귀사는 의료용 가스의 각 배치에 대해, 출고 전에 각 유효성분의 확인시험(identity)과 함량(strength)을 포함하여 최종 규격에 대한 적합 여부를 판정하는 적절한 시험실 시험을 실시하지 않았다(21 CFR 213.165(a)).
지적 내용
1 귀사는 병원 등에서 흡입 투여용으로 사용되는 Oxygen, USP의 제조업체이다. 귀사는 적절히 교정된 기기를 사용하는 것을 포함하여, 완제 의료용 가스 배치를 출고·유통하기 전에 유효성분(Oxygen, USP)의 확인시험과 함량시험을 적절히 실시하지 않았다. 예를 들어, 의료용 가스 혼입(mix-up)에 관한 고객 불만 조사를 검토하던 중, 당국 실사관은 귀사의 충전 담당자가 필요한 시험을 실제로 수행하지 않은 채 Oxygen, USP 배치의 시험 결과를 적합으로 보고하고 출고했음을 확인했다. 고객 불만 건에서 제3자 시험은 용기 내에 (b)(4)가 최대 99%까지 존재함을 보여주었다. 의료용 산소로 표시된 용기에 (b)(4)가 99%이고 산소가 1% 미만인 상태에서 환자에게 투여된 것은 완전한 산소 결핍을 초래하는 치명적이고 생명을 즉각 위협하는 사건이다. 의약품 배치를 출고·유통하기 전에는 유효성분의 함량 및 확인시험을 포함한 적절한 출고 시험을 반드시 실시해야 한다. 적절한 시험이 없으면 귀사의 의료용 가스가 출고 전에 적절한 규격에 적합하다는 과학적 근거가 없다. 또한 정확성과 책임성을 보장하기 위해, 모든 중요 시험에 대해 제2자 확인(witness)을 하고 품질부서가 제품 출고 전에 시험 결과를 적절히 검토한 것을 문서화해야 한다.
회사 회신
귀사는 회신에서 새 시설로 이전하면서 시험 및 출고 절차를 포함한 포괄적인 표준작업절차(SOP)를 개발·시행하는 중이라고 밝혔다. 또한 충전 기록(fill log)에 제2자 확인을 추가하고 시험 결과를 모두 기록하여 시험의 책임성을 높일 계획이라고 밝혔다.
FDA 판단
그러나 귀사는 Oxygen, USP의 완제품 규격, 의료용 가스 시험 및 출고 절차, 시험 기기의 적절한 교정 증빙, 또는 귀사가 모든 품질 특성을 충족하는 의료용 가스를 제조할 수 있음을 보여주는 시험 결과를 제출하지 않았으므로 회신은 부적절하다.
FDA 요구사항
본 서한에 대한 회신에서 다음을 제출하라: 배치 처분 결정을 내리기 전에 각 의약품 배치를 분석하는 데 사용하는 모든 시험방법 및 규격의 목록과 관련 문서화된 절차.
귀사의 시험실 운영, 절차, 시험방법, 설비, 문서, 시험자 역량에 대한 포괄적이고 독립적인 평가.
이 검토를 토대로 시험실 시스템을 개선하고 그 효과를 평가하기 위한 상세 계획.
2불만/회수
귀사는 의료용 가스에 대한 모든 서면·구두 불만 처리를 기술하는 적절한 문서화된 절차를 수립하고 이행하지 않았다. 해당 절차에는 의료용 가스가 규격을 충족하지 못했을 가능성이 있는 불만에 대한 품질관리부서의 검토와, 해당 의료용 가스에 대해 21 CFR 213.192에 따른 조사 필요 여부의 결정이 포함되어야 한다(21 CFR 213.198(a)).
지적 내용
3 한 병원이 2025년 10월 귀사에 연락해, 귀사가 충전·공급한 Oxygen, USP 용기에서 (b)(4)가 확인되었다고 알렸다. 귀사는 조사관에게, 불만 제기자에게 산소 탱크에 (b)(4)가 있을 수 없다고 말했으며 이후 귀사의 불만 처리 절차에 따라 해당 건을 적시에 문서화하고 조사하지 않았다고 진술했다. 불만 제기자가 용기 내용물에 대해 제3자 시험을 실시하고 2025년 11월 20일 귀사에 용역 해지 서한을 보낸 뒤에야 귀사는 불만에 대한 조사를 시작했다. 잘못된 Oxygen, USP 용기에 대한 귀사의 조사는 미흡했다. 귀사의 조사 결과, 해당 용기는 제3자의 수리 중에 (b)(4)로 충전되었으나 귀사가 입고받았을 때 충전 기술자가 요구되는 대로 해당 로트를 시험하지 않은 것으로 나타났다. 그러나 귀사의 조사는 제3자가 수리한 다른 용기, 이 사건의 영향을 받았을 수 있는 다른 Oxygen, USP 배치, 직원 해고와 추가 직원 교육 이외의 개선 조치를 고려하지 않았다. 또한 귀사는 다른 병원으로부터 고압 Oxygen, USP 배치에 액체(예: 물)가 들어 있다는 불만을 접수했다. 이 사건에 대한 귀사의 조사에서는 물의 발생원이 결론나지 않았으며, 이전한 시설의 새 장비가 잔류 수분을 (b)(4)하기에 충분할 것이라고 가정했다. 귀사의 조사는 입고되는 DMG 또는 공정 관련 수분 발생원, 이 사건의 영향을 받았을 수 있는 다른 완제 Oxygen, USP 배치, 원인을 해소하기에 적절한 시정 조치를 고려하지 않았다. 의료용 산소(고압 실린더/탱크)에 응축수나 물이 존재하면 미생물 증식, 에어로졸화된 물방울의 흡인, 내부 부식에 따른 입자 노출, 산소 흐름 폐쇄 등 환자에게 여러 잠재적 위험이 생길 수 있다.
회사 회신
귀사는 회신에서 새 시설로의 이전과 함께 불만 파일 및 CAPA 절차를 포함한 종합적인 SOP를 개발·이행하는 중이라고 밝혔다. 또한 의료용 가스 용기를 수리하는 제3자와의 면담을 잡아 혼입 사건의 불만 조사를 마무리할 예정이라고 밝혔다.
FDA 판단
그러나 귀사의 회신은 불만을 어떻게 처리하고 적절한 CAPA를 어떻게 이행할 것인지에 대한 충분한 세부 내용을 제공하지 않아 부적절하다. 또한 영향을 받았을 수 있는 다른 의료용 가스 배치와 관련된 불만 사건에 대한 확대 조사, 제조 결함의 다른 발생원에 대한 고려, 적절한 CAPA 계획의 수립에 대해서도 충분한 세부 내용을 제공하지 않았다.
FDA 요구사항
이 서한에 대한 회신에서 다음을 제출하라.
- 일탈, 불일치, 불만, 기준 이탈(OOS) 결과 및 실패를 조사하는 귀사 전체 시스템에 대한 포괄적이고 독립적인 평가.
이 시스템을 개선하기 위한 상세 실행 계획을 제시하라.
실행 계획에는 조사 역량, 범위 결정, 근본 원인 평가, CAPA 효과성, 품질부서 감독, 문서화된 절차의 대폭적인 개선이 포함되어야 하며 이에 국한되지 않는다.
조사의 모든 단계가 적절히 수행되도록 귀사가 어떻게 보장할지 설명하라.
- 이 서한 발송일 기준 최근 3년간의 모든 중요 조사(공정 중, 출하 및 안정성 시험 규격 실패 각각 포함)에 대한 독립적인 소급 검토.
각 조사의 적절성을 평가하되, 다음을 포함하며 이에 국한되지 않는다.
o 생산(예: 제조기록(batch record), 제조 단계의 적절성, 설비/시설의 적합성, 원료 변동성, 공정 능력, 일탈 이력, 불만 이력, 배치 실패 이력)에 대한 철저한 검토가 이루어졌는지 판단한다.
o 잠재적인 시스템적 연관성을 파악하기 위해 관련 데이터 및 조사에 대한 검토가 충분했는지 평가한다.
o 범위, 엄밀성, 직원 역량, 과학적·분석적 근거, 근본 원인 판정, CAPA의 적절성을 평가한다.
o 위 각 요소에 대한 평가 결과를 요약한다.
- CAPA 프로그램에 대한 독립적인 평가 및 개선 계획.
이 프로그램이 효과적인 근본 원인 분석을 포함하는지, CAPA 효과성을 보장하는지, 조사 경향을 분석하는지, 필요할 때마다 CAPA 프로그램을 개선하는지, 최종 품질 결정 권한을 품질부서가 갖도록 보장하는지, 경영진이 이를 전적으로 지원하는지 평가하는 보고서를 제출하라.
3품질부서 관리감독
귀사의 품질부서는 의료용 가스가 CGMP를 준수하여 제조되고 확인(identity), 함량, 품질, 순도에 대해 설정된 규격을 충족하도록 보장할 책임을 이행하지 않았다(21 CFR 213.22).
지적 내용
4 귀사는 의료용 가스 제조를 감독할 책임과 권한을 가진 적절한 품질부서(QU)를 수립하지 않았다. 예를 들어 귀사는 다음을 보장하지 않았다. 충분한 책임과 권한을 가진 적절한 QU의 지정(213.22(a)). 의료용 가스 제조를 위한 적절한 서면 절차의 수립(213.22(c)). 충분한 빈도의 CGMP 요건 교육훈련(213.25(a)). 귀사의 QU는 제조 절차, 관행, 제조 작업을 감독하는 데 근본적으로 실패했다. 또한 QU가 한 명 또는 소수로 구성되어 있더라도, 그 인원은 여전히 모든 시스템과 절차의 지속적인 효과성을 보장하고, 관리 상태와 모든 품질 기준의 준수를 보장하기 위해 제조 결과를 검토할 책임이 있다.
회사 회신
귀사는 회신에서 신규 시설 이전의 일환으로 품질관리 절차, 교육훈련 프로그램 및 요건을 포함한 포괄적 SOP를 개발하고 시행하는 중이라고 밝혔다. 또한 지속적인 준수를 보장하고 공백을 선제적으로 파악하며 지속적 개선을 추진하기 위해 내부 감사를 수행하는 체계적인 절차를 수립하고 생산 활동 및 관련 문서에 대한 (b)(4) 검토를 시행하고 있다고 밝혔다.
FDA 판단
귀사의 회신은 미흡하다. 귀사의 QU가 귀사 작업에 대한 적절한 감독을 유지하도록 보장할 시정조치의 충분한 세부 내용이나 증거를 제공하지 않았기 때문이다. 또한 귀사 직원이 CGMP 요건을 포함하여 맡은 업무를 수행하도록 어떻게 적절히 교육훈련되는지에 대한 세부 내용도 포함하지 않았다. 이 서한의 중대한 조사 결과는 귀사가 CGMP에 따른 효과적인 품질시스템을 운영하지 않음을 보여준다. 생산 및 시험실 작업에 대한 효과적인 경영 감독의 부재에 더해, 귀사의 QU가 적절한 권한을 행사할 수 있도록 되어 있지 않거나 및/또는 책임을 불충분하게 이행했음을 확인했다. 경영진은 귀사의 시스템, 공정, 제품이 FDA 요건에 부합하는지 보장하기 위해 귀사의 전사적 제조 작업을 즉시 포괄적으로 평가해야 한다. 귀사의 품질시스템은 미흡하다. FDA 가이던스 문서 Medical Gases—Current Good Manufacturing Practice(https://www.fda.gov/media/70973/download)를 참고하라.
FDA 요구사항
이 서한에 대한 회신으로 다음을 제출하라.
QU가 효과적으로 기능할 권한과 자원을 부여받도록 하기 위한 포괄적 평가 및 개선 계획.
평가에는 다음을 포함하되 이에 국한하지 않는다.
o 귀사가 사용하는 절차가 견고하고 적절한지에 대한 판단 o 적절한 관행의 준수를 평가하기 위해 작업 전반에 걸친 QU 감독을 위한 조치 o QU의 출하 판정 결정 전에 각 배치와 관련 정보를 완전하고 최종적으로 검토 o 모든 제품의 확인(identity), 함량, 품질, 순도를 보장하기 위한 조사의 감독 및 승인과 그 밖의 모든 QU 업무의 이행 o 또한 지속적인 관리 상태를 보장하기 위해 새로 나타나는 제조/품질 문제에 선제적으로 대응할 자원의 적시 제공을 포함하되 이에 국한하지 않고, 최고경영진이 품질보증과 신뢰할 수 있는 운영을 어떻게 뒷받침할지 기술하라.
제조 및 시험 업무 전반에서 사용하는 문서화 시스템에 대해 문서화 관행이 미흡한 부분을 파악하기 위한 포괄적 평가.
귀사 전반에서 귀속 가능하고, 판독 가능하며, 완전하고, 원본이며, 정확하고, 동시에 작성된 기록을 유지하도록 귀사의 문서화 관행을 포괄적으로 개선하는 상세한 CAPA 계획을 포함하라.
데이터 완전성 개선 귀사의 품질시스템은 귀사가 제조하는 의약품의 안전성, 유효성, 품질을 뒷받침하는 데이터의 정확성과 완전성을 적절히 보장하지 않는다.
CGMP를 준수하는 데이터 완전성 관행의 수립과 이행에 관한 지침은 FDA 가이던스 문서 Data Integrity and Compliance With Drug CGMP: Questions and Answers(https://www.fda.gov/media/119267/download)를 참고하면 도움이 될 수 있다.
귀사의 개선을 지원할 독립적이고 자격을 갖춘 제3자 컨설턴트를 선임할 것을 강력히 권고한다.
이 서한에 대한 회신으로 다음을 제출하라.
데이터, 기록, 보고의 부정확성과 불일치의 범위에 대한 포괄적 조사.
조사에는 다음을 포함해야 한다.
o 상세한 조사 프로토콜과 방법론, 평가에서 다룰 모든 시험실, 제조 작업, 시스템의 요약, 그리고 제외하려는 작업 부분에 대한 정당화.
o 데이터 부정확성의 성격, 범위, 근본원인을 파악하기 위한 현직 및 전직 직원 면담.
이 면담은 자격을 갖춘 제3자가 수행할 것을 권고한다.
o 귀사 시설의 데이터 완전성 미흡 범위에 대한 평가.
누락, 변경, 삭제, 기록 파기, 동시에 작성되지 않은 기록 완성, 그 밖의 미흡 사항을 식별하라.
데이터 완전성 미흡을 발견한 귀사 시설 작업의 모든 부분을 기술하라.
o 데이터 완전성 미흡의 성격에 대한 포괄적인 소급 평가.
위반 가능성이 확인된 분야에 대한 구체적 전문성을 갖춘 자격 있는 제3자가 모든 발생 사례를 평가할 것을 권고한다.
관찰된 불량이 귀사 의약품의 품질에 미칠 수 있는 영향에 대한 현재의 위험평가.
평가에는 데이터 완전성 사건의 영향을 받은 의약품의 출하 승인으로 인해 환자에게 발생하는 위험의 분석과 진행 중인 작업이 초래하는 위험의 분석을 포함해야 한다.
귀사의 전사적 CAPA 계획의 세부 내용을 포함하는 경영 전략.
전략에는 다음을 포함해야 한다.
o 분석 데이터, 제조기록, FDA에 제출한 모든 데이터를 포함하여 모든 데이터의 신뢰성과 완전성을 어떻게 보장할 것인지 기술하는 상세한 시정조치 계획.
o 각 데이터 완전성 일탈의 근본원인에 대한 포괄적 설명과, 현재 실행 계획의 범위와 깊이가 조사 결과 및 위험평가에 상응함을 보여주는 증거.
데이터 완전성 위반에 책임이 있는 개인이 여전히 귀사의 CGMP 관련 데이터에 영향을 미칠 수 있는지 명시하라.
o 고객 통보, 제품 회수, 추가 시험 실시, 안정성을 보증하기 위한 안정성 프로그램에 로트 추가, 강화된 불만 모니터링 등 의약품의 품질을 보장하고 환자를 보호하기 위해 취했거나 취할 조치를 기술하는 잠정 조치.
o 귀사 데이터의 완전성을 보장하기 위해 설계된 절차, 공정, 시험법, 관리, 시스템, 경영 감독, 인적 자원(예: 교육훈련, 인력 개선)의 개선 노력과 강화 사항을 기술하는 장기 조치.
o 데이터 완전성 개선 프로토콜을 실행한 후 CAPA 효과성 평가를 돕기 위해, 자격을 갖춘 컨설턴트가 최소 2년간 광범위한 연간 감사를 수행하게 하겠다는 약속.
o 데이터 완전성 우려를 신고하는 직원의 익명 불만을 접수할 완전한 권한과, (독립적인 품질보증 기능이 필요할 때마다 외부 기관의 전문성과 함께) 모든 잠재적 위반이 신속히 조사되도록 할 권한을 가진 Chief Integrity Officer를 채용할 것인지 FDA에 알릴 것.
o 위 활동 중 이미 진행 중이거나 완료된 활동의 현황 보고서.
의약품 생산 현황 의료용 가스 제조 및 시험 관리의 우려스러운 상태, 귀사의 제품 결함이 초래하는 용납할 수 없는 환자 위험, 그리고 귀사 작업의 대부분이 의료용 가스와 무관하다는 점을 감안하여, 이 서한에 대한 회신에서 귀사가 이 시설에서 미국 시장용 의약품(예: 의료용 가스)을 계속 제조할 의향이 있는지 명확히 밝혀라.
CGMP 활동을 계속할 계획이라면, 귀사가 지속적인 CGMP 준수 능력을 갖추도록 모든 미흡 사항과 체계적 결함을 해결할 책임은 귀사에 있다.
또한 귀사에서 확인한 위반의 성격에 비추어, 귀사의 CGMP 요건 충족을 지원할 21 CFR 213.34에 규정된 자격을 갖춘 컨설턴트를 선임해야 한다.
이 자격을 갖춘 컨설턴트는 또한 귀사가 FDA와의 귀사 준수 상태 해결을 추진하기 전에, CGMP 준수를 위해 귀사 전체 작업에 대한 포괄적인 6개 시스템 감사를 수행하고 모든 CAPA의 효과성을 평가해야 한다.
이 서한에 대한 회신에서 귀사가 모든 CAPA를 적절히 완료했음을 입증하는 개선 내용의 요약을 제공하라.
4원자재/공급업체 관리
귀사는 입고되는 각 지정 의료용 가스(designated medical gas)의 시료를 시험하여 동일성과 순도·함량·품질에 대한 모든 적절한 문서화된 규격에 대한 적합성을 확인하지 못했다. 또한 귀사는 입고되는 지정 의료용 가스 공급업체의 시험분석 결과를 적절한 주기로 밸리데이션하고 그 신뢰성을 확립하지 못했다(21 CFR 213.82(a) 및 213.82(b)).
지적 내용
2 귀사는 Oxygen, USP를 포함하여 의료용 가스 제조에 사용되는 입고 지정 의료용 가스(DMG) 각 로트에 대해 동일성 시험을 수행하지 못했다. 또한 공급업체 시험분석의 신뢰성을 적절한 주기로 확립하지 않은 채 입고 DMG에 대한 공급업체의 시험성적서(COA)에 의존했다. CGMP는 의료용 가스 제조에 사용되는 각 DMG 로트에 대한 동일성 시험을 요구하며, 다른 DMG 특성에 대해서는 공급업체의 시험 결과를 적절한 주기로 밸리데이션한 경우에 한해서만 COA에 의존할 수 있다.
회사 회신
회신에서 귀사는 신규 시설로의 이전과 함께 입고 의료용 가스의 관리 및 공급업체 적격성 평가와 공급업체 감사 절차를 포함한 포괄적인 SOP를 개발·이행하는 중이라고 밝혔다. 또한 공급업체가 관련 품질 및 규제 요건을 준수하도록 보장하기 위해 (b)(4) 공급업체 감사를 시작하겠다고 밝혔다.
FDA 판단
귀사의 회신은 입고 DMG에 대한 규격, 입고 DMG의 시험 및 출하 절차, 시험 기기의 적절한 교정 증거, 또는 귀사가 의료용 가스 제조에 사용하기 전에 입고 DMG가 모든 품질 특성을 충족하는지 시험할 수 있음을 입증하는 시험 결과를 제공하지 않았으므로 미흡하다.
FDA 요구사항
이 서한에 대한 회신으로 다음을 제출하라.
다음을 포함하되 이에 국한되지 않는 자재 시스템에 대한 포괄적이고 독립적인 검토: o 자재(DMG, 용기 및 마개) 공급업체 전체를 평가하여 신뢰할 수 있고 적절히 적격성이 평가되었는지 판단 o 모든 자재가 일관되게 허용 가능한 품질인지에 대한 평가 o 부여된 사용기한 또는 재시험일이 (데이터로 뒷받침되어) 적절한지에 대한 검토 o 공급업체 적격성 평가 프로그램과 그 선정·적격성 평가·부적격 처리 규정의 적절성 철저한 검토를 바탕으로, 공급업체 적격성 평가 프로그램을 시정하고 부적합한 DMG, 용기 및 마개의 사용을 방지하기 위한 귀사 시스템의 시정조치 및 예방조치(CAPA) 요약.
제조에 사용할 입고 DMG 각 로트를 시험하고 출하 승인하는 데 사용하는 모든 품질관리 규격.
각 DMG 로트가 동일성·함량·품질·순도에 대한 모든 적절한 규격에 적합한지 시험하는 방법에 대한 설명.
DMG 로트별로 함량·품질·순도를 시험하는 대신 공급업체 COA의 일부 결과를 수용하려는 경우, 최초 밸리데이션과 주기적 재밸리데이션을 통해 공급업체 결과의 신뢰성을 어떻게 견고하게 확립할 것인지 명시할 것.
또한 입고되는 각 DMG 로트에 대해 항상 최소 한 가지 특정 동일성 시험을 수행하겠다는 약속을 포함할 것.
각 DMG 제조업체 COA의 신뢰성을 평가하기 위해 모든 DMG를 시험하여 얻은 결과 요약.
