접 접촉하는 틈새와 표면에 잔류물이 축적되어 있는 것을 관찰하였다. 귀사는 답변에서 종합적인 세척 절차를 개발하고 세척 밸리데이션(cleaning validation) 프로그램을 시행하였다고 진술하였다. 그러나 귀사의 답변은 미흡한 세척 관행이 여전히 유통 중인 완제의약품에 미치는 영향을 다루지 않았으므로 미흡하다. 또한 귀사의 답변은 배치기록(batch record)에 세척을 어떻게 문서화할 것인지도 다루지 않았다. 완제의약품 제조에 적절히 설계되고 유지관리된 설비만을 사용하도록 보장하는 것은 귀사의 책임이다. 본 서한에 대한 답변으로 다음을 제출하라. 교차오염 위험의 범위를 평가하기 위한, 귀사 세척 유효성에 대한 종합적·독립적 소급 평가. 여기에는 잔류물의 확인, 부적절하게 세척되었을 수 있는 그 밖의 제조설비, 그리고 교차오염된 제품이 유통을 위해 출하되었을 가능성에 대한 평가를 포함할 것. 이 평가는 세척 절차 및 관행의 미흡한 점을 파악하여야 하며, 둘 이상의 제품 제조에 사용되는 모든 제조설비를 포괄하여야 한다. 세척 프로그램에 대한 소급 평가에 근거하여, 세척 공정 및 관행에 대한 적절한 시정조치와 완료 일정을 포함하는 CAPA 계획. 해당 평가 및 CAPA 계획의 일부로 다음을 포함할 것. o 설비 세척의 생애주기 관리 프로세스상 취약점에 대한 상세 요약. o 각 개선사항이 세척 유효성을 어떻게 향상시키는지에 대한 설명을 포함한 개선 목록. o 모든 제품 및 설비에 대한 적절한 세척 수행의 지속적 검증 개선. o 그 밖에 필요한 시정조치. 시설 및 설비에 대하여 일상적이고 면밀한 운영관리 감독을 이행하기 위한 CAPA 계획. 이 계획은 자격을 갖춘 독립 컨설턴트의 감독을 포함하여야 하며, 특히 설비·시설 성능 문제의 신속한 발견, 수리의 효과적 수행, 적절한 예방정비 일정의 준수, 설비·시설 인프라의 시의적절한 기술적 개선, 지속적 경영검토 시스템의 개선을 보장하여야 한다. 완제의약품에 대한 미생물시험 미흡. 추가로 당국은 귀사의 비무균(non-sterile) 일반의약품(OTC) (b)(4) 완제의약품에 대한 미생물시험 규격 및 시험방법에 결함이 있음을 관찰하였다. 귀사가 미생물시험을 호기성 총균수(aerobic plate count) 시험으로만 한정하고, 비의약품용으로 의도된 방법을 사용한 점을 확인하였다. 시험방법은 그 사용 목적에 적합하며 해당 USP 공정서 방법과 동등하거나 그보다 우수함을 입증하도록 밸리데이션되어야 한다. 시험방법의 재현성은 완제의약품이 설정된 규격에 적합한지 판단하는 데 필수적이다. 데이터 무결성 시정. 귀사의 품질시스템은 귀사가 제조하는 의약품의 안전성·유효성·품질을 뒷받침할 데이터의 무결성(data integrity)을 적절히 보장하지 못한다. CGMP에 부합하는 데이터 무결성 관행의 수립 및 준수에 관한 지침은 FDA 가이던스 문서 Data Integrity and Compliance With Drug CGMP: Questions and Answers (https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/data-integrity-and-compliance-drug-cgmp-questions-and-answers, https://www.fda.gov/media/119267/download)를 참조하라. 시정을 지원할 자격 있는 컨설턴트를 선임할 것을 강력히 권고한다. 본 서한에 대한 답변으로 다음을 제출하라. 미국 내 유통 의약품에 대한 데이터 검토 결과를 포함하여, 데이터·기록·보고의 부정확성과 불일치의 범위에 대한 종합적 조사. 모든 데이터 무결성 일탈의 범위와 근본원인에 대한 상세한 기술을 포함할 것. 관찰된 각 일탈이 귀사 의약품의 품질에 미칠 수 있는 영향에 대한 소급적 리스크 평가. 평가에는 데이터 무결성 사건이 발생한 각 사례로 인해 영향을 받은 의약품의 출하가 환자에게 초래한 리스크 분석이 포함되어야 한다. 또한 현재의 운영 조건이 초래하는 리스크와 필요한 잠정 조치도 판단하여야 한다. 운영 전반에 걸쳐 귀속성·가독성·완전성·원본성·정확성·동시성을 갖춘 기록을 이행하기 위한 전사적 시정 및 예방조치 계획의 세부사항을 포함하는 경영 전략. 상세한 시정조치 계획은 미생물학적·분석적 데이터, 제조기록, FDA에 제출된 모든 데이터를 포함한 모든 데이터의 신뢰성과 완전성을 어떻게 보장할 것인지 기술하여야 한다.

귀사의 제조구역은 작업자를 위한 적절한 세척시설을 갖추고 있지 않다.

의약품의 제조·가공·포장 또는 보관에 사용되는 설비가 의도된 용도에 맞게 작업이 원활히 이루어지도록 하는 적절한 설계로 되어 있지 않다.

원료의약품(API) 제조에 사용되는 건물 및 시설을 적절히 유지관리하지 않았다.

의약품의 제조·가공·포장 또는 보관에 사용되는 기구를 포함한 설비의 세척 및 유지관리에 대한 문서화된 절차가 수립되어 있지 않다.

의약품의 제조·가공·포장 또는 보관에 사용되는 기구(utensils)를 포함한 설비의 세척 및 유지관리에 대한 문서화된 절차가 수립되어 있지 않았다.