TCI Co., Ltd BioCosme PABP BRANCH — FDA Warning Letter 지적사항

귀사 품질관리 부서(quality control unit)는 제조된 의약품이 CGMP를 준수하고 확인(identity), 함량(strength), 품질, 순도에 대해 설정된 규격을 충족하도록 보장할 책임을 이행하지 않았다(21 CFR 211.22). 귀사 품질부서(QU)는 OTC 의약품 제조 작업에 대한 적절한 관리가 부족했고 적절한 절차를 갖추도록 보장하지 않았다. 귀사는 변경관리 절차(Procedure for Change Management)와 이상상황 처리 운영절차(Operational Procedures for Handling of Abnormal Situations)를 따르지 않고 배치 제조지시서의 제조공정 파라미터를 변경했다. 예를 들어, 제품 (b)(4) 배치 (b)(4) 제조 중 문서화된 타당성 근거 없이 (b)(4)를 변경했다. 제품 (b)(4) 배치 (b)(4) 제조 중 문서화된 타당성 근거 없이 (b)(4)를 변경했다. 귀사 회신에 따르면 소급 조사 결과 연구개발팀이 정해진 변경 절차를 따르지 않고 현장에서 공정 파라미터를 조정한 것으로 드러났다. 회신에서 귀사는 요구되는 변경 절차를 준수하겠다고 약속했다. 귀사 회신은 소급 검토가 변경 절차 미준수의 다른 가능한 사례에 대한 포괄적 평가를 포함하지 않았으므로 부적절하다. 또한 다음은 QU 감독 부실의 예이다. 배치 생산 및 관리 기록에 제조의 각 중요 단계 수행에 대한 문서화가 포함되어 있지 않아 결함이 있다. 21 CFR 211.188(b) 의약품의 안정성 특성을 평가하도록 설계된 서면 시험 프로그램이 없다. 21 CFR 211.166(a) 의약품 품질을 일관되게 보장하려면 모든 제조 작업을 감독하는 적절한 QU가 필요하다. CGMP 규정 21 CFR parts 210 및 211의 요건을 충족하기 위한 품질시스템 및 위험관리 접근법 이행에 관해서는 FDA 가이던스 문서 Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations(https://www.fda.gov/downloads/drugs/guidances/ucm353925.pdf)를 참조하라. 이 서한에 대한 회신으로 다음을 제출하라. 개정된 SOP(Operational Procedures for Handling of Abnormal Situations) 사본. QU가 효과적으로 기능할 수 있는 권한과 자원을 갖도록 보장하는 포괄적 평가 및 개선 계획. 평가에는 다음이 포함되어야 하며 이에 국한되지 않는다. o 귀사가 사용하는 절차가 견고하고 적절한지에 대한 판단 o 적절한 관행 준수 여부를 평가하기 위한 전 작업에 걸친 QU 감독 규정 o QU의 처분 결정 이전에 각 배치와 관련 정보에 대한 완전하고 최종적인 검토 o 모든 제품의 확인, 함량, 품질, 순도를 보장하기 위한 조사 감독·승인 및 그 밖의 모든 QU 업무 수행. 제조공정 파라미터가 변경될 경우 모든 상업 생산 전에 품질부서가 승인하도록 보장하는 절차. 연구개발 인력을 포함한 모든 관련 인원이 변경관리 요건에 대해 교육받았음을 확인하는 교육 기록. 의약품 생산 중단: 실사 중 귀사는 FDA 의약품 등록을 만료시키기로 결정했다고 전달했다. 귀사는 미국 (b)(4) 주문을 받으면 의약품 등록을 갱신하겠다고 밝혔다. FD&C Act의 규제를 받는 제조 작업을 재개할 계획이라면, 의약품 제조 작업 재개 전에 본 사무소에 통보하라. CGMP 활동을 재개하는 경우, 귀사가 CGMP를 지속적으로 준수할 수 있도록 모든 결함과 시스템적 결함을 해결할 책임은 귀사에 있다. 또한 귀사에서 확인된 위반의 성격에 비추어, CGMP 요건 충족을 지원받기 위해 21 CFR 211.34에 규정된 자격을 갖춘 컨설턴트를 고용해야 한다. 자격을 갖춘 컨설턴트는 FDA와의 준수 상태 해소를 추진하기 전에, 귀사 전체 운영에 대해 CGMP 준수 여부에 관한 포괄적인 6대 시스템(six-system) 감사를 수행하고 모든 시정조치 및 예방조치의 완료와 효과성을 평가해야 한다. 컨설턴트를 활용한다고 해서 CGMP를 준수할 귀사의 의무가 면제되지는 않는다. 지속적인 CGMP 준수를 보장하기 위해 모든 결함과 시스템적 결함을 해결할 책임은 여전히 귀사 경영진에 있다. FDA에 대한 통보 시, 모든 시정조치 및 예방조치(CAPA)를 적절히 완료했음을 입증하는 개선 조치 요약을 제출하라.

귀사는 각 원료(component)의 검체에 대해 확인(identity) 시험 및 순도·함량·품질에 관한 모든 적절한 서면 규격 적합성 시험을 실시하지 않았다. 또한 귀사는 원료 공급업체 시험 분석의 신뢰성을 적절한 주기로 검증·확립하지 않았다(21 CFR 211.84(d)(1) 및 211.84(d)(2)). 귀사는 입고되는 원료의약품(API) 및 원자재[(b)(4) 등을 포함하되 이에 국한되지 않음]에 대해 OTC 의약품에 사용하기 전 적절한 확인시험 없이 일반의약품(OTC) 제품을 제조했다. 또한 공급업체의 시험 결과를 적절한 주기로 검증하지 않은 채 이들 원료에 대한 공급업체 시험성적서(COA)에 의존했다. 귀사는 원료가 미국약전(USP) 각조(monograph)의 확인 요건을 충족하고 (b)(4) 의약품 제조에 사용하기에 적합한지 보장하지 않았다. 예를 들어, (b)(4) 배치 (b)(4) 제조에 사용한 원료[(b)(4) 포함]에 대해 모든 확인시험을 실시하지 않았다. (b)(4) 배치 (b)(4) 제조에 사용한 원료[(b)(4) 포함]에 대해 모든 확인시험을 실시하지 않았다. 미국 시장용 의약품 제조에 사용된 (b)(4)의 입고 로트에 대해, 사용 적합성을 판정하기 전 각 로트의 각 선적분마다 (b)(4) 및 (b)(4) 시험을 실시하지 않았다. (b)(4)의 확인시험에는 (b)(4) 수준이 관련 안전 한도를 충족하는지 확인하기 위한 USP 각조에 따른 한도시험이 포함된다. (b)(4)에 오염된 성분의 사용은 전 세계적으로 인체 치명적 중독 사고를 여러 차례 초래했다. (b)(4) 오염 고위험 성분을 함유한 의약품 제조 시 CGMP 요건 충족에 도움이 되도록 FDA 가이던스 문서 (b)(4)를 참조하라. 귀사 품질관리 시험실은 USP 각조 요건에 따른 (b)(4)의 모든 확인시험을 실시하지 않았다. 또한 귀사의 Ingredients and Raw Material Standard Guidelines는 이들 원자재에 대한 확인시험을 요구하지 않는다. 실사관은 귀사가 USP 각조에 부합하게 원료를 시험하지 않는다는 것을 문서로 확인했다. 예를 들어, (b)(4)에 대한 공급업체 COA에는 확인시험 A, 불순물-납 시험, 철 및 기타 중금속 시험, 알칼리도 시험, 탄산염 및 용액의 색 시험이 빠져 있다. 또한 (b)(4)의 공급업체 COA에는 확인시험 A, 강열잔분 시험, 납 한도시험, 유기불순물 한도시험이 빠져 있고, (b)(4)의 공급업체 COA에는 확인시험 A, 지방산 조성 시험, 강열잔분 시험, (b)(4) 한도시험이 빠져 있다. 귀사는 공급업체 시험 결과의 적절한 밸리데이션을 통해 공급업체 분석의 신뢰성을 확립했음을 보여주는 기록을 제시하지 못했다. 21 CFR 211.84(d)(2)는 원료 공급업체의 COA에 어느 정도 의존하는 것을 허용하지만, 이러한 의존은 완제의약품 제조업자가 적절한 주기로 시험 결과를 적절히 밸리데이션하여 공급업체 시험 결과의 신뢰성을 확립한 경우에만 허용된다. 귀사 회신에서 귀사는 적절한 분석 장비가 없어 일부 원자재에 대해 확인시험을 실시하지 않았다고 밝혔다. 또한 일부 원자재는 USP 방법이 해당 시험을 규정하지 않기 때문에 확인시험을 실시하지 않았다고 밝혔다. 의약품 제조에 사용되는 모든 성분의 시험에 적절한 USP 각조가 사용되도록 보장하는 것은 귀사의 책임이다. FDA는 USP가 확인시험 방법을 규정하지 않는 일부 원자재에 대해 시험을 외부 위탁하겠다는 귀사의 약속을 인지한다. 적절한 시험 없이는 원료가 의약품 제조에 사용되기 전에 적절한 규격에 부합한다는 과학적 근거를 갖출 수 없다. 제조업자로서 귀사는 품질 보증을 위해 생산에 사용하기 전 의약품 원료를 적절히 검체채취·시험·검사할 책임이 있다. 이 서한에 대한 회신으로 다음을 제출하라. 모든 입고 원자재 로트가 완전히 적격성이 확인된 제조업체로부터 공급되고 안전하지 않은 불순물이 없도록 보장하는 것을 포함하되 이에 국한되지 않는, 향후 공급망을 확보하기 위한 추가적인 적절한 시정조치 및 예방조치(CAPA). 각 원료 로트에 대해 확인, 함량, 품질, 순도에 관한 모든 적절한 규격 적합성을 어떻게 시험할 것인지에 대한 설명. 각 원료 로트의 함량, 품질, 순도를 시험하는 대신 공급업체 COA의 결과를 수용하려는 경우, 초기 적격성 평가 및 주기적 재적격성 평가를 통해 공급업체 결과의 신뢰성을 어떻게 견고하게 확립할 것인지 명시하라.

귀사는 각 의약품 배치에 대해 출하 전 각 유효성분의 확인(identity) 및 함량(strength)을 포함하여 의약품 최종 규격에 대한 만족스러운 적합성을 적절한 시험실 시험으로 판정하지 않았다(21 CFR 211.165(a)). 귀사는 OTC 의약품을 미국 시장에 출하·유통하기 전 적절히 시험하지 않았다. 예를 들어, 귀사는 (b)(4) 제품 (b)(4) 배치 (b)(4)의 완제품 출하시험의 일환으로 API 함량(assay) 시험을 실시하지 않았다. 이 배치들은 적절한 시험 없이 출하되어 미국 시장에 유통되었다. 적절한 시험 없이는 의약품 배치가 출하 전 적절한 규격에 부합한다는 것을 보증할 충분한 과학적 근거를 갖출 수 없다. 귀사 회신에서 귀사는 원자재 및 제품 규격 기준의 정의를 고객과 확인하고 함량 시험이 포함되어 있는지 명시적으로 확인하겠다고 밝혔다. 귀사 회신은 부적절하다. 귀사 품질시스템은 제품이 고객에게 출하되기 전에 필요한 모든 시험이 식별·문서화·수행되도록 보장하지 않는다. 귀사에는 위탁제조기관(CMO)인 귀사와 고객 간 시험 요건 및 설정된 제품 규격에 관한 역할과 책임을 기술한 서면 절차나 품질협약서(quality agreement)가 없다. 위탁 시설로서 귀사는 제품 소유자와의 협약 내용과 관계없이 생산하는 의약품의 품질에 책임이 있다. 귀사는 의약품이 안전성, 확인, 함량, 품질, 순도에 관해 FD&C Act section 501(a)(2)(B)에 따라 제조되도록 보장해야 한다. FDA 가이던스 문서 Contract Manufacturing Arrangements for Drugs: Quality Agreements(https://www.fda.gov/downloads/drugs/guidances/ucm353925.pdf)를 참조하라. 이 서한에 대한 회신으로 다음을 제출하라. 의약품 시험 및 출하, 의약품 규격 설정, 조사 개시, 배치 처분에 관한 각 당사자의 책임을 기술한 포괄적인 품질협약서. 품질협약서는 품질 관련 활동에 대한 제조 책임과 의사소통 절차를 정의해야 한다. 로트 처분 결정 전에 의약품 각 로트를 분석하는 데 사용하는 이화학적·미생물 시험방법 및 규격 목록.

귀사는 의약품이 표방하거나 표시된 확인(identity), 함량(strength), 순도, 품질을 갖추도록 보증하기 위해 설계된 생산 및 공정 관리에 관한 적절한 서면 절차를 수립하지 않았다(21 CFR 211.100(a)). 의약품에 대한 부적절한 공정 밸리데이션: 귀사는 (b)(4) 의약품 제조에 사용한 제조공정이 재현 가능하고 균일한 특성과 품질의 의약품을 일관되게 생산하도록 관리됨을 입증하기 위한 적절한 밸리데이션을 실시하지 않았다. 귀사의 Process Validation for Cosmetic Products 문서에 따르면 귀사는 이 문서를 OTC (b)(4) mL 병 제조공정의 밸리데이션에 사용한다. 실사 중 귀사는 이 공정 밸리데이션이 (b)(4) 제조를 뒷받침하기 위한 것임을 확인했다. 그러나 실사관은 (b)(4)가 밸리데이션된 공정에 따라 제조되지 않는다는 것을 확인했다. 예를 들어, 공정 밸리데이션에는 (b)(4) 단계가 포함되어 있으나 (b)(4) 제조기록(batch record)에는 이 단계가 없다. 또한 귀사는 (b)(4)에 대한 공정 밸리데이션을 실시하지 않았다. 귀사는 실사 중 (b)(4) 제조를 뒷받침하기 위해 (b)(4)에 대해 수행한 공정 밸리데이션에 의존한다고 확인했다. 그러나 이들 제품의 제조공정은 서로 다르다. FDA는 앞으로 모든 제품에 대해 공정 밸리데이션을 수행하겠다는 귀사의 약속을 인지한다. 정의된 핵심 제조공정 파라미터를 포함한 모든 뒷받침 문서를 유지하는 것은 여전히 귀사의 책임이다. 공정 밸리데이션은 공정의 수명주기 전반에 걸쳐 설계의 건전성과 관리 상태를 평가한다. 제조공정의 각 중요 단계는 원자재 투입물, 공정 중 물질, 완제의약품의 품질을 보장하도록 적절히 설계되어야 한다. 귀사의 밸리데이션 프로그램은 공정 변동의 원천을 식별하고 제조 작업이 적절한 파라미터와 품질 기준을 충족하도록 보증해야 한다. 여기에는 의도된 용도에 대한 장비 적합성 평가, 투입 자재의 품질 보장, 공정 성능과 제품 품질의 지속적 모니터링을 통한 각 제조공정 단계의 능력과 신뢰성 판단이 포함되며 이에 국한되지 않는다. (b)(4)에 대한 부적절한 밸리데이션: 귀사는 (b)(4)를 원료로 사용하여 OTC (b)(4) 의약품 여러 배치를 제조하고 이 배치들을 미국 시장에 유통했다. 그러나 귀사는 (b)(4)가 적절한 화학적·미생물학적 특성을 충족하고 (b)(4) 각조(monograph)에 부합하는 (b)(4)를 생산하도록 보장하기 위한 적절한 적격성 평가를 실시하지 않았다. 구체적으로, 귀사의 (b)(4) 적격성 평가 프로토콜 및 보고서에는 (b)(4)가 의도된 용도에 적합함을 보장하기 위한 총유기탄소(TOC) 시험, 전도도, 또는 미생물 함량이 빠져 있었다. 또한 귀사는 이 (b)(4)를 의약품 제조 장비 세척에 사용한다. (b)(4)는 귀사 의약품의 성분이다. (b)(4)는 의도된 용도에 적합해야 하며, 적절한 화학적·미생물학적 특성에 지속적으로 부합하는지 확인하기 위해 일상적으로 시험되어야 한다. 귀사 회신에서 귀사는 미생물 검체채취 빈도를 (b)(4)로 늘리고, 일상 모니터링에 TOC를 포함하도록 (b)(4) 시설 점검 기록 양식을 개정했으며, 추세 분석 체계를 수립했다고 밝혔다. 귀사 회신은 (b)(4)에 사용하는 총균수 및 부적합 미생물(objectionable microorganisms)에 대한 현행 조치 및 경고 기준(action and alert limits)을 포함하지 않았으므로 부적절하다. 정의된 기준 없이 검체채취 빈도만 늘리는 것은 견고한 모니터링 체계가 되지 못한다. FDA가 공정 밸리데이션의 적절한 요소로 간주하는 일반 원칙과 접근법은 FDA 산업 가이던스 Process Validation: General Principles and Practices(https://www.fda.gov/downloads/drugs/guidances/ucm070336.pdf)를 참조하라. 이 서한에 대한 회신으로 다음을 제출하라. 제품 수명주기 전반에 걸쳐 관리 상태를 보장하기 위한 밸리데이션 프로그램의 상세 요약과 관련 절차. 지속적인 관리 상태를 보장하기 위한 공정 성능 적격성 평가(PPQ) 프로그램과 배치 내 및 배치 간 변동에 대한 지속적이고 면밀한 모니터링 프로그램을 기술하라. 또한 장비 및 시설 적격성 평가 프로그램을 기술하라. 귀사가 생산하는 의약품 각 배치에 사용하기에 (b)(4)가 적합함을 보장하기 위해 (b)(4)의 일상 미생물 시험을 규정한 (b)(4) 모니터링 절차. (b)(4)에 사용하는 총균수 및 부적합 미생물에 대한 현행 조치/경고 기준. (b)(4)의 총균수 기준이 귀사가 생산하는 각 의약품의 의도된 용도에 비추어 적절히 엄격하도록 보장하라. 개선된 시스템이 (b)(4) 규격과 적절한 미생물 기준을 충족하는 (b)(4)를 일관되게 생산하도록 보장하는 지속적 관리, 유지보수, 모니터링 프로그램을 규정하는 절차.