Revive Rx LLC dba Revive Rx Pharmacy — FDA Warning Letter 지적사항

ISO (b)(4) 구역을 통한 (b)(4) 바이알 이송과 관련하여, 귀사의 답변은 해당 구역 전체를 ISO (b)(4) 로 전환하기 위한 (b)(4) 업그레이드, (b)(4) 생물안전모듈 구매, 또는 ISO (b)(4) 환경 노출을 줄이거나 없애기 위한 새로운 (b)(4) 평가 등 잠재적 장기 시정조치에 초점을 맞추고 있습니다. 그러나 귀사의 답변은 그 사이 다른 (b)(4) 제품이 ISO (b)(4) 등급보다 열악한 공기질에 노출되지 않도록 어떻게 보장할 것인지는 다루지 않았습니다. 또한 귀사는 답변에서 언급한 조사 030325-02의 사본을 제공하지 않았습니다.

귀사의 답변은 비포자형성균을 포함하여 (b)(4) CFU 이하 수준의 ISO (b)(4) 구역 내 미생물 검출에 대해 다루지 않았습니다. 귀사의 답변에 따르면, ISO (b)(4) 구역을 포함한 모든 등급구역에 대한 귀사의 액션리밋은 (b)(4) CFU를 초과하는 것으로 보입니다. ISO (b)(4) 구역 내 어떠한 미생물 오염도 비위생적 조건으로 간주됨에 유의하시기 바랍니다. ISO (b)(4) 구역 내 미생물 오염은 심각한 우려사항이며, 검출 시 귀사는 생산된 의약품에 미친 영향을 즉시 평가해야 합니다. 이 평가에는 오염이 어떻게 이 핵심구역에 유입될 수 있었는지, 오염이 존재하였을 수 있는 기간, 그리고 영향을 받을 수 있는 시중 유통 중인 의약품에 대한 철저한 평가가 포함되어야 합니다.

귀사는 ISO (b)(4) 구역 내 단방향 기류를 입증하기 위해 동적 조건에서 적절한 연기 시험을 수행하지 않았습니다. 따라서 무균 상태를 유지해야 하는 귀사의 제품은 오염 위험으로부터 적절한 보호를 제공하지 못하는 환경에서 제조되고 있습니다.

귀사는 무균용으로 의도된 의약품을 ISO (b)(4) 등급보다 열악한 품질의 공기에 노출시켰습니다.

귀사는 ISO (b)(4) 구역에서 적절한 정기 환경모니터링을 수행하지 못하였습니다. 구체적으로, (b)(4) 유닛은 유닛 내부의 표면, 생균 활성공기 또는 비생균 공기 검체를 포함하는 유의미한 환경모니터링 데이터를 사용하여 모니터링되지 않고 있습니다. FDCA 제301(a)조 [21 U.S.C. § 331(a)]에 따라, 불량품인 의약품을 주간(interstate) 통상에 반입하거나 반입을 위해 인도하는 것은 금지된 행위입니다. 또한 의약품이 주간 통상에서 출하된 후 판매를 위해 보관되는 동안 행해진 행위로 인해 해당 의약품이 불량품이 되는 경우, 그 의약품에 대해 어떠한 행위를 하는 것은 FDCA 제301(k)조 [21 U.S.C. § 331(k)]에 따라 금지된 행위입니다. C. 시정조치 저희는 Form FDA 483에 대한 귀사의 답변을 검토하였습니다. 비위생적 조건과 관련된 귀사의 답변에 관해서는, 다음의 시정조치가 불충분한 것으로 보입니다…

귀사는 (b)(4)을 정기적인 멸균 주기로 멸균하지 않았으며, (b)(4) 공기 라인/벤트에서 (b)(4)을 멸균하여 오염으로부터 보호하지 않았습니다.

귀사는 “(b)(4)에서 미디어 충전 바이알 트레이의 적재 및 하역 작업을 포함하도록 현재 미디어 필 프로그램을 평가 및 개선하겠다”고 밝혔습니다. 그러나 귀사의 회신에는 (b)(4) 제품에 대해 공정이 무균 상태임을 보장하기 위해 적절한 미디어 필을 중간에 어떻게 확보할 것인지에 대한 내용이 없습니다. 또한, 적절한 시정조치가 이루어질 때까지 (b)(4) 제품의 생산을 중단하거나 보류하겠다는 내용도 없었습니다.

TriMix Gel 제품과 관련하여 귀사는 “TriMix Gel 제품이 단종되었음에도 불구하고, 고객 불만, 이상사례 및 TriMix Gel 제품에 대한 환경 모니터링을 포함한 조사 030325-01을 개시하였다…”고 진술하였습니다. 그러나 귀사의 회신에서 언급된 조사 030325-01의 사본을 제출하지 않았습니다.

귀사의 무균제조 모의시험은 가장 도전적이거나 스트레스가 많은 조건에서 수행되지 않았습니다. 따라서 귀사가 해당 시설 내에서 무균 의약품을 무균 제조할 수 있다는 확신이 부족합니다.

귀사는 ISO (b)(4) 무균 제조구역 내에서 미생물 오염이 확인된 후 적절한 제품 평가를 수행하지 않았고 적합한 시정조치를 취하지 않았습니다.

귀사는 답변에서 현재 (b)(4)에 멸균 공정을 사용하고 있음을 인정하였습니다. 일반적으로 (b)(4) 및 (b)(4)는 (b)(4) 멸균에 적절한 방법으로 간주됩니다. 포자사멸제와 같은 (b)(4)를 (b)(4) 표면에 적용하는 화학적 처리로 (b)(4)의 멸균을 입증하기는 어렵다는 점을 알려드립니다. 또한 귀사는 ‘당사는 이 지적사항에 대해 조사 030325-06을 개시하였습니다. 현재의 위험평가는…

귀사는 귀사의 신규 “연막시험에는 ISO (b)(4) BSC 후드 내 무균조제 시 시설에서 사용되는 공정에 통상적인 개입(intervention)과 함께, 영상에 최악조건(worst-case)의 동적 조건을 포착하는 시뮬레이션이 포함될 것”이라고 진술합니다. 그러나 귀사는 어떠한 신규 연막시험이나 신규 연막시험 프로토콜도 제공하지 않았습니다. 이전에 결함이 있었던 연막시험과 관련하여, 귀사는 나아가 귀사가 “해당 관찰사항 및 잠재적인 제품 품질 우려사항 유무에 대해 조사 030325-04를 개시하였다”고 진술합니다. 그러나 귀사는 답변에서 언급한 조사 030325-04의 사본을 제공하지 않았습니다. 비위생적 조건에 관한 FDCA 제501(a)(2)(A)조는, 조제하여 유통하기 전 특정 개별 환자에 대한 처방전 수령 조건을 포함하여 제503A조의 조건 충족 여부와 관계없이, 귀사가 조제하는 의약품에 적용됨을 유의하시기 바랍니다. D.