Intas Pharmaceuticals Limited — FDA Warning Letter 지적사항

당사 조사관은 귀사의 계단 아래 품질관리(QC) 폐기구역, 일반 비경구(parenteral) 폐기실, 그리고 시설 외부의 트럭에서 찢기고 폐기된 원본 CGMP 문서로 가득 찬 비닐봉투를 관찰하였습니다. 이러한 CGMP 문서 중에는 환경모니터링시스템(EMS)과 관련된 엔지니어링 점검표, 찢어진 칼피셔(Karl Fischer, KF) 분석시험 보고서, 자동적정 곡선, 그리고 완제의약품에 대한 분석저울 중량 전표가 포함되어 있었습니다.

한 분석자가 (b)(4) 시험을 통한 (b)(4) 를 위해 아미트립틸린염산염정 USP 100 mg 배치의 동일한 검체를 여러 차례 칭량하였습니다. 이 분석자는 당국의 실사관에게 자신이 모든 시험 결과를 보고하지 않았다고 진술하였으며, 나아가 일부 경우에는 저울 출력물이 쓰레기통에 버려졌다고 진술하였습니다. 아울러, 분석용 저울 및 (b)(4) 출력물 각각의 시간 기록은 귀사의 실험실정보관리시스템(LIMS) 기록과 일치하지 않았습니다. 귀사의 답변에서, 귀사는 데이터 무결성 및 거버넌스 관리에 대한 전반적인 기준선 평가를 실시하고 시정계획을 수립하기 위해 자격을 갖춘 컨설턴트와 협력할 것을 약속하였습니다. 귀사의 답변은 이 결함의 범위와 제품 품질에 대한 영향을 완전히 평가하지 않았다는 점에서 부적절합니다. 귀사는 문서화에 대한 적절한 감독을 수행하고 데이터 무결성 위반을 방지하지 못한 실험실, 운영 및 품질보증 경영진의 중대한 실패를 적절히 해결하지 못하였습니다. B. 귀사의 부서는 전산화 시스템에 대한 적절한 관리를 실시하지 못하였습니다. 예를 들어…

귀사의 전자 배치기록은 저장 전 수기 입력값에 대한 변경을 허용하였습니다. 당국 조사관은 생산 직원이 작업이 수행된 것으로 보고된 시간을 수기로 변경하는 것을 관찰하였습니다. 품질보증(QA)부서는 배치기록 검토 과정에서 불일치를 식별하고 보고된 일시를 최초 기록된 일시와 비교하기 위한 감사추적(audit trail) 검토를 실시하지 않았습니다.

실사팀은 의약품과 관련된 폐기된 KF 원자료 종이 출력물을 쓰레기봉투에서 발견했습니다. 수분함량 및 함량 시험에 사용되는 KF 기기는 전자자료를 저장할 수 있지만 이 기능을 사용하지 않았으며, 해당 자료를 전자적으로 저장하지 않았습니다.

귀사의 2018년 공정장비 평가보고서는 접근통제, 감사추적, 전자자료 저장 및 시계 변경 방지의 개선이 필요한 전자식 제조장비에서 다수의 격차와 결함을 확인했습니다. 귀사는 전산시스템의 데이터 완전성을 뒷받침하기 위한 이러한 시정 및 예방조치(CAPA)의 종결을 문서화하지 않았습니다. 귀사의 QA 부서는 QC 시험실에서 이와 유사한 평가를 수행하지 않았습니다. 귀사의…

분석자들은 QC 경영진이 승인하지 않은 적분 이벤트를 추가하여 크로마토그램을 수동으로 재처리했습니다. 또한 분석자가 적분 이벤트를 수동 입력할 수 있는 시점, 해당 이벤트의 사용 방법 또는 검토 방법을 설명하는 적절한 절차가 부족했습니다.

귀사는 필수 시험실 관리 체계를 수립하고 준수하지 않았습니다(21 CFR 211.160(a)). 귀사는 크로마토그래피 피크 적분 및 크로마토그래피 자료 검토를 위한 적절한 절차가 없었습니다. 실사팀은 귀사의 분석자들이 적절한 절차적 관리나 정당성 없이 적합 결과를 산출하는 수동 적분 이벤트를 입력한 사례를 확인했습니다. 또한 귀사의 크로마토그래피 자료 적분 절차는…

한 분석자가 (b)(4)의 표준화 시험을 위한 분석저울 전표가 들어있는 쓰레기통에 아세트산을 부어 CGMP 기록을 파기하였습니다. 한 QC 직원은 동일한 분석자가 KF 적정 곡선과 저울 출력물을 파기하는 것을 목격하였다고 진술하였습니다. 해당 직원은 2022년 11월 22일 이 사건을 QC 실험실 경영진에게 보고하였습니다. 찢겨진 CGMP 문서의 파기 및 귀사 의약품 품질에 대한 영향에 관한 조사는 2022년 11월 28일이 되어서야 개시되었습니다.

귀사는 2020년 1월부터 2022년 11월까지 QC 시험실에서 수백 건의 크로마토그래피 시퀀스를 중단했습니다. 각 사건은 품질관리 시험실에서 조사했으나, 반복 문제를 평가·식별하여 시험실 개선 대상으로 삼기 위한 적절한 추세분석 및 CAPA 시스템이 부족했습니다. 답변에서 귀사는 시험실 일탈 조사, CAPA 적용을 위한 공정과 관행을 강화할 필요성을 인정했습니다…

귀사는 시험실 기록에 확립된 규격 및 기준의 준수를 보장하는 데 필요한 모든 시험에서 도출된 완전한 자료가 포함되도록 보장하지 않았습니다(21 CFR 211.194(a)). A. 귀사의 시험실 기록에는 수행된 분석을 뒷받침하는 완전하고 정확한 자료가 부족했습니다. 시험실의 환경모니터링(EM) 자료에서 집락형성단위(CFU)가 정확히 계수되지 않았습니다. 조사관들은 귀사의…가 판독한 직후 집락수를 관찰했습니다…

귀사의 품질관리부서(quality control unit)는 제조된 의약품이 CGMP를 준수하고 동일성, 함량, 품질 및 순도에 관한 확립된 규격에 부합함을 보장할 책임을 이행하지 못하였습니다(21 CFR 211.22). 귀사는 귀사의 시설에서 생산되는 의약품의 품질과 관련된 데이터의 신뢰성을 보장하지 못하였습니다. 당국의 실사는 원본 CGMP 문서에 대한 불충분한 감독, 전산화 시스템에 대한 미흡한 관리, 불충분한 실험실 조사, 그리고 중단된 크로마토그래피 시퀀스를 포함하되 이에 국한되지 않는 심각한 일탈을 드러냈습니다. 시설의 고위 관리자는 신뢰할 수 있는 데이터를 보장할 권한과 책임을 이행하지 못하여, 귀사의 생산 및 실험실 부서에 심각한 데이터 무결성 결함을 초래하였습니다. 이러한 관찰사항은 또한 귀사의 품질보증 기능이 귀사의 운영 전반에 걸쳐 사용되는 CGMP 데이터의 충분성 및 신뢰성에 대한 감독과 관리를 포함하되 이에 국한되지 않는 책임을 이행하지 않고 있음을 나타냅니다. A. 귀사는 분석시험 데이터의 무결성을 보장하지 못하였습니다. 몇 가지 예는 다음과 같습니다…

귀사는 적절한 과학적 근거 없이 (b)(4) USP에 대한 다수의 규격일탈(OOS) 결과를 무효화하였습니다. 이후 귀사는 새로운 샘플을 준비하여 적합 결과를 보고하였습니다. 귀사는 OOS 결과가 최초 샘플 준비 과정에서의 (b)(4) 오염에 기인할 수 있다고 결론지었습니다. 그러나 QA가 승인한 실험실 조사에서는, 동일한 로트 분석에 속하고 동일한 물질에서 유래하며 동일한 분석자가 동일한 시험조건 하에서 준비한 다른 샘플들이 왜 이러한 오염의 영향을 받지 않았는지에 대해서는 논의하지 않았습니다.