Annovex Pharma, Inc. — FDA Warning Letter 지적사항

귀사는 귀사의 답변과 함께 여러 건의 개정된 문서화된 절차를 제출하였으나, 승인 서명란이 불완전하여 초안(draft) 형태인 것으로 보입니다. 따라서 이러한 개정 절차의 발효일자를 확인할 수 없습니다. 위에서 논의한 사항에 더하여, CGMP는 원료의 안전성, 의약품에 사용되는 물질을 포함하여 의약품 제조에 대한 품질 감독 및 관리의 시행을 요구한다는 점에 유의하시기 바랍니다…

귀사는 무균임을 표방하는 의약품의 미생물학적 오염을 방지하도록 설계되고 모든 무균 공정 및 멸균 공정의 밸리데이션을 포함하는 적절한 문서화된 절차를 수립하고 준수하지 못하였습니다(21 CFR 211.113(b)).

귀사의 배지충전은 가장 까다롭거나 부담이 큰 조건 하에서 수행되지 않았습니다. 또한 귀사는 2024년 1월 배지충전에서 충전된 유닛의 10%에서 양성 증식(positive growth)이 확인되었음에도 불구하고 무균 의도로 생산되는 의약품의 생산 및 유통을 계속하였습니다. 귀사는 양성 증식을 조사하지 않았으며 미생물 오염 징후를 보인 모든 유닛을 폐기하였습니다. 따라서 귀사가 시설 내에서 무균공정으로 의약품을 생산할 수 있다는 보증이 결여되어 있습니다.

귀사의 배지충전과 관련하여, 당국은 귀사의 향후 약속 및 답변에서 제공된 개정 절차를 확인합니다. 그러나 당국은 2024년 1월 배지충전 시뮬레이션 중 관찰된 양성 증식에 대해 귀사가 조사하지 못한 것에 대해 계속 우려하고 있습니다. 오염된 용기는 모두 우려대상으로 간주되어 조사되어야 합니다. 조사는 오염의 가능한 원인을 조사하여야 하고 마지막 성공적인 배지충전 이후 생산된 제품에 대한 영향을 평가하여야 합니다. 아울러, 귀사의 답변에는 무균 작업조건을 일관되게 유지할 수 있는 능력을 적절히 입증하는 데이터가 포함되어 있지 않습니다. 2024년 7월에 실시된 귀사의 가장 최근 배지충전 시뮬레이션 중, 귀사는 모든 (b)(4) 개 용기를 배양하지 않고, 대신 무작위로 선정된 (b)(4) 개 용기만을 배양하였습니다. 귀사는 귀사의 무균공정 작업이 밸리데이션되었음을 보장하기 위해 추가 배지충전을 성공적으로 실시하였다는 증거를 전혀 제공하지 않았으며, 귀사는 계속하여 무균공정을 통해 무균으로 의도된 의약품을 생산 및 유통하고 있습니다.

귀사는 승인된 직원만이 마스터 생산 및 관리 기록 또는 그 밖의 기록을 변경하도록 보장하기 위한 컴퓨터 또는 관련 시스템에 대한 적절한 관리를 행사하지 못하였습니다 (21 CFR 211.68(b)). 아웃소싱시설은 FDCA 제501(a)(2)(B)조에 따른 CGMP 요건을 준수하여야 합니다. 의약품 제제에 관한 FDA의 CGMP 요건 규정은 21 CFR 제210부 및 제211부에 규정되어 있습니다. FDA는…

귀사는 배치의 출하 여부와 관계없이 배치 또는 그 구성성분이 규격을 충족하지 못한 원인 불명의 불일치 또는 실패를 철저히 조사하지 못하였습니다(21 CFR 211.192).

기술적 문제로 인해 귀사가 당국의 실사관에게 2023년 배지충전 기록을 제공하지 못한 것과 관련하여, 귀사는 문서 보관 요건을 상세히 기술한 새로운 절차인 SOP-0261 기록 보관을 제공하였습니다. 그러나 이 절차는 문서가 어떻게 그리고 어디에 보관될 것인지, 또는 이렇게 보관된 문서가 어떻게 관리될 것인지를 명시하지 않고 있습니다. 당국은 귀사가 전용 보안 서버 시스템을 구매하였으며 설치적격성평가, 운전적격성평가 및 성능적격성평가를 완료하기 위해 밸리데이션 컨설턴트를 고용하였다는 귀사의 진술을 확인합니다. 그러나 귀사는 서버의 적격성평가를 기다리는 동안 현재 문서를 어떻게 보관하고 보안을 유지하고 있는지에 대한 세부 정보를 제공하지 않았습니다. 완전하고 정확한 기록은 제조공정이 일관되게 준수되고 재현 가능함을 보장하는 데 필요합니다. 아울러, 불완전한 제조 기록은 귀사가 배치 기록 검토를 신뢰성 있게 수행하고, 일탈 및 배치 실패를 적절히 조사하며, 밸리데이션 공정의 지속적인 관리 상태를 보장할 수 있는 능력을 저해합니다.

귀사 시설은 Heparin 4 units/mL in 0.9% Sodium Chloride (b)(4) IV bag, Phenylephrine 100 mcg/ml in 0.9% Sodium Chloride Solution 10ml syringe 및 Phenylephrine HCl 25 mg in 0.9% Sodium Chloride 250 mL Bag을 포함하여 이전 6개월 동안 조제한 의약품을 식별하는 보고서를 2024년 6월 FDA에 제출하지 못하였습니다.

귀사는 무균 공정 구역의 환경 조건을 모니터링하기 위한 적절한 시스템을 수립하지 못하였습니다(21 CFR 211.42(c)(10)(iv)).

귀사는 ISO 5 구역 내 단일방향 기류를 입증하기 위한 동적 조건 하에서의 적절한 연기시험(smoke study)을 수행하지 못하였습니다. 따라서 무균 의도로 생산되는 귀사의 제품은 오염 위험에 대한 적절한 보호를 제공하지 못할 수 있는 환경에서 생산되고 있습니다. FDA 조사관은 또한 귀사 시설에서 연방식품의약품화장품법(FDCA) 제501(a)(2)(B)조에서 정의하는 바에 따라 귀사의 의약품을 불량품으로 만드는 CGMP 위반사항도 확인하였습니다. 이러한 위반사항에는 예를 들어 다음이 포함됩니다…

귀사 시설은 title 21, Code of Federal Regulations section 310.305(또는 후속 규정)에 따른 지침 또는 규정으로 정해진 내용 및 형식 요건에 따라 이상사례 보고서를 FDA에 제출하지 않았습니다. 3 구체적으로, 귀사 시설의 이상사례 보고 절차는 부적절합니다. 예를 들어, 귀사의 문서화된 이상사례 보고 절차는 (1) ‘중대한’ 이상사례를 구성하는 것의 정의를 포함하지 않으며…