Hanlim Pharm Co., Ltd. — FDA Warning Letter 지적사항

귀사는 무균으로 표방되는 의약품의 미생물 오염을 방지하도록 설계되고 모든 무균공정(aseptic) 및 멸균 공정의 밸리데이션을 포함하는 적절한 서면 절차를 수립하지 않았고 이를 따르지 않았다(21 CFR 211.113(b)). 부적절한 무균 조작 관행 및 클린룸 행동: 귀사는 무균 (b)(4) 의약품((b)(4) 포함)을 제조한다. FDA는 셋업 및 충전 작업 중 다음을 포함하되 이에 국한되지 않는 부적절한 무균 조작 관행을 관찰했다: 작업자가 (b)(4) 개입 중 개방된 무균 튜브, (b)(4), 개방된 (b)(4) 위로 팔·상체·머리를 뻗어 퍼스트 에어(first air)를 반복적으로 차단했다. 작업자가 개방된 병, (b)(4), 캡 바로 위에서 (b)(4)를 사용했다. 한 작업자가 눈에 띄게 얼룩진 가운을 입고 (b)(4) 라인의 Grade A 구역에서 작업하는 것이 관찰되었다. 부적절한 스모크 스터디: 동적 기류 시각화(스모크) 연구에서 기류 패턴이 노출된 무균 제품과 제품 접촉 장비를 포함한 무균공정 라인을 중대한 오염 위험으로부터 적절히 보호하지 못하는 것으로 나타났다. 예를 들어 귀사의 동적 스모크 스터디는 차단막(barrier) (b)(4)가 열려 있을 때 생산 라인에 대한 일방향 기류(unidirectional airflow) 보호를 입증하지 못했다. 연구에서 공기가 리턴 벤트를 향해 급격한 각도로 위쪽으로 이동하여, (b)(4)가 열려 있는 동안 무균공정 라인의 청정구역(critical area)이 보호되지 않는 것으로 나타났다. 이 근본적인 설계 결함으로 인해 주변의 낮은 등급(Class 10,000/ISO 7) 클린룸의 저품질 공기가 Class 100 (ISO 5) 무균공정 라인으로 유입될 수 있으며, 이는 제품 무균성에 심각한 위험을 초래한다. FDA는 또한 생산 장비에서 인체공학적 문제와 부적절한 무균 조작을 유발하여 일방향 기류를 저해한 다른 설계 결함도 관찰했다. 아울러 스모크 스터디는 핵심 무균공정 작업 중의 기류 방향성을 충분히 평가하지 않아 불완전했다. 회신에서 귀사는 FDA가 지적한 결함을 해소하기 위해 (b)(4) 충전 라인 (b)(4)를 평가·재설계하고, 새로 재설계된 라인에서 스모크 스터디를 수행하겠다고 밝혔다. 또한 무균 작업자의 행동을 개선하기 위해 광범위한 강의식·실습 교육과 함께 적격성 평가를 실시하겠다고 밝혔다. FDA는 (b)(4) 용액 라인을 재설계하겠다는 귀사의 약속과 (b)(4) 용액 라인을 폐기하기로 한 결정을 인지한다. 귀사의 회신은 부적절하다. 상업 생산 중 인원의 작업 관행을 효과적으로 모니터링하는 종합 프로그램이 없으며, 이는 과거 실사에서 부적절한 무균 행동이 지적되었음을 고려할 때 특히 우려된다. 또한 회신은 기류 시각화 프로그램을 개선하기 위한 충분한 계획을 제시하지 않았다. 특히 회신에는 품질보증 감독을 개선하고, 향후 기류 일방향성 연구가 자격을 갖춘 해당 분야 전문가에 의해 철저하고 객관적으로 평가되도록 보장하는 적절한 규정이 없었다. 무균 제조 공정은 무균 제품에 대한 오염 위험을 방지하도록 설계되고 운영되어야 한다. 클린룸과 무균공정 라인의 설계 결함이나 부적절한 무균 조작 수행은 핵심 공정 구역으로의 오염 유입을 조장할 수 있다. 이 서한에 대한 회신으로 다음을 제출하라: 적절한 무균 조작 관행, 클린룸 행동 및 서면 절차의 준수를 보장하기 위한 체계적 계획. 여기에는 다음 사항에 대한 독립적 평가와 그에 따른 시정조치 및 예방조치(CAPA)가 포함되어야 하며 이에 국한되지 않는다: o 무균공정 작업에 대한 광범위한 소급 검토와 전향적 관찰에 근거한 실제 관행의 적합성. o 생산 관리 감독의 결함, 그리고 모든 배치에 대해 효과적이고 일상적인 감독을 보장하기 위한 구체적 개선 사항의 식별. o 무균공정 및 지원 작업에 대한 품질부서(QU) 감독(예: 감사, 수시, 일상적 상호작용)의 빈도와 깊이. o 서면 절차와 작업 인체공학의 적절성. o 평가에서는 부적절한 무균 기법과 클린룸 행동이 귀사 의약품의 품질과 무균성에 어떤 영향을 미쳤을 수 있는지도 평가해야 한다. 귀사 무균공정 작업의 기류 일방향성에 대한 독립적·종합적 평가. 스모크 스터디는 동적 조건에서 수행하고, 무균 개입의 영향과 주변 클린룸과의 동적 상호작용을 포함하여 무균공정 라인 기류 일방향성을 철저하고 완전하게 평가하라. 이 스모크 스터디는 무균 작업을 개선한 후, 기류를 적절히 시각화할 수 있도록 적절한 방법(예: 중성 부력 매체)을 사용하여 수행하라.

귀사의 품질부서는 제조된 의약품이 CGMP를 준수하고 확인·함량·품질·순도에 관한 설정 규격을 충족하도록 보장할 책임을 이행하지 않았다(21 CFR 211.22). 귀사는 의약품 제조를 감독할 책임과 권한을 갖춘 적절한 QU를 수립하지 않았다. 예를 들어 귀사는 다음을 보장하지 않았다: 의약품의 유효기간 설정을 뒷받침하는 안정성 프로그램의 준수(21 CFR 211.166(a)). 시험실 기록에 환경모니터링(EM) 및 인원 모니터링 검체채취 데이터의 동시 기록(21 CFR 211.194(a)). 이 서한에 대한 회신으로 다음을 제출하라: 문서화 관행이 불충분한 부분을 파악하기 위해 제조 및 시험실 운영 전반에서 사용되는 문서화 시스템에 대한 종합 평가. 운영 전반에서 귀속성·판독성·완전성·원본성·정확성·동시성(ALCOA)을 갖춘 기록을 유지하도록 귀사의 문서화 관행을 종합적으로 개선하는 상세 CAPA 계획을 포함하라. QU가 효과적으로 기능할 수 있는 권한·독립성·자원을 갖도록 보장하기 위한 종합 평가 및 개선 계획으로, 다음을 포함하되 이에 국한되지 않는다: o 귀사가 사용하는 절차가 견고하고 적절한지에 대한 판단 o 만족스러운 절차와 적절한 관행의 준수를 보장하기 위한 운영 전반에 걸친 독립적 QU 감독 규정 o QU의 처분 결정 전 각 배치 및 관련 정보에 대한 완전한 최종 검토 o 모든 제품의 확인·함량·품질·순도를 보장하기 위한 조사의 감독·승인 및 기타 모든 QU 업무의 이행 o 또한 새로 발생하는 제조·품질 문제를 선제적으로 감지·해결하여 지속적인 관리 상태를 보장할 수 있도록 적시에 자원을 제공하는 것을 포함하되 이에 국한되지 않는, 경영진이 귀사의 견고한 품질보증을 어떻게 지원할 것인지 기술하라. 비효과적인 품질 시스템: 이 서한의 중대한 지적사항은 귀사가 CGMP에 부합하는 효과적인 품질 시스템을 운영하지 않음을 보여준다. 생산 및 시험실 운영에 대한 효과적인 경영 감독이 부족할 뿐 아니라, 귀사의 QU가 적절한 권한을 행사할 수 없거나 그 책임을 충분히 이행하지 않은 것으로 확인되었다. 경영진은 귀사의 시스템·공정·제품이 FDA 요건에 부합하도록 즉시 그리고 종합적으로 회사의 전 세계 제조 운영을 평가해야 한다. 귀사의 품질 시스템은 부적절하다. CGMP에 부합하는 품질 시스템의 수립·유지에 관한 지침은 FDA 지침 Q8(R2) Pharmaceutical Development(https://www.fda.gov/media/71535/download), Q9(R1) Quality Risk Management(https://www.fda.gov/media/167721/download), Q10 Pharmaceutical Quality System(https://www.fda.gov/media/71553/download)을 참조하라. 의약품 생산 중단 및 보류: FDA는 이 시설에서 미국 시장용 (b)(4) Drugs의 생산을 보류하고 기타 모든 (b)(4) 용액의 생산을 중단하겠다는 귀사의 약속을 인지한다. FD&C Act의 규제를 받는 제조 운영을 재개할 계획이라면, 의약품 제조 운영을 재개하기 전에 이 사무소에 통보하라. CGMP 활동을 재개하는 경우, 귀사가 지속적으로 CGMP를 준수할 수 있도록 모든 결함과 시스템적 결함을 해결할 책임은 귀사에 있다. 또한 FDA가 귀사에서 확인한 위반의 성격에 비추어, 귀사는 CGMP 요건 충족을 지원받기 위해 21 CFR 211.34에 규정된 자격을 갖춘 컨설턴트를 참여시켜야 한다. 자격을 갖춘 컨설턴트는 또한 귀사가 FDA와의 준수 상태 해소를 추진하기 전에 운영 전체에 대해 CGMP 준수를 위한 종합적 6대 시스템 감사 1을 수행하고 모든 CAPA의 완료 여부와 효과를 평가해야 한다. 컨설턴트를 활용한다고 해서 CGMP를 준수할 귀사의 의무가 면제되지는 않는다. 지속적인 CGMP 준수를 보장하기 위해 모든 결함과 시스템적 결함을 해결할 책임은 여전히 귀사의 경영진에게 있다. FDA에 대한 통보에는 모든 CAPA를 적절히 완료했음을 입증하는 개선 조치 요약을 제출하라. 시설에서의 반복 위반: 이전 경고서한(WL 320-19-01)에서 FDA는 유사한 CGMP 위반을 지적했다. 귀사는 회신에서 이 위반에 대한 구체적 개선 조치를 제안했다. 반복되는 실패는 의약품 제조에 대한 경영진의 감독과 통제가 부적절함을 보여준다. 무균공정에 관한 추가 지침: 무균공정을 이용해 무균 의약품을 제조할 때 CGMP 요건 충족에 도움이 되도록 FDA 지침 문서 Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing—Current Good Manufacturing Practice(https://www.fda.gov/media/71026/download)를 참조하라.

귀사는 오염 또는 혼동을 방지하는 데 필요한 별도 또는 구획된 구역이나 기타 관리 시스템을 갖추지 않았고(21 CFR 211.42(c)), 공정 중 자재와 의약품 특성의 변동을 유발할 수 있는 제조공정의 산출물을 모니터링하고 그 성능을 밸리데이션하기 위한 적절한 관리 절차를 수립·준수하지 않았다(21 CFR 211.110(a)). 부적절한 장비 세척 및 멸균: 귀사의 무균공정 운영은 무균 (b)(4) 의약품의 오염을 방지하도록 적절히 설계되지 않았다. 예를 들어 귀사는 (b)(4), 보울, 트랙 및 (b)(4) 장비와 (b)(4), 보울, 트랙 및 (b)(4) 장비 등 용기·마개와 접촉하는 핵심 표면을 적절히 멸균하지 않았다. 대신 이 표면을 살포자성(sporicidal) 소독제로 닦았다. 무균성을 보장하려면 멸균된 장비만 무균 제제, 용기 및 마개와 직접 접촉하도록 하는 것이 필수적이다. 부적절한 환경모니터링: 귀사는 또한 무균 (b)(4) 의약품의 무균 생산에 사용되는 등급 구역의 적절한 환경모니터링(EM)을 보장하지 않았다. 청정구역(critical area)을 모니터링하는 데 사용된 EM 프로그램에 결함이 있었다. 귀사는 부유 생균 공기 채취, 표면 모니터링 및 비생균 미립자 채취에 설정된 위치와 빈도가 적절히 정당화되었고 오염 위험을 신속하게 검출하기에 충분함을 입증하지 못했다. 예를 들어 용기·마개 근처의 환경이나 ISO 5 (Grade A) 공간을 향한 차단막(barrier) 표면을 평가하기에 검체채취가 적절하지 않았다. 충분한 EM 프로그램을 수립하지 않았으므로, 귀사는 무균공정 제품의 무균성 보증에 기초가 되는 일상 환경 관리의 증거가 부족했다. 제조 환경의 잠재적 제품 오염 위험을 적시에 검출하고 대응하려면 철저하고 지속적인 인원 및 환경 모니터링 프로그램이 필수적이다. 무균 제조 시설에서 환경 관리가 상실되면 궁극적으로 환자에게 심각한 위험을 초래할 수 있다. 부적절한 육안검사 프로그램: 무균 (b)(4) 의약품에 대한 귀사의 육안검사 프로그램에 결함이 있었다. 귀사는 육안검사 프로그램의 일환으로 결함을 일상적으로 분류하지 않았다. 또한 적절한 허용기준을 설정하지 않았다. 특히 귀사의 공정에서는 상당한 결함률이 발생했다. 육안으로 보이는 미립자 오염을 적절히 평가하는 것이 중요하다. 가시 입자를 분류할 때 외인성 물질 또는 이물은 비위생적 오염이나 미생물 오염 가능성을 나타낼 수 있으므로 특별히 주의해야 한다. 무균 제조 작업은 외래 오염물을 방지하도록 설계되어야 하며, 이러한 오염이 발생하면 철저한 조사와 적절한 CAPA가 개시되어야 한다. 회신에서 귀사는 (b)(4) 충전 라인을 평가하고 그 설계를 개선하겠다고 밝혔다. 또한 세척 및 소독 절차를 개정하고, EM 위험평가와 후속 EM 성능적격성평가를 실시하겠다고 밝혔다. 아울러 불량품 분류 개선과 허용기준 설정을 포함하여 육안검사 장비를 개선하겠다고 약속했다. 귀사의 회신은 부적절하다. 견고한 무균공정 운영과 무균 운영 관리를 뒷받침할 보다 의미 있는 데이터 수집의 필요성을 체계적으로 다루지 않았다. 또한 향후 멸균 가능한 장비의 사용을 어떻게 보장할 것인지, 무균 생산 중 중요한 활동이나 노출이 발생하는 위치에서 충분한 빈도로 EM을 어떻게 수행할 것인지에 대한 세부사항이 없다. 아울러 적절한 경우 철저한 조사를 어떻게 보장할 것인지를 포함하여 개선된 육안검사 프로그램의 세부사항을 제공하지 않았다. 이 서한에 대한 회신으로 다음을 제출하라: 귀사의 무균 공정, 장비 및 시설과 관련된 모든 오염 위험에 대한 종합적·독립적 위험평가로, 다음을 포함하되 이에 국한되지 않는다: o ISO 5 구역 내의 모든 사람 개입(예: 가능한 모든 경우 (b)(4) 개입의 위험 감소 또는 제거) o 장비 적합성(예: 신뢰성, 성능, 인체공학, 배치) 및 충분한 클린룸 공간 o 공기량과 기류를 포함하되 이에 국한되지 않는 ISO 5 구역 및 주변 실의 공기 품질 o 시설 배치 o 인원 동선 및 자재 동선(무균 작업의 수행·지원에 사용되는 모든 실에서의 이동 및 모든 자재 이송) o 소독 관행 및 절차 o 위험평가에서 식별된 설계 및 관리상 위험을 종합적으로 해소할 구체적 CAPA 권고. 오염 위험 위험평가의 지적사항을 해소하기 위한 일정이 포함된 상세 개선 계획. 귀사 시설의 무균공정 운영 설계 및 관리에 대해 이루어질 구체적이고 실질적인 개선 사항을 기술하고, 이 CAPA 계획이 결함 있는 무균 제조 운영을 어떻게 견고하게 개선할 것인지 설명하라. (b)(4) 무균공정 라인 및 클린룸 설계의 종합적 변경을 포함하라. 또한 대대적으로 개선된 운영의 적격성평가 및 밸리데이션 계획을 기술하라. 세척 및 소독 프로그램의 소급 평가에 근거하여, 세척 및 소독 공정과 관행에 대한 적절한 개선 조치와 완료 일정을 포함한 CAPA 계획.…