Carolina Infusion — FDA Warning Letter 지적사항

귀사는 답변에서 개정된 엔도톡신 시험 절차에 일회용 용기(single use containers) 사용이 포함되어 있다고 명시하였습니다. 그러나 개정된 SOP #9.170 버전 2.0, Serial Dilution for Intrathecal Endotoxin Testing 은 문서 내에서 (b)(4) 튜브의 사용을 언급하고 있으나, 해당 튜브가 일회용 용기라는 점은 명시하고 있지 않습니다. 또한 귀사는 직원이 이 새로운 절차에 대해 교육받았고 (b)(4) 장비를 올바르게 조작하는 방법을 알고 있거나 (b)(4) 장비의 엔도톡신 결과보고서를 해석할 수 있음을 입증하는 교육 문서를 전혀 제공하지 않았습니다.

귀사 시설의 설계로 인해 품질이 낮은 공기가 더 높은 등급의 구역으로 유입될 수 있었습니다.

귀사는 멸균 척수강 내 투여 완제의약품에 대해 엔도톡신 한도를 수립하지 않은 문제를 다루지 않았습니다. 해당 검체와 관련된 척수강 내 투여 완제의약품의 엔도톡신 한도 또는 한도 계산을 평가용으로 제공하지 않았으므로, 평가를 위해 제출된 2022년 8월 17일자 새 엔도톡신 시험결과의 적합성을 완전히 판단할 수 없습니다.

귀사는 (b)(4) 장비를 시험에 사용할 수 없는 경우 척수강내(intrathecal) 의약품의 제조공정 중 엔도톡신 관리 부재 및 이후 출하 승인과 관련된 우려사항을 해소하지 못하였습니다. 엔도톡신 관리(원료의약품 및 기타 구성성분의 CoA상 엔도톡신 데이터, 완제품 엔도톡신 시험 등)가 없이는 척수강내 의약품이 그 의도된 용도에 안전하다는 보증을 할 수 없습니다.

귀사의 ISO-5 등급 구역은 동적 조건에서 인증되지 않았습니다. FDCA 제301(a)조[21 U.S.C. § 331(a)]에 따라 불량 의약품을 주간 상거래에 도입하거나 도입을 위해 인도하는 것은 금지행위입니다. 또한 의약품이 주간 상거래로 운송된 후 판매를 위해 보관되는 동안 해당 의약품에 대해 행위를 하여 그 결과…가 되는 경우 FDCA 제301(k)조[21 U.S.C. § 331(k)]에 따른 금지행위입니다…

귀사의 (b)(4) ISO 5 후드에 대한 인증 보고서에는 동적 조건 하에서 시험이 수행되었다는 표시가 없었으며, 이는 "Tested Under Dynamic Cond."라고 명시된 귀사의 "조제실(compounding room) (b)(4)"에 대한 인증 보고서와는 다릅니다. 또한 귀사는 "당사는 해당 특정 처방과 무관한 물품을 후드에 적재하지 않습니다"라고 진술하였습니다. 귀사가 "동적 조건(dynamic condition)"을 어떻게 정의하는지, 그리고 후드가 어떤 동적 조건 하에서 인증되는지가 불명확합니다. 귀사의 SOP…

귀사는 제품의 의도된 용도를 고려할 때 문제가 될 수 있는 엔도톡신 오염을 유발하지 않음을 확인하지 않은 자재로 의약품을 생산했습니다.

귀사는 답변에서 인증업체 (b)(4)가 귀사에 처음 제출한 (b)(4) 보고서(보고서 # (b)(4), 2022년 2월 23일자)의 차압 보고와 관련된 오류를 인정하여 보고서를 변경했다고 진술했습니다. 그러나 검토용 개정 보고서를 제공하지 않았으므로, 최초 (b)(4) 보고서에 이루어진 변경사항이나 그 적절성을 평가할 수 없습니다.

귀사가 제공한 2022년 8월 17일자 새 엔도톡신 시험결과에는 귀사가 생산하는 두 가지 이상의 API 조합인 척수강 내 투여용 완제의약품이 포함되거나 다루어지지 않았습니다. 비위생적 조건과 관련된 귀사의 답변에 관하여 다음 시정조치는 미흡해 보입니다…

귀사는 답변에서 "이들 비무균 조제품의 제형에 (b)(4) 를 사용할 예정"이라고 진술하였습니다. 이는 2022년 9월 1일부터 시행될 예정이었습니다. 그러나 귀사는 구매 증빙이 되는 인보이스나 비무균 의약품 생산에서의 (b)(4) 사용과 관련된 직원 교육 문서와 같은 뒷받침 자료를 제공하지 않았습니다.

2022년 2월 환경 검체채취에서 (b)(4)에 의해 관찰된 실질적 성장(actionable growth)을 인지한 후, " (b)(4) "로 전실을 세척하고 (b)(4)로 실 내 싱크를 세척한 뒤 "도찰(swabbing) 및 (b)(4) 도말(plating) 후 성장이 관찰되지 않았다"고 귀사는 진술하였습니다. 그러나 귀사는 세척일지나 후속 환경 검체채취 데이터와 같은 뒷받침 근거를 전혀 제공하지 않았습니다. 아울러, 2022년 8월 30일 실시된 귀사의 최근 (b)(4) 보고서는 "미생물학적 분석(생균수)"이 수행되었음을 나타냅니다. 그러나 답변의 일환으로 제공된 보고서에는 해당 검체채취일의 생균수 결과가 포함되어 있지 않았습니다. 귀사는 비위생적 조건과 관련된 특정 관찰사항에 대해서는 답변하지 않았습니다. 예를 들어…

무균조제 청정실 내 차압 부적절에 대한 귀사의 답변서는, 차압이 "(b)(4) 미만으로 떨어질 수 있는" 유일한 경우는 "문이 닫히지 않고 문이 살짝 열려 있었을 경우"뿐이라고 전달하였습니다. 이것이 사실이라면, 귀사의 차압 모니터링 시스템은 차압 저하를 적절히 감지하고 실시간으로 알리는 데 실패한 것이며, 이로 인해 청정실(ISO 5 후드가 위치하고 척수강내 투여 제품을 포함한 무균제품이 생산되는 ISO 6 인증 구역)이 감지되지 않은 저품질 공기 유입 위험에 노출되었습니다.

귀사의 배지충전시험은 가장 까다롭거나 가혹한 조건에서 수행되지 않았습니다. 따라서 귀사가 해당 시설에서 의약품을 무균적으로 생산할 수 있다는 보장이 부족합니다.

귀사는 비무균 의약품의 제제화에 비의약품 등급의 원료를 사용하였습니다.

귀사는 답변에서 엔도톡신 시험 SOP 9.170, 버전 2.0, Serial Dilution for Intrathecal Endotoxin Testing 을 개정하였으며 귀사가 “서로 다른 완제 조제 척수강내(intrathecal) 조제 의약품을 하나의 단위로 합치지 않는다”고 명시하였습니다. 그러나 엔도톡신 시험 시 서로 다른 척수강내 완제 의약품을 합치지 않는다는 이 진술 또는 정보는 제공된 개정 SOP에 포함되어 있지 않습니다. 또한 귀사는 직원이 이 새로운 절차에 대해 교육받았음을 입증하는 교육 문서를 전혀 제공하지 않았습니다.

귀사는 답변에서 귀사의 출입 복도가 “중성이 아니라 ISO 6 등급의 양압 상태이다”라고 진술하였습니다. 그러나 귀사가 제공한 뒷받침 증거는 이 진술과 모순되는데, 2022년 6월 21일자 복도 인증보고서에는 복도가 “작업구역 압력: 중성, 모든 실에 대해 중성”으로 기재되어 있기 때문입니다. 귀사의 답변은 또한 복도가 ISO 6로 분류되어 있으며 “각 실도 ISO 6이므로, 어느 실이든 문을 여는 순간 모든 실과 복도가 ISO-6이기 때문에 중성 압력이 형성된다. 따라서 오염물질이 실 내외로 출입할 수 없다”고 진술하였습니다. 귀사는 시설 설계가, 특히 ISO 5 후드가 위치하고 무균 생산이 이루어지는 무균조제 청정실에서 오염을 방지할 것임을 뒷받침하는 시험 데이터나 보고서와 같은 증거를 전혀 제공하지 않았습니다. 아울러 귀사의 답변은 나아가 “전실은 양압실이며, 복도는 중성이 아니다”라고 진술하였으나, 귀사는 이 주장을 입증할 인증보고서와 같은 증거를 전혀 제공하지 않았습니다.

귀사의 처방 배치기록 검토 결과, 귀사가 무균 의약품 생산 시 (b)(4)의 배지충전 키트를 사용하여 입증한 것보다 더 복잡한 조제를 수행하는 것으로 나타났습니다. 예를 들어: a. 귀사는 환자 개인용 시린지를 최종 용기마개로 하여 직접 충전하는 등 (b)(4)의 배지충전 키트를 사용하여 입증한 것보다 더 복잡한 충전 절차를 수행하며, 그때보다 더 많은 수량의 유닛을 충전합니다. b. 귀사는 또한 90일 및 180일의 사용기한(BUD, Beyond Use Date)을 갖는 비멸균 원액을 사용하는 등 더 복잡한 조제 절차를 수행합니다. 이 더 복잡한 절차에서 비멸균 원액의 보관시간(hold time)은 귀사의 현행 배지충전 절차에서 고려되지 않았습니다.