Sagent Pharmaceuticals, Inc. — FDA Warning Letter 지적사항

귀사는 무균공정구역의 환경조건을 모니터링하기 위한 적절한 시스템을 수립하지 못하였습니다 (21 CFR 211.42(c)(10)(iv)).

Form FDA 483 지적사항 6에 대한 답변에서 귀사는 부적합 및 CAPA 관리를 규정준수 소프트웨어로 전환하고, 무균기법 및 조사에 관한 강화된 교육을 개발하며, SOP-QA-0157 Manufacturing Investigation Procedure를 개정하겠다고 진술했습니다. 그러나 다음을 제공하지 않았습니다. a. 조사, CAPA 및 관련 교육의 변경에 관해 답변에서 언급한 CMT 2021-414. b. SOP-QA-0157 사본.

Form FDA 483 지적사항 4에 대한 답변에서 귀사는 백 충전 라인을 폐기하고 장비가 GMP 공정에 적합하도록 보장하기 위해 새로운 전사 정책 PQL-QA-0025를 시행하겠다고 진술했습니다. 그러나 PQL-QA-0025 사본이나 정책 시행 및 직원 교육에 관해 답변에서 언급한 CMT 2021-444를 제공하지 않았습니다.

귀사는 의약품의 제조, 가공, 포장 또는 보관에 사용되는 장비가 사용목적에 따른 작업과 세척 및 유지관리를 용이하게 할 수 있는 적절한 설계, 충분한 크기 및 적합한 위치를 갖추도록 하지 않았습니다(21 CFR 211.63).

귀사는 ISO 5 무균공정 구역 내에서 미생물 오염이 검출된 후 적절한 제품평가를 수행하고 적절한 시정조치를 취하지 않았습니다.

Form FDA 483 관찰사항 3에 대한 답변에서 귀사는 일부 다음과 같이 진술하였습니다: ISO 5 구역의 기준이 (b)(4) 로 변경될 것이며; 환경모니터링 기준이 (b)(4) 로 표준화될 것이고; 환경모니터링 프로그램 전체가 평가될 것이라고 하였습니다. 또한 귀사의 답변서에는 (b)(4) 및 (b)(4) 라고 기재되어 있습니다. 그러나 귀사는 다음을 제공하지 못하였습니다: a. 답변서에서 언급된, 환경모니터링 평가, ISO 5 구역에 대한 개정 절차, 입자모니터링 변경사항에 관한 CMT 2021-435 및 2021-436. b. 답변서에서 언급된, 개정된 생균 관리기준(action limit)에 관한 완료된 문서변경관리 DCC-002749 및 DCC-003733.

귀사는 의약품의 안전성, 확인, 함량, 품질 또는 순도가 공정서 또는 기타 확립된 요구사항을 벗어나 변경될 수 있는 오작동이나 오염을 방지하도록 적절한 주기로 장비 및 기구를 세척, 유지관리하고, 의약품의 특성에 따라 적절히 위생처리 및/또는 멸균하지 않았습니다(21 CFR 211.67(a)).

귀사는 무균임을 표방하는 의약품의 미생물 오염을 방지하도록 설계되고 모든 무균 및 멸균 공정의 밸리데이션을 포함하는 적절한 문서화된 절차를 수립하고 준수하지 않았습니다(21 CFR 211.113(b)). 외주조제시설은 FDCA 제501(a)(2)(B)조에 따른 CGMP 요구사항을 준수해야 합니다. 의약품 조제에 관한 FDA의 CGMP 요구사항 규정은 21 CFR…에 확립되어 있습니다…

ISO 등급 구역에는 육안으로 더러운 장비와 세척하기 어려운 표면이 있었습니다. 구체적으로, 패리슨을 절단하여 무균 충전 지점으로 이송하는 구역의 (b)(4) 장비와 그 주변에서 벗겨지거나 누락된 페인트, 녹으로 보이는 물질, 접착테이프 및 잔류물 축적이 관찰되었습니다.

귀사는 생산 중 IV 백의 내부 밀봉부와 외부 마개의 무균성을 유지하지 않았습니다. (b)(4) IV 백과 포트가 있는 캡은 조립/캡핑 전과 도중에 ISO 5보다 낮은 품질의 공기에 노출됩니다.

귀사는 용기·마개 시스템이 보관 및 사용 중 의약품의 열화 또는 오염을 유발할 수 있는 예측 가능한 외부 요인으로부터 보호하도록 보장하지 않았습니다(21 CFR 211.94(b)).

Form FDA 483 관찰사항 1에 대한 답변에서, 귀사는 일부 다음과 같이 진술하였습니다: 신규 연막시험을 실시할 것이다; 입자에 대한 환경모니터링을 개정할 것이다; (b)(4) 기계 및 주변 방벽을 평가할 것이다; 기밀성시험(누출점검시험)을 실시할 것이다; 계속 사용되는 설비는 퍼스트 패스 에어(first pass air)가 차단되지 않도록 재배치할 것이다; 그리고 작업자가 퍼스트 패스 에어를 막지 않도록 예방하는 내용을 포함한 직원 교육을 실시할 것이다. 그러나 귀사는 다음을 제공하지 않았습니다: a. (b)(4) 연막시험, 입자 모니터링 변경, 설비 및 방벽 평가, 누출점검시험, 작업자 교육에 관하여 귀사의 답변에서 언급된 CMT 2021-424, 2021-426, 2021-427, 2021-428, 2021-429, 2021-430, 2021-431. b. 충전 라인 폐기, (b)(4) 입자 모니터링 장비 설치, 환경모니터링 개정에 관하여 귀사의 답변에서 언급된 변경관리(Change control) 2021-109 및 2021-110.

Form FDA 483 지적사항 2에 대한 답변에서 귀사는 (b)(4) IV 백 캡핑에 관한 문서화된 위험평가와 캡의 무균성을 평가한 연구를 제공했습니다. 그러나 적재, 이송 및 캡핑 중 캡과 백이 ISO 5보다 낮은 품질의 공기에 노출되지 않음을 입증하는 공기 인증보고서와 같은 뒷받침 문서를 제공하지 않았습니다.

귀사의 연기시험은 IV 백 충전 및 밀봉이 이루어지는 구역 근처의 ISO 5 등급 구역 공기가 난류이며 층류가 아님을 보여주었습니다.

Form FDA 483 지적사항 5에 대한 답변에서 귀사는 백 충전 라인을 폐기하고, 모든 제품 접촉 윤활제를 평가하며, SOP-VAL-0103 Equipment/Utility and Software Validation/Qualification을 개정하여 (b)(4)을 포함하겠다고 진술했습니다. 그러나 개정된 SOP-VAL-0103 사본이나 SOP 개정 및 직원 교육에 관해 답변에서 언급한 CMT 2021-438 및 2021-439를 제공하지 않았습니다.

Form FDA 483 지적사항 7에 대한 답변에서 귀사는 SOP-VAL-0103 Equipment/Utility and Software Validation/Qualification을 개정하고 직원 교육을 실시하겠다고 진술했습니다. 그러나 SOP-VAL-0103 사본이나 SOP 개정 및 직원 교육에 관해 답변에서 언급한 CMT 2021-439를 제공하지 않았습니다.

귀사의 시설은 critical한 공정 중 작업이 수행되는 ISO 5 구역 내에서 first air가 제공되지 않거나 차단되는 방식으로 설계 및 운영되고 있습니다. 예를 들어: a. 충전 전 포장이 제거되어 개봉된 IV bag 상부에 first pass air가 결여되어 있습니다. b. IV bag 충전 라인에서 노출된 무균 밀폐부(포트 및 시린지 플런저)의 반입 및 이송 중 first pass air가 차단됩니다.

귀사는 윤활제 및 냉각제와 같이 장비 작동에 필요한 물질이 원료, 의약품 용기, 마개, 공정 중 자재 또는 의약품과 접촉하여 의약품의 안전성, 확인, 함량, 품질 또는 순도를 공정서 또는 기타 확립된 요구사항을 벗어나 변경하지 않도록 보장하지 않았습니다(211.65(b)).

귀사는 배치의 유통 여부와 관계없이 배치 또는 그 원료가 규격을 충족하지 못한 경우나 설명되지 않은 불일치를 철저히 조사하지 않았습니다(21 CFR 211.192).

귀사는 무균공정 구역에 (b)(4) 미립자 공기 필터를 거친 적절한 공기를 양압으로 공급하지 않았습니다(21 CFR 211.42(c)(10)(iii)).

(b)(4) 및 (b)(4)로 포장된 멸균 장비와 기구는 해당 물품의 무균상태 유지를 보장하는 보관시간을 수립하지 않은 채 비등급 구역인 ‘전환구역’에 보관되었습니다. FDA 조사관들은 귀사 시설에서 의약품을 FDCA 제501(a)(2)(B)조의 의미상 불량으로 만든 CGMP 위반도 확인했습니다. 위반사항에는 예를 들어 다음이 포함됩니다…

Form FDA 483 지적사항 8에 대한 답변에서 귀사는 SOP-P-0435 Operation and Maintenance of the (b)(4)를 개정하겠다고 진술했습니다. 그러나 SOP-P-0435 사본이나 답변에서 언급한 CMT 2021-411을 제공하지 않았습니다. 또한 (b)(4)의 치사력에 관한 제3자 연구를 포함하되 이에 국한되지 않는, (b)(4)로 식별된 첨부문서에서 언급한 뒷받침 문서를 제공하지 않았습니다. 위에서 논의한 문제 외에도…