New England Life Care, Inc. dba Advanced Compounding Solutions — FDA Warning Letter 지적사항

청정 상태의 등급구역 바닥에 정체를 알 수 없는 액체 웅덩이가 있었습니다.

관찰사항 4D에 대한 귀사의 답변서는 유지보수 업체가 청정실 스위트 외부에서 (b)(4) 평가를 수행하는 동안 청정실 스위트 및 관련 장비에 대해 (b)(4) 점검을 실시하는 새로운 공정을 개괄하고 있으며, 초안 정책(SOP-FE-007, 생산 스위트의 운영 및 유지보수(초안))을 참조하고 있습니다. 답변서에 개괄된 갱신 요건은 제공된 초안 정책에서 확인되지 않았습니다. 해당 초안 정책은 생산 스위트가 (b)(4) 마다 또는 (b)(4) 를 초과하지 않는 주기로 점검되어야 한다고 명시하고 있으나, 점검 책임을 품질부서에 부여하지 않으며, 결과를 생산 및 품질 경영진이 검토하도록 요구하지도 않습니다.

지적사항 4A에 대한 답변에서 귀사는 ISO 8 완제품 작업실의 등급을 청정 비등급으로 변경할 예정이라고 진술했습니다. 답변에는 이 변경에 대한 제품 영향평가나 위험평가 또는 예상 일정이 포함되어 있지 않습니다.

관찰사항 4C에 대한 귀사의 답변에는 “조제실(compounding room)” 내 케이블 주변 케이스 헐거움과 관련된 사건 보고서(Incident Report)가 포함되어 있으며, 이 보고서는 케이싱 이탈의 근본 원인이 청소 후 후드를 제자리로 옮기는 과정에서 후드 중 하나에 부딪힌 것이라고 명시하고 있습니다. 정기 청소 시 후드를 이동시킬 필요가 없도록 청소 공정을 변경하는 것에 대한 논의는 없었습니다. 정기 청소 중 후드 이동이 후드 및 단일방향 기류(unidirectional airflow)에 미칠 수 있는 영향에 대한 논의도 없었습니다.

지적사항(Observation) 1C에 대한 귀사의 답변에는, 귀사가 SOP-QA-006 에 명시된 현행 불만처리 절차 및 프로세스를 적절하다고 판단하며 변경할 의사가 없다고 기재되어 있습니다. 그러나 당사 조사관은 실사 중 검토한, 신규 절차에 따라 처리된 불만사항 1건이 부적절함을 확인하였습니다. 구체적으로, 불만기록(Complaint Record) PQC-21-001 은 2021년 10월 20일에 개설되었으며 실사 중 당사 조사관에 의해 검토되었습니다. 당사 조사관은…

귀사는 무균임을 표방하는 의약품의 미생물 오염을 방지하도록 설계되고 모든 무균 및 멸균 공정의 밸리데이션을 포함하는 적절한 문서화된 절차를 수립하고 준수하지 않았습니다(21 CFR 211.113(b)).

귀사는 무균조건을 조성하기 위한 작업실 및 장비의 적절한 세척·소독 시스템을 수립하지 않았습니다(21 CFR 211.42(c)(10)(v)).

작업자는 중요 공정 중 작업으로 향하는 일차 통과 공기의 흐름을 차단할 가능성이 있는 원료와 장비를 ISO 5 작업구역 내에 배치했습니다.

관찰사항 5B에 대한 귀사의 답변에는, “조제실(compounding room)” 남서쪽 모서리에 위치한 층류후드(LFH)를 제거함으로써 공기 반송구(air return)의 막힘을 개선하였다고 기재되어 있습니다. “조제실” 내 LFH의 개정된 배치 및 위치를 보여주는 개정 도면은 제공되지 않았습니다. Form FDA 483은 남서쪽 모서리에 위치한 LFH를 34LFH-07로 식별하고 있습니다. 그러나 귀사의 2022년 8월 답변과 함께 제공된 2022년 5월 22일자 유지관리 기록에는 “일반 “조제실”에서 LFH-05를 제거하였다. LFH-05는 창고에 보관되어 있다”고 기재되어 있습니다. 이용 가능한 정보로는 유지관리 기록상의 LFH-05가 34LFH-07과 동일한 후드인지, 아니면 32LFH-05인지 불분명합니다. 답변에는 후드 32LFH-05의 제거가 어떻게 공기 반송구의 막힘을 개선하는지에 대한 설명이 없습니다. 답변에는 나머지 후드가 “조제실” 내에서 재배치되었는지 또는 이동되었는지에 대한 설명이 없습니다. 귀사의 시정조치 중 일부는 결함이 있는 것으로 보입니다…

지적사항(Observation) 2B에 대한 귀사의 답변에서, 귀사는 에어 샘플러가 위치해야 할 지점을 보여주는 사진이 포함된 SOP-PROD-011, Filling of Bulk Drug Products 초안을 제출하였습니다. (b)(4) (해당 대상: (b)(4) 및 (b)(4) )에서, 에어 샘플러는 실사(inspection) 중 관찰된 것과 동일한 위치, 즉 후드 뒤쪽 HEPA 필터에 밀착된 위치에 있는 것으로 보이며, 이는 그 앞에 놓인 물체에 대한 first air를 차단할 뿐만 아니라 critical한 지점에서의 조건을 대표하지도 못합니다…

귀사의 무균공정 구역에는 모든 (b)(4) 층류 후드의 작업표면 흠집을 포함하되 이에 국한되지 않는 세척하기 어려운 구역이 있었습니다.

귀사는 배치의 유통 여부와 관계없이 배치 또는 그 원료가 규격을 충족하지 못한 경우나 설명되지 않은 불일치를 철저히 조사하지 않았습니다(21 CFR 211.192).

작업자가 무균 생산 중 후드의 작업 표면에 손을 올려놓았습니다.

귀사의 연기 연구(smoke study)는 물자를 후드(hood)에 투입하는 시점부터 조제(compounding) 완료까지 전체 생산 공정에 걸친 적절한 기류를 입증하지 못합니다. 귀사의 연기 연구 영상에는 무균 연결(aseptic connection) 또는 조작이 수행되는 특정 포트(port)에만 향한 연기만 포함되어 있습니다. 이는 그 밖의 움직임, 활동, 작업, 또는 물자 배치가 오염원으로부터의 공기 유입을 허용하거나 조장하지 않는다는 보증을 제공하지 못합니다…

귀사는 무균 공정구역(aseptic processing area)에 양압 하에서 고성능 미립자 공기(HEPA) 필터를 통해 여과된 적절한 공기 공급을 확립하지 못하였습니다(21 CFR 211.42(c)(10)(iii)). 아웃소싱 시설(outsourcing facility)은 FDCA 제501(a)(2)(B)조에 따른 CGMP 요건을 준수하여야 합니다. 약제품 제조에 관한 CGMP 요건에 관한 FDA 규정은 21 CFR 210부 및 211부에 확립되어 있습니다. FDA는 보다 구체적인 CGMP 관련 요건을 공포할 예정입니다…

지적사항 3B에 대한 답변을 뒷받침하기 위해 제출된 DEV-22-024에는 즉각적인 시정조치로 품질책임자 또는 지정자가 최소 (b)(4) 실시하는 (b)(4) 무작위 감사를 시행할 것이라고 기재되어 있습니다. 감사 수행 방식(현장 대 영상기록 검토), 개시 일정 또는 확인된 결함의 처리 방법을 판단할 수 있는 뒷받침 문서는 제공되지 않았습니다.

귀사의 답변은 Observation 1에서 인용된 개별 조사 및 불만사항(complaints) 중 어느 것에 대해서도 해결하지 못하고 있습니다. 귀사의 답변은 인용된 조사가 부재한 경우 실시되었는지, 이전에 종결된 경우 재개되었는지, 제품 영향평가 및/또는 위해성평가가 완료되었는지, 또는 그 결과 시정 및/또는 예방조치(CAPA)가 있었는지 여부를 명시하지 않고 있습니다.

지적사항 3B에 대한 답변에서 귀사는 ISO 5 후드 작업대에서 관찰된 흠집이 정상적인 마모이며 ISO 5 공간의 작업표면에 중대한 영향을 미칠 만큼 깊지 않다고 판단했다고 진술했습니다. 답변에는 해당 판단에 대한 문서화된 정당성/위험평가를 제공하지 않았습니다.

관찰사항 4(구체적으로 4A 및 4C)에 대한 귀사의 답변은 방충관리를 다루지 않았으며, 조제실(compounding suite)에서 확인된 해충과 관련하여 손상된 고무 개스킷 및 문틈 방충패드(floor sweep)에 대한 평가를 포함하지 않았고, 문이 수리될 때까지의 갱신된 방충관리 계획도 포함하지 않았습니다. 귀사의 답변은 문이 수리되기 전 (b)(4) 기간이 넘는 동안 해충이 조제실로 유입되는 것을 방지하기 위해 취해진 즉각적인 시정조치가 있었다면 무엇이었는지를 다루지 않았습니다.

관찰사항 3B에 대한 귀사의 답변에는 클린룸 및 층류후드(LFH)에 대한 다수의 수리 및 갱신 사항이 기록된 2022년 7월 29일부터 2022년 7월 31일까지의 유지보수 보고서가 포함되어 있습니다. 유지보수 보고서 이메일에는 LFH의 플러그 분리 및 분해(스크린 세척 및 (b)(4) 작업대의 (b)(4)를 용이하게 하기 위한 (b)(4) 제거 및 (b)(4) 스크린 제거)가 기술되어 있습니다. 귀사의 답변은 무균작업을 위해 LFH를 다시 가동하기 전에 어떤 조치(예: 세척 및 재적격성평가)가 취해졌는지를 다루지 못하고 있습니다.

귀사 시설은 낮은 품질의 공기가 높은 품질의 공기구역으로 유입될 수 있고 해충이 등급 구역에 들어오는 것을 방지하지 못하는 방식으로 유지관리되고 있습니다. 귀사는 2020년 6월부터 2021년 9월까지 ‘조제구역’에서 해충이 발견된 사례를 최소 5건 문서화했습니다.

지적사항 3B에 대한 답변에서는 자재 소독이 귀사의 (b)(4) CGMP 교육 중 주요 주제였다고도 진술했습니다. 답변에는 교육일자, 강사, 교육생 또는 교육내용과 관련된 세부사항이 포함되어 있지 않았습니다.

관찰사항 2A에 대한 귀사의 답변은 (b)(4)의 사용이 더 이상 허용되지 않는다고 명시하였습니다. 답변에는 (b)(4)에서 사용할 (b)(4) 용액과, 귀사가 마찬가지로 (b)(4)해야 한다고 밝힌 (b)(4)에 대한 제품 정보가 포함되어 있었습니다. 가운 착용(gowning) 시 (b)(4) 용액을 언제, 어떻게 적용할 것인지 설명하는 갱신된 절차는 제공되지 않았습니다. 2022년 5월 19일 답변에는 초안 SOP-PROD-017 가운 착용 및 손 위생이 포함되어 있었으며, 답변 커버레터에는 (b)(4)에 (b)(4) 용액 사용이 요구된다고 명시되어 있었습니다. 그러나 해당 문구는 첨부된 초안 절차서에서 확인되지 않았습니다. 또한 귀사의 답변은 일반 "조제실(compounding rooms)"의 상대습도가 (b)(4)라고 밝혔으나, 추가적인 세부사항은 제공되지 않았습니다.

지적사항 3A에 대한 답변은 귀사가 계획한 소독제 유효성 연구와 (b)(4)의 승인 프로토콜/완료 연구 간 차이를 다루지 않습니다. VP31.01의 나머지 변수가 후속 연구에 포함될지 또는 예상 일정이 무엇인지 불명확합니다. (b)(4)의 승인 프로토콜/완료 연구와 VP31.01에 따른 계획 연구 간 확인된 차이에는 다음이 포함되나 이에 국한되지 않습니다. • 의도된 연구 설계는…

귀사는 의약품의 제조, 가공, 포장 또는 보관에 사용되는 건물을 양호한 보수 상태로 유지하지 못하였습니다 (21 CFR 211.58).

지적사항 3B에 대한 답변에는 클린룸 구역 바닥에 세척액이 고이는 것을 방지하는 방법((b)(4)을 통함)에 관한 세척 계약업체의 제안이 담긴 이메일이 포함되어 있습니다. 귀사의 답변은 계약업체 사용에 초점을 맞추며 세척 계약업체의 권고사항은 논의하지 않습니다. 제안된 시정조치가 시행되었음을 입증하는 뒷받침 문서는 제공되지 않았습니다.

귀사는 의약품에 관한 모든 서면 및 구두 불만의 처리를 설명하는 적절한 문서화된 절차를 수립하고 준수하지 않았습니다. 여기에는 의약품이 규격을 충족하지 못했을 가능성과 관련된 불만을 품질관리부서가 검토하고, 해당 의약품에 대해 21 CFR 211.192에 따른 조사 필요성을 결정하는 조항이 포함됩니다(21 CFR 211.198(a)).

귀사의 ISO 7 "조제실(compounding room)" 내 다수의 공기 회수구(air return)가 귀사의 층류 후드(laminar flow hood)에 의해 완전히 또는 대부분 막혀 있는 것으로 관찰되었습니다. FDA 조사관은 또한 귀사 시설에서 CGMP 위반사항을 확인하였으며, 이로 인해 귀사의 의약품은 FDCA 제501조(a)(2)(B)항의 의미상 불량의약품에 해당하게 되었습니다. 위반사항의 예로는 다음이 포함됩니다…

귀사는 ISO 5 구역 내 단방향 기류를 입증하기 위해 동적 조건에서 적절한 연기시험을 수행하지 않았습니다. 따라서 무균용 제품은 오염 위험으로부터 충분한 보호를 제공하지 못할 수 있는 환경에서 생산됩니다.

지적사항 1B에 대한 답변은 조사절차의 개선에만 초점을 맞춘 것으로 보입니다. 계획된 개선사항 시행 전까지 해당 결함을 완화하기 위해 취한 즉각적인 조치를 다루지 않았습니다.