Fresenius Kabi AG — FDA Warning Letter 지적사항

구성성분, 공정 중 자재 및 의약품이 확인, 함량, 품질 및 순도에 관한 적절한 기준에 부합하도록 보장하기 위해 설계된 과학적으로 타당하고 적절한 규격, 표준 및 시험절차를 포함하는 시험실 관리를 수립하지 않았습니다[21 CFR 211.160(b)]. 예시는 다음과 같습니다. a. 멸균 전 바이오버든 결과가 TNTC인 미멸균 완제품 단위 로트의 SAL을 계산하는 귀사의 접근법은 다음과 같지 않습니다…

수립되어 승인된 서면 절차를 준수하지 못하였으며, 배치 또는 그 성분이 규격을 충족하지 못한 것과 관련하여 해당 배치가 이미 유통되었는지 여부와 관계없이 설명되지 않은 불일치를 철저히 조사하지 못하였습니다[21 CFR 211.192]. 구체적으로: a. 2021년 1월 1일부터 2022년 2월 28일까지의 연간 제품 리뷰(annual product review) 기간 동안, 귀사의 최종멸균(terminally sterilized) 제품 약 28개 배치/로트가 귀사의 액션 리밋(action limit)을 초과하였습니다…

무균을 표방하는 의약품의 미생물 오염을 방지하기 위해 설계된 적절한 서면 절차를 수립하고 준수하지 못하였으며, 여기에는 모든 무균공정 및 멸균공정의 밸리데이션 절차가 포함됩니다 [21 CFR 211.113(b)]. 예를 들어: a. 귀사는 최종 비멸균 완제품에 TNTC(계수불능) 수준의 생물학적 부담(bioburden)이 존재하는 경우, 귀사가 설정한 최소 무균보증수준(SAL) (b)(4) 를 귀사의 멸균공정이 달성할 수 있음을 입증하지 못하였습니다. b. 귀사는 최종 멸균 이전 제품 완제품 단위의 미생물 오염을 방지하기 위한 적절한 서면 절차를 수립하고 준수하지 못하였습니다. 생물학적 부담 관리는 밸리데이션된 멸균공정에 대한 도전을 방지하고 생물학적 부담 관련 부산물을 최소화하는 데 필수적입니다.

의약품의 제조, 가공, 포장 또는 보관에 사용되는 건물을 양호한 보수 상태로 유지하지 못하였습니다 [21 CFR 211.58]. 예를 들어, FDA의 혼합실 (b)(4) 실사 결과, 비관리구역(unclassified) 유틸리티 공간과 연결되는 천장 틈, 균열 및 벗겨진 바닥·벽 표면, 공기 회수구 근처 천장의 페인트 박리, 그리고 충전실 (b)(4) 로부터 약 50피트 떨어진 천장 공간에 고인 물을 받는 방수포가 확인되었습니다. 잠재적 오염 경로로부터 의약품을 보호하기 위해서는 귀사 시설이 양호한 보수 상태를 유지하는 것이 필수적입니다.

생산 공정 중 공정 중 자재의 확인, 함량, 품질 및 순도를 적절히 시험하고 품질관리부서가 승인 또는 반려하도록 하지 않았습니다[21 CFR 211.110(c)]. 예를 들어, 귀사는 공정 중 바이오버든 결과가 TNTC인 벌크 용액(즉, ‘혼합 탱크’) 로트와 미멸균 완제품 단위를 반려하지 않았습니다.

의약품의 안전성, 확인, 함량, 품질 또는 순도를 공정서 또는 그 밖의 수립된 요건을 벗어나 변화시킬 수 있는 오염을 방지하기 위해, 의약품의 특성에 적절하게 설비 및 기구를 적절한 주기로 세척, 유지관리하고 소독 및/또는 멸균하지 못하였습니다 [21 CFR 211.67(a)]. 예를 들어: a. 2022년 9월 13일 충전 모듈 (b)(4) 점검 결과, HEPA 박스 상단에 약 2인치 크기의 구멍, 충전 노즐 상부 확산 그릴의 파손된 모서리 및 잔류물, 튜빙 커넥터가 누락된 튜빙 포트, 충전 노즐 인근 충전설비 표면의 갈색 잔류물이 발견되었습니다. 이 충전 구역은 Amicus 성분 용액, Alyx 성분 용액, Intersol 제조에 사용됩니다. b. 2022년 9월 22일 혼합실 (b)(4) 점검 결과, 실내 공급 HEPA 필터에서 육안상 검은색 증식물이, 혼합탱크 (b)(4) 2 내부에서 검은색 잔류물이 발견되었습니다.