Fagron BV — FDA Warning Letter 지적사항

귀사는 의약품의 제조, 가공, 포장 또는 보관에 사용되는 건물을 양호한 수리 상태로 유지하지 못했다(21 CFR 211.58). 위탁제조시설(Outsourcing facilities)은 FDCA section 501(a)(2)(B)에 따른 CGMP 요건을 준수해야 한다. 의약품 조제에 대한 CGMP 요건에 관한 FDA 규정은 21 CFR parts 210 및 211에 확립되어 있다. FDA는 위탁제조시설에 대한 보다 구체적인 CGMP 규정을 공포할 예정이다. FDA는…

무균(sterile)임을 표방하는 의약품 제품의 미생물 오염을 방지하기 위해 설계된 적절한 문서화된 절차를 확립하고 준수하지 못한 사항과 관련하여: a. 우리는 ISO 5 무균공정(aseptic processing) 구역에서 작업자의 행동이 바이알 등 중요 표면에 대한 "first-air"(초기 공기)를 차단하거나 그 밖에 손상시키지 않도록 보장하지 못한 사항에 대한 귀사의 답변을 확인하였다. 우리는 바이알 재용해(reconstitution)가 무균 작업이 아니라는 귀사의 주장 및 귀사의… 도 유의한다.

귀사는 무균임을 표방하는 의약품의 미생물 오염을 방지하도록 설계된 적절한 문서화된 절차를 수립하고 준수하지 못하였다(21 CFR 211.113(b)).

무균 상태를 조성하기 위한 실내 세척 및 소독의 적절한 체계를 수립하지 못한 것과 관련하여: 귀사의 ISO 7 구역 내 층류후드 및 테이블의 바퀴받침에서 발견된 갈색의 녹과 유사한 잔류물에 대한 귀사의 답변을 확인하였습니다. 당국은 필요에 따라 이러한 표면의 점검 및 세척을 강화하기 위해 절차를 개정할 계획임을 확인하였습니다. 그러나 귀사의 답변서에는 시정조치(예: 세척)가 완료되었음을 입증하는 사진 등의 증빙자료가 포함되어 있지 않았습니다. 이러한 문서가 없이는 당국이 현재 귀사의 시정조치의 적절성을 평가할 수 없습니다.

귀사는 ISO 5 구역 내 단일방향 기류를 입증하기 위한 동적 조건 하의 적절한 연막시험(smoke study)을 수행하지 못하였습니다. 따라서 무균을 의도한 귀사의 제품은 오염 위험에 대한 적절한 보호를 제공하지 못할 수 있는 환경에서 생산되고 있습니다. 구체적으로, 기류 시각화 시험(즉, 연막시험)은 생산 중 사용되는 장비, 물질 및 기타 구성 요소의 실제 수량과 배치를 정확히 반영하지 못합니다. 결과적으로, 무균 의약품 생산공정 전반에 걸쳐 적절하고 중단 없는 단일방향 기류가 유지되는지 여부를 판단할 수 없습니다. FDA 실사관은 또한 귀사 시설에서 CGMP 위반사항을 확인하였으며, 이로 인해 귀사의 의약품은 FDCA 제501(a)(2)(B)조의 의미 내에서 불량품(adulterated)이 되었습니다. 위반사항에는 예를 들어…

귀사의 품질관리부서(quality control unit)가 제조된 의약품이 CGMP를 준수하고 확인시험(identity), 함량(strength), 품질(quality) 및 순도(purity)에 대해 확립된 규격을 충족하도록 보장할 책임을 이행하지 못하였다(21 CFR 211.22).

귀사는 배치(batch) 또는 그 구성요소가 규격을 충족하지 못한 사실 및 설명되지 않은 불일치(discrepancy)를, 해당 배치가 이미 유통되었는지 여부와 무관하게, 철저히 조사하지 못하였다(21 CFR 211.192).

설명되지 않은 불일치(discrepancy) 및 배치 또는 그 구성요소가 규격을 충족하지 못한 사항을, 해당 배치가 이미 출하되었는지 여부와 관계없이 철저히 검토하지 못한 귀사의 실패와 관련하여: 당국은 귀사의 정맥주사액 백(intravenous fluid bags)과 관련된 결함과 연관된 악화 추세(adverse trend)를 적절히 조사 및 대응하지 못한 데 대한 대응으로 귀사가 계획한 조치를 인지한다. 당국은 다음 조치 항목에 유의한다: 백 보관 및 배송 평가…

무균(sterile)임을 표방하는 의약품의 미생물 오염을 방지하도록 설계되고 모든 무균공정(aseptic process)의 밸리데이션을 포함하는 적절한 문서화된 절차를 확립하고 준수하지 못한 귀사의 실패와 관련하여: a. 정맥주사용 수액백(intravenous fluid bag)에 대한 귀사의 현행 (b)(4) 공정상의 결함을 해결하기 위한 귀사의 임시 및 장기 시정조치 계획을 확인하였다. 귀사가 (b)(4) 하고, 필요한 경우 (b)(4) 하려는 의도가 시행되고 있음에 유의한다…

의약품의 제조, 가공, 포장 또는 보관에 사용되는 건물을 양호한 보수 상태로 유지하지 못한 것과 관련하여(ISO 7 구역 내 공기 회수구 및 문의 도장 벗겨짐, 바닥의 움푹 팬 부분 포함): 귀사가 해당 공기 회수구 및 문을 보수·재도장하고 바닥을 보수할 계획임을 확인하였습니다. 그러나 귀사는 보수가 완료되었음을 입증하는 사진이나 완료된 작업지시서 등의 증빙자료를 제공하지 못하였습니다. 따라서 당국은 현재 귀사의 시정조치의 적절성을 평가할 수 없습니다. 귀사의 시정조치 중 일부는 미흡한 것으로 보입니다…

귀사 품질부서(Quality Unit)가 생산된 의약품이 CGMP를 준수하고 확인시험(identity), 함량(strength), 품질(quality) 및 순도(purity)에 대한 설정된 규격을 충족하도록 보장할 책임을 이행하지 못한 것과 관련하여: FDA는 귀사의 정맥주사용 수액백(intravenous fluid bags)과 관련된 결함을 수반하는 이상 경향(adverse trend)을 적절히 관리하지 못한 데 대응하여 귀사가 계획한 조치를 확인하였다. 다음 조치 항목에 유의한다: …에 대한 검토에 근거하여 Fresenius Kabi 공급업체 상태를 평가할 것.

귀사는 무균공정(aseptic processing) 구역의 환경 조건을 모니터링하기 위한 적절한 시스템을 확립하지 못하였다(21 CFR 211.42(c)(10)(iv)).

귀사는 멸균 의약품 및 자재를 ISO-5 품질보다 낮은 공기에 노출시켰다. 구체적으로, 재구성(reconstitution) 중 작업자의 팔이 멸균 반코마이신(vancomycin) 바이알에 대한 first air를 차단하였다. 또한 작업자는 이 과정에서 바이알을 격렬하게 흔들었다. 이러한 급격한 움직임은 ISO 5 무균공정(aseptic processing) 구역 내의 일방향 기류(unidirectional airflow)를 교란시켜 오염 위험을 초래할 가능성이 높다.

무균공정(aseptic) 구역의 환경조건 모니터링을 위한 적절한 시스템을 수립하지 못한 것과 관련하여: 당국은 무균 작업 중 ISO 5 구역 내에서 능동(active) 및 수동(passive) 공기 샘플링을 적절히 수행하지 못한 것에 대한 귀사의 답변과, 충전(filling) 작업 중 능동 공기 모니터링을 개시하겠다는 계획을 확인하였다. 당국은 오염 위험을 최소화하면서 효과적인 환경모니터링을 수행하는 것의 중요성을 인식한다…

귀사는 무균(aseptic) 조건을 조성하기 위한 방(room) 및 장비의 세척·소독에 관한 적절한 시스템을 확립하지 못하였다(21 CFR 211.42(c)(10)(v)).