Bentley Laboratories LLC — FDA Warning Letter 지적사항

CFR 201.66(b)(2)는 “유효성분(active ingredient)”을 “질병의 진단, 치료, 경감, 처치 또는 예방에 약리학적 활성 또는 기타 직접적 효과를 제공하거나, 인체의 구조 또는 기능에 영향을 미치도록 의도된 모든 성분”으로 정의한다. 제품 표시의 Drug Facts에 Glycolic Acid가 유효성분으로 명시적으로 기재되어 있지는 않지만, 귀사의 제품 표시에는 “1.5% Glycolic Acid…Clears Skin Fast…Prevents New Breakouts”와 같은 주장이 있어, 이 성분이 약리학적 활성을 제공하도록 의도되었으므로 귀사 여드름 치료 제품의 “유효성분”임을 보여준다. 구체적으로, 이 제품의 해당 성분은 M006 하에서 사용될 때 허용되거나 인정된 유효성분이 아니다. salicylic acid는 M006 하에서 허용되는 유효성분이지만, 위 성분이나 다른 유효성분과의 조합으로는 허용되지 않는다는 점에 유의한다. 또한 표시된 바와 같이 “Perricone MD Acne Relief Maximum Strength Spot Gel”에는 M006.10 하에서 허용되지 않는 유효성분인 Lactic & Succinic Acids, Citrulline, Tea Tree Oil이 포함되어 있다. 제품 표시의 Drug Facts 패널에 Lactic & Succinic Acids, Citrulline, Tea Tree Oil이 유효성분으로 명시적으로 기재되어 있지는 않지만, “KEY INGREDIENTS Lactic & Succinic Acids: Target Acne-Causing Bacteria…help minimize blemishes…Citrulline: Fight & Visibly Reduce Redness…Tea Tree Oil: helps soothe the skin & visibly reduce redness”와 같은 표시 주장은 이 성분들이 약리학적 활성을 제공하도록 의도되었으므로 귀사 여드름 치료 제품의 “유효성분”임을 보여준다. 따라서 “Geologie Acne Control Body Wash” 및 “Perricone MD Acne Relief Maximum Strength Spot Gel” 제품은 M006에 규정된 적용 조건을 준수하지 않으며 달리 GRASE로 인정되지도 않았다. 2 따라서 이 제품들은 FD&C Act 제201(p)조(21 U.S.C. 321(p))의 의미 내에서 신약이며, 승인된 신청 없이 이 제품들을 합법적으로 판매할 수 있는 근거가 FD&C Act 제505G조에 없다. 이 제품들에 대해 유효한 신청이 없으므로 이 제품들은 미승인 신약이다. 이러한 미승인 신약을 주간 상거래에 도입하거나 도입을 위해 인도하는 것은 FD&C Act 제505(a)조 및 제301(d)조, 21 U.S.C. 355(a) 및 331(d) 위반이다. 허위표시(misbranded) 의약품 위반: 귀사의 “Geologie Acne Control Body Wash” 및 “Perricone MD Acne Relief Maximum Strength Spot Gel”은 FD&C Act 제505G조(21 U.S.C. 355h)의 적용을 받는 비처방의약품이지만 해당 조항의 판매 요건을 준수하지 않고 FD&C Act 제505조(21 U.S.C. 355)에 따라 승인된 신청의 대상도 아니므로, FD&C Act 제502(ee)조(21 U.S.C. 352(ee))에 따라 허위표시 의약품이다. 허위표시 의약품을 주간 상거래에 도입하거나 도입을 위해 인도하는 것은 FD&C Act 제301(a)조, 21 U.S.C. 331(a) 위반이다. 미국 유통용으로 제조되는 화장품: 또한 귀사가 제조하는 일부 제품은 FD&C Act 제201(i)조[21 U.S.C. 321(i)]에 정의된 화장품으로 규제될 수 있다. 귀사가 제조하는 모든 화장품은 FD&C Act를 포함한 적용 가능한 법령 및 규정 요건을 준수해야 한다. FD&C Act 제301(a)조[21 U.S.C. 331(a)]에 따라 불량(adulterated)이거나 허위표시된 화장품을 주간 상거래에 도입하거나 도입을 위해 인도하는 것은 금지행위임에 유의한다. 또한 2022년 화장품 규제 현대화법(MoCRA)은 화장품 제조시설이 준수해야 하는 새로운 요건을 규정하고 있다. FD&C Act, MoCRA 및 FDA 규정은 FDA 웹사이트 www.fda.gov의 링크에서 확인할 수 있다. 의약품 생산 중단: FDA는 이 시설에서 “요구되는 시험 및 체계적 엄격성을 충족하지 못하는(that do not meet the required testing and systemic rigor)” OTC 의약품의 생산을 중단하겠다는 귀사의 약속을 인지한다. FD&C Act의 규제를 받는 제조 작업을 재개할 계획이면 의약품 제조 작업 재개 전에 이 부서에 통보하라. 귀사는 지속적인 CGMP 준수 역량을 보장하기 위해 모든 결함과 시스템적 결함을 해결할 책임이 있다. 또한 FDA가 귀사에서 확인한 위반의 성격을 고려할 때, 귀사는 CGMP 요건 충족을 지원받기 위해 21 CFR 211.34에 규정된 자격을 갖춘 컨설턴트를 고용해야 한다. 자격을 갖춘 컨설턴트는 FDA와의 준수 상태 해결을 추진하기 전에 CGMP 준수에 대해 귀사 전체 운영에 대한 포괄적인 6개 시스템 감사를 수행하고, 모든 시정조치 및 예방조치의 완료 여부와 유효성을 평가해야 한다. 컨설턴트를 활용하더라도 CGMP를 준수할 귀사의 의무가 면제되지는 않는다. 귀사 경영진은 지속적인 CGMP 준수를 보장하기 위해 모든 결함과 시스템적 결함을 해결할 책임이 계속 있다. 당국에 통보할 때, 모든 CAPA를 적절히 완료했음을 입증하는 개선조치 요약을 제출하라.

귀사는 각 원료의 검체에 대해 확인 및 순도·함량·품질에 관한 모든 적절한 서면 규격 적합성을 시험하지 않았다. 또한 적절한 주기로 원료 공급업체 시험분석의 신뢰성을 검증·확립하지 않았다(21 CFR 211.84(d)(1) and 211.84(d)(2)). 귀사는 OTC (b)(4) 의약품 제조에 사용하는 원료가 사용에 적합함을 보장하지 않았다. 예를 들어 귀사는 입고 원료(예: (b)(4))의 각 로트의 각 입고분(shipment)에 대해 적절한 확인시험을 실시하지 않았다. 또한 각 원료 공급업체 시험분석의 신뢰성을 적절한 주기로 확립하지 않은 채 공급업체의 시험성적서(COA)에 의존했다. (b)(4) 함유 제품: 귀사는 (b)(4)을(를) 함유한 여러 의약품(예: (b)(4))을 제조한다. 귀사는 입고되는 (b)(4)에 대해 (b)(4) 오염 여부를 적절히 시험하지 않았다. (b)(4)(으)로 오염된 (b)(4)의 사용은 전 세계적으로 여러 건의 치명적인 인체 중독 사고를 초래했다. FDA 가이던스 문서 (b)(4)를 참조하라. 귀사는 회신에서 “시스템을 수정하여 (b)(4) 불순물 시험이 포함되도록 하기 위한(to modify the system to ensure (b)(4) impurity testing is included)” 변경관리 요청을 개시했고 원자재에 대해 (b)(4) 불순물을 시험했다고 밝혔다. 귀사의 회신은 갱신된 원자재 규격과 각 원료에 대한 적절한 입고 시험 수행을 어떻게 보장할 것인지에 대한 충분한 세부사항을 제공하지 않았으므로 부적절하다. 또한 보관검체가 없어 불순물 시험을 할 수 없는 배치가 있는지 밝히지 않았다. 아울러 의약품 제조 원료로 사용한 (b)(4)이(가) 불순물(예: (b)(4)) 규격을 포함한 USP 모노그래프 규격을 충족함을 입증하지 않았다. (b)(4) 함유 제품: 귀사는 또한 (b)(4) 오염 위험이 높은 입고 원료를 의약품 제조에 사용하기 전에 확인시험을 적절히 실시하지 않았다. 여기에는 OTC (b)(4) 의약품 제조에 사용하기 전 (b)(4)의 적절한 확인을 판정하기 위한 시험이 포함되며 이에 국한되지 않는다. glycerin 및 기타 특정 고위험 의약품 원료에 대한 확인시험에는 해당 원료가 (b)(4) 또는 (b)(4) 수준에 대한 관련 안전 한도를 충족하는지 보장하기 위한 USP 한도시험이 포함된다. 귀사는 이러한 유해 불순물을 검출하는 USP 확인시험을 이용하여 각 로트의 각 입고분에 대한 확인시험을 실시하지 않았으므로, 이 원료들이 의약품 제조에 사용하기에 적합함을 보장하지 못했다. (b)(4)(으)로 오염된 성분의 사용은 전 세계적으로 여러 건의 치명적인 인체 중독 사고를 초래했다. (b)(4)에서 (b)(4) 오염 위험이 높은 성분을 함유한 의약품을 제조할 때 CGMP 요건을 충족하는 데 도움이 되도록 FDA 가이던스 문서 (b)(4)를 참조하라. 귀사는 회신에서 “시험 절차를 수정하여 (b)(4)이(가) 포함되도록 하기 위한(to modify the test procedure to ensure the inclusion of (b)(4))” 변경관리 요청을 개시했고 원자재에 대해 (b)(4)을(를) 시험했다고 밝혔다. 귀사의 회신은 갱신된 원자재 규격과 입고 원료에 대한 적절한 시험 수행을 어떻게 보장할 것인지에 대한 충분한 문서를 제공하지 않았으므로 부적절하다. 또한 보관검체가 없어 유해 불순물 시험을 할 수 없는 배치가 있는지 밝히지 않았다. 적절한 시험 없이는 원료가 의약품 제조에 사용되기 전에 적절한 규격에 적합하다는 과학적 근거가 없다. 귀사는 허용 가능한 품질 파라미터가 충족되도록 생산에 사용하기 전에 의약품 원료를 검체 채취·시험·검사할 책임이 있다. 이 서한에 대한 회신으로 다음을 제출하라. 원료, 용기, 마개의 모든 공급업체가 각각 적격성평가되었고 자재에 적절한 사용기한 또는 재시험일이 부여되었는지를 판단하기 위한 자재 시스템에 대한 포괄적이고 독립적인 검토. 이 검토는 입고 자재 관리가 부적합한 원료, 용기, 마개의 사용을 방지하기에 적절한지도 판단해야 한다. 제조에 사용할 각 입고 원료 로트를 시험·출고하는 데 사용하는 화학적 및 미생물학적 품질관리 규격. 각 원료 로트가 확인, 함량, 품질, 순도에 대한 모든 적절한 규격에 적합한지 어떻게 시험할 것인지에 대한 설명. 각 원료 로트의 함량, 품질, 순도를 시험하는 대신 공급업체 COA의 결과를 수용하려는 경우, 최초 밸리데이션과 주기적 재밸리데이션을 통해 공급업체 결과의 신뢰성을 어떻게 확고히 확립할 것인지 구체적으로 기술할 것. 또한 각 입고 원료 로트에 대해 항상 최소 1회의 특이적 확인시험을 실시하겠다는 약속을 포함할 것. (b)(4) 및 기타 특정 고위험 원료의 경우, 여기에는 USP 모노그래프 (b)(4) 부분의 수행이 포함됨에 유의한다. 철저한 검토에 근거하여, 공급업체 적격성평가 프로그램을 개선하고 부적합한 원료, 용기, 마개의 사용을 방지하기 위한 시스템 CAPA의 요약. 시험한 보관검체와 생산에 사용한 전체 로트 간 대사(reconciliation)를 수행하겠다는 약속. 보관검체가 없는 경우, 완제의약품 배치에 대해 (b)(4) 존재 여부를 시험하겠다는 약속. 분석 방법도 포함할 것. 귀사가 제조하는 원료와 의약품을 시험하는 위탁 시설의 적격성평가 및 관리 프로그램 요약. (b)(4) 오염 위험이 있는 성분(예: (b)(4)를 포함하되 이에 국한되지 않음)을 함유한 유효기간 내 의약품에 대한 전면적인 위험평가. (b)(4)을(를) 함유할 수 있는 원료의 모든 로트와 관련 의약품의 안전성을 판단하기 위해, 오염된 로트에 대한 고객 통지 및 제품 회수를 포함한 신속하고 적절한 조치를 취할 것.…

귀사는 제조하는 의약품이 표방하거나 표시된 확인, 함량, 품질, 순도를 갖추도록 보증하기 위해 설계된 생산 및 공정 관리에 대한 적절한 절차서를 수립하지 않았다(21 CFR 211.100(a)). 귀사는 OTC 의약품 제조공정을 적절히 밸리데이션하지 않았다. 귀사는 주요 공정 변경 후 제조공정을 재밸리데이션하지 않았고, 모든 배치를 완료할 때까지 밸리데이션 프로토콜을 완전히 실행하지도 않았다. 예를 들어 귀사는 재밸리데이션 없이, 그리고 변경관리 시스템 밖에서 (b)(4)의 처방을 재상(rephase)하도록 제조공정을 변경했다. 또한 (b)(4)에 대한 귀사의 공정 밸리데이션 실행은 3개 배치로 제조공정을 밸리데이션하도록 요구하는 밸리데이션 종합계획(VMP)에서 벗어났다. 아울러 3개 배치 중 어느 것에서도 안정성 검체를 보관하지 않았다. 귀사는 또한 (b)(4) 제조에 사용되는 비전용 설비의 세척 공정을 적절히 밸리데이션하지 않았다. 세척 밸리데이션 스왑 검체가 채취된 2개 밸리데이션 배치에서 원료의약품 잔류물에 대한 OOS 결과가 적절히 조사되지 않았다. 귀사는 회신에서 (b)(4)에 대한 변경관리를 실시하고, 필요한 경우 개정된 공정에 대해 공정 밸리데이션을 수행하겠다고 밝혔다. 또한 (b)(4)에 대한 밸리데이션을 완료하고 VMP와 해당 표준작업절차서(SOP)를 개정하겠다고 밝혔다. 귀사의 회신은 (b)(4) 공정의 재밸리데이션을 약속하지 않았으므로 부적절하다. 또한 포괄적인 감독 기능을 보장하기 위해 변경관리 및 문서관리를 포함한 QU의 역할과 책임을 평가하지 않았다. 아울러 귀사는 적절한 과학적 정당성 없이 세척 밸리데이션 계산에 최대 허용 이월(maximum allowable carryover) 한도 (b)(4) ppm을 사용한 것으로 보인다. 제품 품질에 영향을 줄 수 있는 모든 제조 투입 요소와 파라미터를 반영한 적절한 공정 밸리데이션 없이는, 귀사는 규격을 충족하는 제품을 재현성 있게 공급할 수 있다는 기본적인 보증이 없다. 공정 밸리데이션은 수명주기 전반에 걸쳐 공정 설계의 타당성과 관리 상태를 평가한다. 제조공정의 각 주요 단계는 적절히 설계되어야 하며 원자재 투입물, 공정 중 물질, 완제의약품의 품질을 보증해야 한다. 공정 적격성평가 연구에는 배치 내 변동을 규명하고 초기 관리 상태가 확립되었는지 판단하기 위해 각 주요 공정 단계 전반에 걸친 집중적인 모니터링과 시험이 포함된다. 상업적 유통 전에 공정 적격성평가 연구가 성공적으로 완료되어야 한다. 그 후에는 제품 수명주기 전반에 걸쳐 안정적인 제조 작업을 유지하기 위해 공정 성능과 제품 품질에 대한 지속적이고 면밀한 감독이 필요하다. FDA가 공정 밸리데이션의 적절한 요소로 간주하는 일반 원칙과 접근법은 FDA 가이던스 문서 Process Validation: General Principles and Practices(https://www.fda.gov/media/71021/download)를 참조하라. 이 서한에 대한 회신으로 다음을 제출하라. 제품 수명주기 전반에 걸쳐 관리 상태를 보장하기 위한 밸리데이션 프로그램의 상세 요약과 관련 절차. 공정 성능 적격성평가 프로그램과, 지속적인 관리 상태를 보장하기 위한 배치 내 및 배치 간 변동에 대한 지속적이고 면밀한 모니터링 프로그램을 기술할 것. 판매 중인 각 의약품에 대해 적절한 공정 성능 적격성평가를 수행하기 위한 일정. 부적절하게 밸리데이션된 공정으로 생산되어 유통된 의약품에 대한 위험평가. 의약품 제조 작업에서 최악 조건(worst case)으로 식별된 조건을 반영하는 데 특히 중점을 둔 세척 밸리데이션 프로그램의 적절한 개선. 여기에는 다음을 포함하되 이에 국한되지 않는 모든 최악 조건의 식별 및 평가가 포함되어야 한다: o 독성이 더 높은 의약품 o 약효가 더 높은 의약품 o 세척 용매에 대한 용해도가 더 낮은 의약품 o 제조 설비를 세척하기 어렵게 만드는 특성을 가진 의약품 o 세척이 가장 어려운 부위의 스왑 채취 위치 o 세척 전 최대 방치 시간. 새로운 제조 설비나 신제품 도입 전에 변경관리 시스템에서 취할 단계에 대한 설명. 제품, 공정, 설비에 대한 세척 절차의 확인 및 밸리데이션을 위한 적절한 프로그램이 마련되어 있음을 보장하는 개정 SOP 요약. 교차오염 위험의 범위를 평가하기 위한 세척 효과에 대한 포괄적이고 독립적인 소급 평가. 잔류물의 확인, 부적절하게 세척되었을 수 있는 다른 제조 설비, 교차오염된 제품이 유통 출하되었을 수 있는지에 대한 평가를 포함할 것. 이 평가는 세척 절차 및 관행의 부적절한 점을 식별해야 하며, 두 가지 이상의 제품 제조에 사용되는 각 제조 설비를 포괄해야 한다. 품질시스템: 귀사의 품질시스템은 부적절하다. CGMP 규정 21 CFR parts 210 및 211의 요건을 충족하기 위한 품질시스템 및 위험관리 접근법 구현에 도움이 되도록 FDA 가이던스 문서 Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations(https://www.fda.gov/media/71023/download)를 참조하라. 이 서한의 중대한 발견사항은 귀사가 CGMP에 따른 효과적인 품질시스템을 운영하지 않음을 보여준다. 생산 및 시험실 작업에 대한 효과적인 경영 감독이 결여된 것에 더해, FDA는 귀사 품질부서가 적절한 권한을 행사할 수 있는 여건을 갖추지 못했거나 책임을 충분히 이행하지 않았음을 확인했다.…