Stokes Healthcare Inc. dba Epicur Pharma — FDA Warning Letter 지적사항

귀사는 답변에서 Tacrolimus AQ 인체용 의약품에 대해 실행된 역가시험법 밸리데이션 프로토콜을 제공하였으나, 다음과 같은 이유로 해당 시험법은 여전히 밸리데이션되지 않은 상태입니다: a. 일부 상대표준편차 한계치를 (b)(4) 로 설정한 근거에 대한 과학적 타당성이 결여되어 있었습니다; b. 유의미한 배치 내 역가 변동성이 기록되었습니다; c. 특이성, 정량한계, 검출한계, 직선성, 정확성, 정밀성, 실험실내정밀성 및 안정성시험에 대한 크로마토그래피 컬럼 온도 정보가 기록되지 않았습니다; d. 일부 검체 결과가 규격에 부적합하였음에도, 분석 결과가 모든 판정기준을 충족한다고 결론지었습니다. 또한 귀사는 이러한 시험법 변경이 유효기한 이내에 있는 기존 유통 배치의 역가 결과의 정확성에 미치는 영향을 고려하지 않았습니다.

귀사는 무균 공정 구역에서 고효율 미립자 공기(HEPA) 필터를 통해 여과된 공기를 양압 상태로 적절히 공급하지 못하였습니다(21 CFR 211.42(c)(10)(iii)).

귀사는 무균 공정 구역의 환경 상태를 모니터링하기 위한 적절한 시스템을 수립하지 않았습니다(21 CFR 211.42(c)(10)(iv)).

귀사는 인체용 의약품 Fluorouracil PF의 멸균에 사용되는 (b)(4)에 대해 (b)(4) 시험을 수행하지 않았습니다. 따라서 귀사는 사용 전반에 걸쳐 해당 (b)(4)의 완전성이 유지되었다는 보장이 없습니다.

귀사는 답변서에서 새로운 배지충전시험을 완료하겠다고 약속했으나, 제출된 배지충전시험 프로토콜에는 (b)(4) 의약품 현탁액의 고위험 단계를 모사하는 내용이 포함되어 있지 않습니다.

귀사는 구성성분, 의약품 용기, 마개, 공정 중 자재, 표시자재 및 의약품이 확인, 함량, 품질 및 순도에 관한 적절한 기준에 부합하도록 보장하기 위해 설계된 과학적으로 타당하고 적절한 규격, 표준, 검체 채취 계획 및 시험절차를 포함하는 시험실 관리를 수립하지 않았습니다(21 CFR 211.160(b)).

귀 시설의 일부 의약품, 예를 들어 다양한 농도의 Tacrolimus (Aqueous) Ophthalmic Suspensions 는 라벨에 다음 정보를 포함하지 않았습니다: 각 비활성 성분의 양 또는 비율. 또한 귀 시설의 일부 의약품, 예를 들어 Tacrolimus (AQ) 0.5% Ophthalmic Suspension 10mL 및 Fluorouracil (AQ) PF 50mg/mL Injection Solution 50ms 는 용기에 다음 정보를 포함하지 않았습니다: 이상반응 보고를 용이하게 하기 위한 정보: www.fda.gov/medwatch 및 1-800-FDA-1088.

귀사는 답변에서 귀사의 배지충전 시험, 연기시험 및 환경모니터링 프로그램이 HEPA 필터 기류 속도가 적절하다는 것을 뒷받침하는 지표라고 진술하였으나, 금번 FDA 실사에서는 이들 각 영역에서 결함이 발견되었습니다. 따라서 귀사는 HEPA 필터에서 발생하는 넓은 범위의 기류 속도가 ISO 5 등급 청정구역 내부의 기류 패턴에 부정적인 영향을 미치지 않는다는 것을 입증하는 과학적 증거를 제공하지 않았습니다.

귀사는 (b)(4) 용기에서 의약품 로트를 혼합하는 등 기류를 방해할 수 있는 생산 단계를 포함하지 않아, ISO 5 등급 중요 구역 내 단방향 기류를 입증하기 위한 동적 조건의 적절한 연기시험을 수행하지 않았습니다. 따라서 무균 상태를 표방하는 귀사의 제품은 오염 위험으로부터 충분한 보호를 제공하지 못할 수 있는 환경에서 생산됩니다.

귀사는 무균임을 표방하는 의약품의 미생물 오염을 방지하도록 설계되고 모든 무균 공정 및 멸균 공정의 밸리데이션을 포함하는 적절한 문서화된 절차를 수립하고 준수하지 않았습니다(21 CFR 211.113(b)).

귀사는 답변에서 (b)(4) 시험을 수행할 것을 약속하였으나, 언급된 (b)(4) 시험기를 구매하였거나 표준작업절차서 및 마스터배치기록을 개정하였다는 증거는 제공하지 않았습니다. 또한 추가 무균시험을 수행하겠다고 명시하였으나, 무균시험 자체는 오염이 존재할 경우 배치 전체에 균일하게 분포하지 않기 때문에 그 배치가 무균임을 나타내지 못합니다. 따라서 (b)(4) 시험과 같은 무균공정 관리는 완제 의약품의 무균성을 보장하는 데 있어 필수적입니다.

귀사는 품질관리부서에 적용되는 책임과 절차를 문서화하고 해당 문서화된 절차를 준수하지 않았습니다(21 CFR 211.22(d)).

귀사는 제조하는 의약품이 표방하거나 표시된 확인, 함량, 품질 및 순도를 갖추도록 보장하기 위해 설계된 생산 및 공정 관리에 관한 문서화된 절차를 수립하지 않았습니다(21 CFR 211.100(a)).

부적합 인체용 의약품의 출하와 관련하여, 귀사는 재발 방지를 위한 품질부서(Quality Unit) 교육 및 관리감독 개선을 약속하지 않았습니다. 또한 귀사의 답변은 다음의 부적절성을 고려하지 않았습니다: a. 과학적 정당성 및 재밸리데이션 없이, 그리고 이러한 변경이 유효기한 내에 있는 기존 유통 배치 전체의 함량시험 결과 정확성에 미치는 영향을 평가하지 않은 채 함량시험 방법을 합격 결과를 얻도록 수정한 것; b. 과학적 정당성 없이 재샘플링 결과를 근거로 원래의 함량시험 결과를 무효화한 것.

귀사는 답변서에서 조사를 적시에 종결하도록 개선하겠다고 약속했으나, 언급한 개정 표준작업절차 및 중간 상태 보고서 양식을 제출하지 않았습니다.

귀사는 인체용 의약품의 공정 밸리데이션과 관련하여 필요한 밸리데이션을 수행하겠다고 진술했으나, 이전에 유통했고 현재도 유통하는 의약품의 품질에 공정 밸리데이션 미수행이 미친 영향을 판단하기 위한 위험평가를 수행하지 않았습니다. 또한 FDA의 평가를 위한 밸리데이션 계획 또는 실행된 밸리데이션 연구를 제출하지 않았습니다.

귀사가 소독 효력 연구(disinfection efficacy study)를 수행하기로 약속한 점은 인정하나, 귀사는 연구 목표 및 프로토콜 세부사항에 관한 정보를 제공하지 않았습니다. 나아가 실사 중 수집된 데이터에 대한 당사의 검토 결과, 귀사는 2022년 11월 3일부터 2023년 7월 10일 사이에 ISO 8 등급 청정실 C715, C711 및 C735 에서 Mucor circinelloides 진균 오염의 악화 추세(adverse trend)를 검출하였음이 확인되었습니다. 청정실 C715 에 위치한 (b)(4) 는 다음의 용도에 사용됩니다…

귀사는 답변서에서 FDA 지적사항에 언급된 누락된 생산 활동을 포착한 연기시험을 제출했다고 진술했습니다. 그러나 당국이 이 새로운 연기시험을 검토한 결과, 대용량 용기를 사용하여 의약품 구성성분을 희석하고 혼합하는 고위험 생산 단계를 모사하지 않았으므로 부적절한 것으로 판단됩니다.

귀사는 품질부서가 다수의 중대한 결함을 방지하지 못한 것에 관한 답변에서, 결함의 재발을 방지하도록 품질 감독을 강화할 필요성을 평가하거나 계획을 수립하지 않았습니다.

귀사는 무균공정구역 소독에 사용하는 살포자제(sporicidal agent)에 대해 적절한 접촉시간(contact time)을 보장하지 못하였습니다. (b)(4) 라벨에 따르면 (b)(4) 에 요구되는 체류시간(dwell time)은 (b)(4) 이나, 귀사의 SOP는 (b)(4) 체류시간만을 요구하고 있습니다. 또한 조사관은 세척 및 소독 시 (b)(4) 체류시간이 항상 달성되지는 않는다는 점을 관찰하였습니다. FDA 조사관은 또한 귀사 시설에서 CGMP 위반사항을 확인하였으며, 이로 인해 귀사의 의약품은 FDCA 제501(a)(2)(B)조의 의미상 불량한 것에 해당합니다. 해당 위반사항에는 예를 들어 다음이 포함됩니다…

귀사는 조사에 근본 원인 분석과 관련되었을 수 있는 다른 로트로의 확대 조사가 포함되지 않은 것에 대해 답변하지 않았습니다. 또한 적절한 근거 문서가 부족하여 당국은 귀사의 일부 시정조치를 완전히 평가할 수 없습니다…

귀사의 품질관리부서는 배치 또는 그 구성성분이 각각의 규격을 충족하지 못한 것에 대한 설명되지 않은 불일치나 결함을, 해당 배치가 이미 유통되었는지 여부와 관계없이 철저히 조사하지 못하였습니다(21 CFR 211.192).

귀사는 모든 구성성분, 의약품 용기, 마개, 공정 중 자재, 포장재, 표시자재 및 의약품을 승인하거나 반려할 책임과 권한을 지닌 적절한 품질관리부서를 수립하지 않았습니다(21 CFR 211.22(a)).

귀사 시설은 미연방규정집 제21편 310.305조(또는 이를 승계하는 규정)에 따른 지침 또는 규정으로 확립된 내용 및 형식 요건에 따라 FDA에 유해사례 보고서를 제출하지 않았습니다. 3 예를 들어, 유해사례 보고에 관한 귀사의 문서화된 표준작업절차(SOP)에는 새로운 정보를 수령한 후 15일 이내 또는 다음과 같은 경우 FDA에 후속 보고서를 제출해야 한다고 명시되어 있지 않습니다…

귀사는 무균 조건을 조성하기 위해 작업실과 장비를 세척 및 소독하는 적절한 시스템을 수립하지 않았습니다(21 CFR 211.42(c)(10)(v)). 아웃소싱 시설은 FDCA 501(a)(2)(B)조에 따른 CGMP 요건을 준수해야 합니다. 의약품 조제에 관한 FDA의 CGMP 요건 규정은 21 CFR parts 210 및 211에 규정되어 있습니다. FDA는 아웃소싱 시설에 관한 보다 구체적인 CGMP 규정을 공포할 예정입니다. FDA는…

귀사는 환경 모니터링 프로그램에 관한 답변에서 검체 채취 위치를 정당화하는 데 과거 자료를 사용하겠다고 밝혔으나, 과거 검체 채취 지점이 고위험 작업 조건을 의미 있게 대표하는지 판단하기 위한 위험평가를 수행하지 않았습니다. 또한 언급한 변경관리 CC-23-021 또는 제안한 위험평가에 관한 세부사항을 제출하지 않았습니다.

귀사의 배지충전(media fill)은 가장 까다롭거나 스트레스가 큰 조건 하에서 수행되지 않았습니다. 따라서 귀사가 시설 내에서 의약품을 무균적으로 생산할 수 있다는 보증이 부족합니다. 구체적으로, 귀사는 대형 용기 내 의약품 구성성분의 (b)(4) 혼합 및 완제 의약품 현탁액으로의 (b)(4) 와 같이 위험도가 더 높은 생산 단계를 배지충전에 포함하지 않았습니다. 또한 (b)(4) 에서 ISO 5 등급 핵심구역으로 이송하는 동안 배지 용기를 보호하기 위해 밀봉된 (b)(4) 가 배지충전 시 사용되었으나, 이 (b)(4) 는 인체용 의약품 생산 시에는 사용되지 않았습니다.