VeganicSKN Limited — FDA Warning Letter 지적사항

귀사는 의약품의 각 원료에 대해 확인시험을 최소 1회 이상 실시하지 않았다. 또한 적절한 주기로 원료 공급업체 시험분석의 신뢰성을 검증·확립하지 않았다(21 CFR 211.84(d)(1) and 211.84(d)(2)). 귀사는 입고 원료 (b)(4)을(를) 제조에 사용하기 전에 확인시험을 적절히 실시하지 않았다. (b)(4)은(는) (b)(4) 오염 위험이 높은 원료이다. 귀사는 또한 각 원료 공급업체 분석의 신뢰성을 적절한 주기로 확립하지 않은 채 공급업체의 시험성적서(COA)에 근거해 (b)(4) 원자재를 수용했다. 아울러 의약품 생산에 사용한 (b)(4) 로트는 사용기한이 지난 상태였다. 귀사는 회신에서 CAPA를 개시하고 위험평가를 수행했으며 남은 (b)(4) 드럼 전량을 시험 의뢰했다고 밝혔다. 또한 향후 모든 생산에서 공급망 위험을 제거하기 위해 (b)(4) 제품의 (b)(4)을(를) 저위험 부형제로 (b)(4)하는 것을 검토 중이라고 밝혔다. 귀사의 회신은 부적절하다. 귀사의 위험평가는 이론적이다. 귀사는 (b)(4) 및 (b)(4) 적용을 근거로 위험이 낮다고 결론 내렸다. 귀사는 이 평가를 영향받은 모든 로트의 실제 시험결과와 연계하지 않았다. 또한 귀사는 공급업체 COA와 FTIR에 기반한 확인시험이 (b)(4)과(와) 같은 고위험 자재에는 부적절했음을 인정하면서도, 여전히 과거의 수용 결정을 정당화 근거의 일부로 언급했다. 공백을 인정한다고 해서, 당시 적절한 관리가 없는 결함 있는 시스템 하에서 제품이 출하되었다는 사실이 완화되지는 않는다. 또한 남은 드럼에 대한 소급 시험은 기술했으나, 시험되지 않은 (b)(4)을(를) 사용하여 이미 제조되고 잠재적으로 유통되었을 수 있는 의약품에 대한 명확한 논의가 없다. 영향평가나 시장 조치에 대한 언급도 없다. 귀사는 회신에서 (b)(4)을(를) 제거하도록 완제의약품 처방을 변경하겠다고 밝혔으나, 여전히 시장에 있고 유효기간 내인 (b)(4) 오염 고위험 자재 함유 제품에 대해 분석 시험으로 뒷받침되는 소급 평가가 없다. 또한 귀사의 회신에는 (b)(4) 오염 위험이 있는 다른 원료를 식별하기 위한 의약품 평가와 제안된 시정조치가 포함되지 않았다. 아울러 완제의약품 처방을 변경할 때까지의 임시 계획, 관리 또는 위험 완화 전략도 회신에 없다. (b)(4) 및 기타 특정 고위험 의약품 원료에 대한 확인시험에는 해당 원료가 (b)(4) 수준에 대한 관련 안전 한도를 충족하는지 보장하기 위한 미국약전(USP) 한도시험이 포함된다. 귀사는 이러한 유해 불순물을 검출하는 USP 확인시험을 이용하여 각 로트의 각 입고분에 대한 확인시험을 실시하지 않았으므로, 이 원료들이 의약품 제조에 사용하기에 적합함을 보장하지 못했다. (b)(4)(으)로 오염된 성분의 사용은 전 세계적으로 여러 건의 치명적인 인체 중독 사고를 초래했다. (b)(4)에서 (b)(4) 오염 고위험 성분을 함유한 의약품을 제조할 때 CGMP 요건을 충족하는 데 도움이 되도록 FDA 가이던스 문서 (b)(4)를 참조하라. 이 서한에 대한 회신으로 다음을 제출하라. 의약품 제조에 사용한 고위험 의약품 원료의 모든 로트의 보관검체를 시험한 (b)(4) 시험결과를 이 서한 날짜로부터 30일(calendar days) 이내에 제출하겠다는 약속. 또는 원료 로트의 보관검체가 없는 경우, 관련된 모든 완제의약품 배치의 보관검체에 대해 (b)(4) 존재 여부를 시험할 것. (b)(4) 오염 위험이 있는 성분(예: (b)(4)를 포함하되 이에 국한되지 않음)을 함유한 유효기간 내 의약품에 대한 전면적인 위험평가. (b)(4)을(를) 함유할 수 있는 원료의 모든 로트와 관련 의약품의 안전성을 판단하기 위해, 오염된 로트에 대한 고객 통지 및 제품 회수를 포함한 신속하고 적절한 조치를 취할 것. 모든 입고 원자재 로트가 완전히 적격성평가된 제조업체로부터 공급되고 안전하지 않은 불순물이 없도록 보장하는 것을 포함하되 이에 국한되지 않는, 향후 공급망을 확보하기 위한 추가적인 적절한 CAPA를 파악할 것. 이 조치들을 이 서한에 대한 회신에 상세히 기술할 것. 각 원료 로트가 확인, 함량, 품질, 순도에 대한 모든 적절한 규격에 적합한지 어떻게 시험할 것인지에 대한 설명. 각 원료 로트의 함량, 품질, 순도를 시험하는 대신 공급업체 COA의 결과를 수용하려는 경우, 최초 밸리데이션과 주기적 재밸리데이션을 통해 공급업체 결과의 신뢰성을 어떻게 확고히 확립할 것인지 구체적으로 기술할 것. 또한 각 입고 원료 로트에 대해 항상 최소 1회의 특이적 확인시험을 실시하겠다는 약속을 포함할 것. (b)(4) 및 기타 특정 고위험 원료의 경우, 여기에는 USP 모노그래프 A, B, C 부분의 수행이 포함됨에 유의한다. 제조에 사용할 고위험 의약품 원료의 각 입고 로트의 적합성을 판단하기 위해 시험에 사용하는 화학적 품질관리 규격. 원료, 용기, 마개의 모든 공급업체가 각각 적격성평가되었고 자재에 적절한 사용기한 또는 재시험일이 부여되었는지를 판단하기 위한 자재 시스템에 대한 포괄적이고 독립적인 검토. 이 검토는 입고 자재 관리가 부적합한 원료, 용기, 마개의 사용을 방지하기에 적절한지도 판단해야 한다. 귀사가 의약품 제조에 사용하는 원료를 시험하는 위탁 시설의 적격성평가 및 관리 프로그램 요약. 각 원료 제조업체 COA의 신뢰성을 평가하기 위해 모든 원료를 시험하여 얻은 결과 요약.…

귀사 품질관리부서(quality control unit)는 제조된 의약품이 CGMP를 준수하고 확인, 함량, 품질, 순도에 대한 설정된 규격을 충족하도록 보장할 책임을 이행하지 않았다(21 CFR 211.22). 귀사 QU는 효과적인 절차의 시행과 귀사가 제조하는 의약품에 대한 적절한 감독 수행을 포함하되 이에 국한되지 않는 권한과 책임을 적절히 행사하지 않았다. 예를 들어 귀사 QU는 다음을 보장하지 않았다. QU의 역할, 책임, 권한 및 감독을 기술한 적절한 절차의 수립(예: 생산 인원이 QA 책임이어야 할 기능을 수행함)(21 CFR 211.22(a) 및 21 CFR 211.22(d)). 생산 및 공정 관리 절차가 의약품의 품질을 보증하도록 설계되는 것(예: 벌크 보관시간(bulk hold time) 밸리데이션 연구 완료)(21 CFR 211.100(a)). 귀사의 품질시스템은 부적절하다. CGMP 규정(21 CFR parts 210 및 211)의 요건을 충족하기 위한 품질시스템 및 위험관리 접근법 구현에 도움이 되도록 FDA 가이던스 문서 Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations(https://www.fda.gov/media/71023/download)를 참조하라. 이 서한에 대한 회신으로, 귀사 QU가 효과적으로 기능할 권한과 자원을 부여받도록 보장하기 위한 포괄적 평가 및 개선 계획을 제출하라. 평가에는 다음이 포함되어야 하며 이에 국한되지 않는다: 귀사가 사용하는 절차가 견고하고 적절한지에 대한 판단; 적절한 관행 준수를 평가하기 위한 운영 전반에 걸친 QU 감독 조항; QU의 처분 결정 전 각 배치 및 관련 정보에 대한 완전한 최종 검토; 모든 제품의 확인, 함량, 품질, 순도를 보장하기 위한 조사의 감독·승인 및 기타 모든 QU 직무의 이행. (b)(4): FDA는 별도의 법인 정체성을 유지하면서도 긴밀히 통합된 실체로 운영되는 것으로 보이는 (b)(4)에 대해 중대한 우려를 확인했다. 두 회사는 같은 물리적 위치를 공유하고, 공통 제조 작업(유틸리티, 설비, 문서관리시스템)을 사용하며, 핵심 관리 감독 직위를 포함하여 인원이 중복된다. 이러한 수준의 운영 통합은 각 회사 품질시스템과 규제 준수 프로그램의 독립성에 의문을 제기한다. (b)(4)임을 고려할 때, 귀사들 간의 공유 자원과 관리 구조는 준수 결함이 두 조직에 걸쳐 이전되거나 확산될 위험 가능성을 만든다. (b)(4) 간 명확한 운영 분리의 부재는 독립적인 품질보증 기능을 유지하고 효과적인 시정조치 시스템을 시행할 수 있는 귀사의 능력에 대한 신뢰를 떨어뜨린다. 이 관계의 성격을 명확히 하고, 각 실체가 제조 작업, 품질시스템, 규제 준수 책임에 대해 어떻게 별개의 적절한 관리를 유지하는지 입증하라. CGMP 컨설턴트 권고: FDA는 귀사가 운영을 평가하고 CGMP 요건 충족을 지원받기 위해 컨설턴트를 고용했음을 인지한다. 해당 컨설턴트는 21 CFR 211.34에 규정된 자격을 갖춰야 하며, FDA와의 준수 상태 해결을 추진하기 전에 CGMP 준수에 대해 귀사 전체 운영에 대한 포괄적인 6개 시스템 감사를 수행하고 시정조치 및 예방조치의 완료 여부와 유효성을 평가해야 한다. 컨설턴트를 활용하더라도 CGMP를 준수할 귀사의 의무가 면제되지는 않는다. 귀사 경영진은 지속적인 CGMP 준수를 보장하기 위해 모든 결함과 시스템적 결함을 해결할 책임이 계속 있다.

귀사는 배치의 출하 여부와 관계없이, 설명되지 않은 불일치 또는 배치나 그 구성 원료가 규격을 충족하지 못한 경우를 철저히 조사하지 않았다(21 CFR 211.192). 귀사는 (b)(4) 의약품에 대해 적절하고 적시의 규격외(OOS) 조사를 실시하지 않았다. 귀사의 위탁 시험기관이 2024년 8월 28일 (b)(4)에 대한 OOS 결과를 보고했으나, 귀사는 2024년 12월 4일에야 Phase II 조사를 개시했다. 조사가 진행 중이었음에도 귀사 품질부서(QU)는 검체를 재시험하여 적합 결과를 얻은 후 (b)(4)에 해당 배치를 출하했고, 이후 (b)(4)에 미국 시장으로 배치를 선적했다. OOS 결과에 대한 근본원인은 규명되지 않았으며, 조사는 2025년 7월 11일 종결되었다. 귀사는 회신에서 의약품 출하 절차 개정을 포함하는 시정조치 및 예방조치(CAPA) 계획을 개시했고, 여전히 유효기간 내에 있는 이 로트의 최종 처분과 후속 시장 조치 여부를 결정하기 위한 위험평가를 수행했다고 밝혔다. 귀사의 회신은 거의 11개월 동안 OOS 조사를 완료하지 않은 것에 대한 정당성을 제시하지 않았으므로 부적절하다. 또한 OOS 의약품이 출하 절차의 붕괴로 인해 선적되었다고 밝혔으나, 실제 OOS 결과의 근본원인을 규명하지 않았고, 모든 OOS 조사가 적절히 조사되었는지 보장하기 위한 품질시스템의 포괄적 평가도 실시하지 않았다. 부적절한 조사는 근본원인 미규명, 효과 없는 CAPA, 반복적인 문제로 이어져 안전하고 유효한 의약품을 제조하는 귀사의 능력을 저해할 수 있다. 부적합, OOS, 경향 이탈(out-of-trend) 또는 기타 예상치 못한 결과의 처리와 조사 문서화에 대한 자세한 내용은 FDA 가이던스 문서 Investigating Out-of-Specification (OOS) Test Results for Pharmaceutical Production(https://www.fda.gov/media/71001/download)을 참조하라. 이 서한에 대한 회신으로 다음을 제출하라. 이 서한 날짜 기준으로 현재 미국 시장에 있고 유효기간 내인 미국 제품에 대한 모든 무효화된 OOS 결과(공정 중 시험 및 출하/안정성 시험 포함)에 대한 소급적·독립적 검토와, 각 OOS에 대해 다음을 포함하여 분석 결과를 요약한 보고서: o 무효화된 OOS 결과와 관련된 과학적 정당성과 증거가 원인이 된 시험실 오류를 결정적으로 입증하는지 또는 비결정적인지 판단. o 시험실 근본원인을 결정적으로 확립한 조사에 대해서는 근거를 제시하고, 동일하거나 유사한 근본원인에 취약한 다른 모든 시험실 방법을 식별하여 개선할 것. o 소급 검토에서 시험실 내 근본원인이 비결정적이거나 규명되지 않은 모든 OOS 결과에 대해서는 생산(예: 배치 제조기록, 제조 단계의 적절성, 설비/시설의 적합성, 원자재 변동성, 공정 능력, 일탈 이력, 불만 이력, 배치 부적합 이력)에 대한 철저한 검토를 포함할 것. 각 조사에 대한 잠재적 제조 근본원인과 제조 작업 개선사항의 요약을 제출할 것. OOS 결과 조사 시스템에 대한 포괄적 검토 및 개선 계획. CAPA는 다음 사항을 다루되 이에 국한되지 않아야 한다: o 시험실 조사에 대한 QU 감독 o 불리한 시험실 관리 경향의 식별 o 시험실 원인을 결정적으로 규명할 수 없을 때마다 잠재적 제조 원인에 대한 철저한 조사 개시 o 시험실 변동 원인의 해결 시험실 원인을 결정적으로 규명할 수 없을 때마다 잠재적 제조 원인에 대한 철저한 조사 개시 o 각 조사 및 CAPA 범위의 적절한 설정 o 이러한 개선사항 및 기타 개선사항을 반영한 OOS 조사 절차 개정.