OSRX, Inc. — FDA Warning Letter 지적사항

Prednisolone Phosphate 1% Moxifloxacin 0.5% 5ml Sterile Ophthalmic Solution 및 Atropine Sulfate 0.025% 3.5ml Sterile Ophthalmic Solution과 같은 귀사 시설의 의약품은 라벨에 확립된 명칭으로 식별한 유효성분 및 비활성 성분의 목록과 각 성분의 양 또는 비율을 포함하지 않았습니다.

귀사가 생산 중 ISO 5 BSC 내 미생물 오염을 철저히 조사하지 못한 것과 관련하여, 귀사의 답변은 ISO 5 환경에서 미생물이 검출될 경우 철저한 조사가 수행되도록 보장하지 못하였습니다. 귀사의 조사에는 능동식 생균 공기 시료채취 플레이트에서 ISO 5 BSC 내부에서 미생물이 검출되었을 때 ISO 5 등급 구역 내부에서 작업을 수행한 각 인력에 대한 환경 경향분석 보고서가 포함되지 않았습니다. ISO 5 구역 내 미생물 오염은 어떤 경우든 비위생적 조건으로 간주되며 심각한 우려사항입니다. 미생물 검출 시, 귀사는 즉시 생산된 의약품에 대한 영향을 평가해야 합니다. 이 평가에는 오염이 이 중요 구역에 어떻게 유입될 수 있었는지, 오염이 얼마 동안 존재했을 수 있는지, 그리고 영향을 받을 수 있는 시중에 남아 있는 의약품에 대한 철저한 평가가 포함되어야 합니다.

귀사는 공정 중 원료 및 의약품 특성의 변동을 유발할 수 있는 제조 공정의 산출물을 모니터링하고 성능을 밸리데이션하기 위한 적절한 관리 절차를 수립하고 준수하지 못하였습니다(21 CFR 211.110(a)). 외주조제시설은 FDCA section 501(a)(2)(B)에 따른 CGMP 요건을 준수하여야 합니다. 의약품 조제에 관한 FDA의 CGMP 규정은 다음과 같이 규정되어 있습니다…

귀사는 무균(sterile)이라고 표방하는 의약품의 미생물학적 오염을 방지하도록 설계되고 모든 무균 공정 및 멸균 공정의 밸리데이션을 포함하는 적절한 문서화된 절차를 수립하고 준수하지 못하였습니다(21 CFR 211.113(b)).

귀사는 ISO 5 등급 청정구역(critical area) 내 단일방향 기류를 입증하기 위한 동적 조건 하에서의 적절한 연기시험을 수행하지 못하였습니다. 따라서 무균 의도로 생산되는 귀사의 제품은 오염 위험에 대한 적절한 보호를 제공하지 못할 수 있는 환경에서 생산되고 있습니다. 구체적으로, 귀사의 생산활동에 따르면 검량(check weighing), 충전, 캡핑 작업을 수행하기 위해 ISO 5 (b)(4) 생물안전작업대(BSC) 내부에서 동시에 작업하는 (b)(4)명의 작업자를 포함하지 않았습니다.

귀사가 완전한 배지충전 유닛 전체를 배양하지 못한 것과 관련하여, 귀사는 시정조치의 일환으로 CAPA OEPA-2024-00771.1을 개설하여 2024년 10월 16일에 종결하였으며, 답변서에 "무균공정 시뮬레이션 - 배지충전, 시행일: 2024년 10월 9일"이라는 제목의 SOP-CC-0003을 제출하였다고 진술하였습니다. 귀사는 개정된 SOP-CC-0003을 제출할 것이라고 진술하였으나, 당국이 수령한 SOP-CC-003의 시행일은 FDA 실사 이전인 2024년 10월 9일이었습니다. 또한 귀사는 모든 APS 배지충전 유닛이 배양될 것임을 반영하고 유닛이 기각된 사유를 문서화한 개정된 배지충전 마스터 배치 생산기록을 제공하지 못하였습니다.

귀사가 SOP-INSP-0003 ‘Visual Inspector Qualification, Effective Date May 20, 2024’를 제공한 점은 인정합니다. 그러나 귀사는 외용 점안액의 작업자 육안검사 교육에 사용하는 육안검사 검체 결함 라이브러리/키트의 적격성평가 방법을 다루지 않았으며, 검체 결함 라이브러리/키트의 수립 및 유지 방법에 관한 승인된 절차도 제공하지 않았습니다.

귀사의 규격한계를 초과한 라벨 검사 불합격에 대한 조사 미실시와 관련하여, 병 라벨의 구겨짐으로 인한 라벨 육안검사 불합격에 관한 귀사의 조사문서 QE-2024-0133에는 생산 품질사건(일탈/조사) 보고를 위한 전체 육안검사 담당자의 교육기록이 문서로 포함되어 있지 않았습니다.

귀사가 무균 공정 모의시험(APS) 중 생산 공정의 최악조건 시나리오를 모의하지 못한 것과 관련하여, 귀사는 무균 충전된 최대 용기 단위 수, 최장 충전 시간, 확인된 개입 수행 및 ‘Full Qualification’으로 간주되는 무균 충전 작업자를 포함한 최악조건 시나리오를 모의하였음을 입증하는 ASP를 제공하지 않았습니다.

귀사 시설의 Prednisolone Phosphate 1% Bromfenac 0.075% 5ml Sterile Ophthalmic Solution 및 Moxifloxacin 0.5% Bromfenac 0.075% 5ml Sterile Ophthalmic Solution 등 의약품은 용기에 다음 정보를 포함하지 않았습니다: (1) 이상사례 보고를 용이하게 하기 위한 정보: www.fda.gov/medwatch 및 1-800-FDA-1088; 및 (2) 해당하는 경우 용법·용량을 포함한 사용지침. 귀사의 조제 의약품은 다음을 하지 않았기 때문에…

귀사는 USP <1790> Visual Inspection of Injections를 언급하였으나 불투명 droptainer에 담긴 무균 외용 점안액 및 유리 바이알에 담긴 무균 주사용 안내액을 포함한 모든 의약품에 대해 100% 육안검사를 수행하겠다고 약속하지 않았습니다. USP <771> Ophthalmic Products – Quality Tests는 100% 단위 검사를 용기 밀폐 시스템 및 그 내용물에 대한 완전한 비파괴 검사로 간주합니다. 100% 단위…

귀사가 ISO 5 (b)(4) Biosafety Cabinet(BSC) 내부에서 확인 계량, 충전 및 캡핑 작업을 수행하는 (b)(4)명의 작업자를 모의한 동적 연기시험 보고서/영상을 수립하지 못한 것과 관련하여, 귀사는 2024년 12월에 OSRX 연기시험 영상을 반복 수행하기로 약속하였습니다. 그러나 귀사는 개정된 동적 연기시험 보고서/영상을 제공하지 않았습니다.

귀사는 무균 공정 구역의 환경 상태를 모니터링하기 위한 적절한 시스템을 수립하지 않았습니다(21 CFR 211.42(c)(10)(iv)).

당사는 지문 채취(fingertip sampling)를 수행하도록 작업자를 재교육하겠다는 귀사의 의지를 확인합니다. 그러나 귀사는 이를 2025년 1분기까지 완료하는 이유에 대한 정당한 근거를 제공하지 못하였습니다. 또한, 귀사의 SOP에는 한천배지(agar plate)에 압력을 가할 때 5개 손가락이 아닌 (b)(4)개의 손가락을 사용하도록 기술되어 있습니다.

귀사는 배치의 출하 여부와 관계없이 배치 또는 그 구성성분이 규격을 충족하지 못한 원인 불명의 불일치 또는 실패를 철저히 조사하지 못하였습니다(21 CFR 211.192).

귀사는 ISO 5 무균 공정 구역 내에서 미생물 오염이 회수된 후 적절한 제품 평가를 수행하고 적절한 시정조치를 취하지 않았습니다. FDA 조사관은 귀사의 의약품이 FDCA section 501(a)(2)(B)의 의미에 따라 변조되도록 한 귀사 시설의 CGMP 위반도 확인하였습니다. 해당 위반에는 예를 들어 다음이 포함됩니다…

의약품 충전 중 ISO 5 (b)(4) 에서 생균 표면 샘플링(viable surface sampling)을 수행하지 못한 것과 관련하여, 귀사의 답변에는 2024년 10월 22일 승인된 CAPA QEPA-2024-0121.1이 포함되어 있으며, 이는 모든 조제 및 환경모니터링 인력이 각 조제 로트에 대한 표면 샘플링 요건을 강조하는 교육을 받았다고 명시하고 있습니다. 그러나 귀사는 “Routine Environmental Monitoring Cleanroom 100”이라는 제목의 SOP-CC-0026(발효일 2024년 7월 15일)에 규정된 요건에 대해 모든 조제 및 환경모니터링 인력을 재교육하였다는 문서를 제공하지 않았습니다.

ISO 등급구역에 출입하는 작업자에 대한 가운착용 자격인증 프로그램을 수립하지 못한 것과 관련하여, 귀사는 청정실 스위트 100, 룸 번호 (b)(4) (ISO 7) 및 룸 번호 (b)(4) (ISO 7)에 대한 출입 시 가운착용 에어락(룸 번호 (b)(4) )에서 오염 없이 무균가운이 착용되도록 보장하는 가운착용 자격인증 프로그램의 부재를 해결하기 위해, 2024년 11월 3일에 승인된 문서변경요청번호 DCR-2024-0114를 제공하였습니다. 그러나 절차서 FRM-CC-004.1, SOPCC-0023, TRAIN-0005, FRM-CC-0007.2, FRM-CC-0005.2, FRM-CC-0023.1에 대한 변경사항은 귀사의 답변서에 기재된 대로 2025년 1분기 완료 예정으로 여전히 보류 중입니다.

귀사가 합격품질한계(AQL) 방식의 육안검사를 위해 두 개의 토트에서 (b)(4) 개 단위를 샘플링한 것에 대한 정당성을 제시하지 못한 것과 관련하여, 귀사의 답변서에는 AQL 육안검사 샘플이 두 개의 토트로 구성된 배치 (b)(4) 에서 선택되며, 한 토트에서 (b)(4) 개, 다른 토트에서 (b)(4) 개의 샘플을 선택함으로써 전체 배치를 대표한다고 기재되어 있습니다. 귀사는 샘플링할 두 개의 토트를 선택한 것에 대한 과학적 근거를 제시하지 못하였으며, 나아가 모든 의약품에 대한 개정된 마스터 배치기록을 제공하지 못하였습니다. 귀사의 시정조치 중 일부는 미흡한 것으로 보입니다…

귀사는 답변에서 Colony Forming Units(CFU) 수의 조치 한계를 (b)(4) CFU로 변경하는 사항을 반영하기 위해 SOP-CC-0026 ‘Routine Environmental Monitoring Cleanroom 100’을 개정하겠다고 진술한 점을 인정합니다. 그러나 귀사의 예상 완료일은 (b)(4)입니다. 또한 귀사는 ISO5 등급 구역의 조치 한계를 (b)(4) CFU로 재분류하는 사항을 시정하기 위한 임시 시정조치를 이행하지 못하였습니다.