Advanced Nutriceuticals, LLC dba The Guyer Institute of Molecular Medicine — FDA Warning Letter 지적사항

귀사의 답변서에는 (b)(4) 라고 명시되어 있으나, 해당 키트에 대한 추가 세부사항은 제공되지 않았습니다. 현재 확보된 정보만으로는 해당 키트가 (b)(4) 인지 여부를 판단할 수 없습니다.

귀사는 원료의 확인성, 함량, 품질 및 순도에 대해 필요에 따라 재시험 또는 재검사를 실시하지 못하였으며, 귀사의 품질관리부서는 원료의 승인 또는 기각을 수행하지 못하였습니다(21 CFR 211.87). FDCA 제301조(a)[21 U.S.C. § 331(a)]에 따라, 불량(adulterated) 의약품을 주간 통상(interstate commerce)에 반입하거나 반입을 위해 인도하는 행위는 금지 행위입니다. 나아가, FDCA 제301조(k)[21 U.S.C. § 331(k)]에 따라 어떠한 행위를 하는 것도 금지 행위입니다…

귀사는 제조 작업자가 의약품을 오염으로부터 보호하는 데 적합한 복장을 착용하도록 보장하지 않았습니다(21 CFR 211.28(a)).

귀사의 답변서에는 개봉된 바이알이 개봉일 또는 유효기한으로부터 (b)(4) 될 것이며, 해당 바이알은 (b)(4) 만 사용할 것이라고 기재되어 있습니다. 귀사의 답변서는 (b)(4) 에 대한 정당성을 제시하지 못하였습니다. 사내에서 조제되는 재고 바이알용 마개가 (b)(4) 를 위한 것인지 여부는 불분명합니다. 귀사의 답변서에는 직원들에게 재고용액 바이알을 육안검사하도록 지시하였다고 기재되어 있습니다. (b)(4) 바이알의 육안검사는 제품이 무균 상태를 유지하고 있는지를 나타내는 적절한 지표가 아닙니다. 귀사의 답변서는 (b)(4) 가 (b)(4) 사용 여부와 관계없이 ISO 5 환경 밖에 보관되는 경우 오염을 어떻게 방지할 것인지를 입증하지 못하였습니다.

무균 작업을 수행하는 귀사의 직원들은 배지충전시험(media fill)을 실시한 적이 없습니다. 따라서 귀사가 해당 시설 내에서 무균적으로 의약품을 생산할 수 있다는 보장이 결여되어 있습니다.

귀사는 의약품의 특성상 필요한 경우 용기 마개를 세척·멸균하고 발열성 특성을 제거하도록 처리하여 사용목적에 적합하도록 보장하지 않았습니다(21 CFR 211.94(c)).

귀사의 답변서는 점검 중 관찰된 현재 공용 장비상의 육안 확인 가능한 의약품 잔류물의 세척 및 저감에 대해 다루지 않았습니다. 비위생적 상태와 관련된 귀사의 답변에 대하여, 다음의 시정조치는 미흡한 것으로 보입니다…

귀사의 무균공정 및 주변 구역에는 세척하기 어렵고 육안으로 더러운 장비 또는 표면이 있었습니다. 예를 들어, a. ISO 5 클린룸 후드의 HEPA 필터가 변색 및/또는 손상되었습니다. b. ISO 5 클린룸 작업대는 라미네이트 목재로 제작되었습니다. c. ISO 5 클린룸 후드 아래의 난방 환기구는 육안으로 더러웠고 여과장치가 없었습니다.

귀사의 답변은 부지 내 (b)(4) 건물이라고 진술합니다. 답변은 현재 ISO 7/8 작업실 구역을 향후 어떻게 사용할지 또는 사용할지 여부를 다루지 않습니다.

귀사는 무균임을 표방하는 의약품의 미생물 오염을 방지하도록 설계되고 모든 무균 및 멸균 공정의 밸리데이션을 포함하는 적절한 문서화된 절차를 수립하고 준수하지 않았습니다(21 CFR 211.113(b)).

귀사는 제조하는 의약품이 표방하거나 표시된 확인, 함량, 품질 및 순도를 갖추도록 보장하기 위해 설계된 생산 및 공정 관리에 관한 문서화된 절차를 수립하지 않았습니다(21 CFR 211.100(a)).

귀사의 답변은 (b)(4)할 계획이지만 (b)(4)할 예정이라고 진술합니다. 그러나 이 시정조치에 사용할 장비 유형과 제안 일정에 관한 정보는 제공되지 않았습니다.

귀사는 2018년 이후 환경 모니터링을 수행하지 않았습니다.

귀사는 환자에게 배송하기 위한 주사기 사전 충전(pre-filling)을 중단하기로 약속하였습니다. 귀사의 답변에는 직원에게 지도(counseled)가 이루어졌으며 적절한 무균 기법에 대한 재교육이 완료될 것이라고 기재되어 있으나, 이와 관련된 문서는 제공되지 않았습니다.

귀사는 각 배치의 제조, 가공, 포장 또는 보관 과정에서 각 주요 단계의 수행에 대한 문서화를 포함하는 배치생산관리기록을 각 의약품 배치별로 작성하지 못하였습니다(21 CFR 211.188(b)).

귀사의 답변은 교차오염을 방지하기 위한 위험의약품 취급 관련 시정조치를 평가하기에 충분한 세부사항을 제공하지 않았습니다.

귀사는 (b)(4) 의약품 바이알을 사용하지만 답변에서는 (b)(4) 중이라고 진술했으며, 이는 (b)(4)에 사용하기에 적합하지 않습니다. 귀사가 제품 바이알 멸균용 (b)(4)를 구매했는지는 불명확합니다. 답변은 제품 바이알의 (b)(4)를 다루지 않습니다. 현행 (b)(4) 주기가 적절함을 입증하는 정보도 제공하지 않았습니다. 답변은 멸균 중 (b)(4) 사용 또는 (b)(4) 중 (b)(4)를 다루지 않습니다. 사용…

귀사의 답변은 정기적인 환경모니터링 미실시 문제를 해결하지 못하였습니다.

귀사의 직원은 무균 의약품 가공 중 여러 차례 미흡한 무균조작(aseptic technique)을 보였습니다. 예를 들어: a. 한 작업자는 물품을 가져오기 위해 장갑 낀 손을 반복적으로 ISO 5 작업구역 밖에 두었으며, ISO 5 후드로 재진입하기 전 장갑 낀 손을 소독하지 않았습니다. b. 한 작업자는 무균 가공 중 비무균 물질(예: 마스크, 쓰레기통)과 접촉한 후 장갑을 소독하거나 교체하지 않았습니다. c. 한 작업자는 장갑 낀 손을 무균 필터 및 개봉된 무균 용기와 직접 일직선상에 두어 first air를 차단하였습니다.

여러 지적사항에 대한 귀사의 답변에는 절차의 작성 또는 개정 및/또는 직원 교육이 포함되어 있습니다. 관련 문서는 하나도 제공되지 않았습니다.

무균이라고 표방하는 의약품을 생산하는 데 사용되는 귀사의 "IV Hood"가 등급 미지정(unclassified) 구역에 위치하고 있습니다. 또한, 이 후드는 2년 넘게 인증(certified)을 받지 않았습니다.

귀사의 답변은 미등급실에 위치한 IV 후드가 더 이상 사용되지 않도록 하기 위해 어떠한 조치를 취했는지를 다루지 않았습니다.

귀사는 교차오염을 방지하기 위한 적절한 격리, 분리, 또는 작업면 및 기구의 세척을 제공하지 않은 채 위해의약품(hazardous drugs)을 취급하였습니다. 또한, 해당 부적격 의약품의 제조는 미국연방규정집(CFR) 21편 210 및 211부에 규정된 FDA의 CGMP 규정의 적용을 받습니다. FDA 조사관은 귀사의 시설에서 중대한 CGMP 위반사항을 확인하였으며, 이로 인해 해당 부적격 의약품은 FDCA 제501(a)(2)(B)조의 의미상 불량(adulterated)한 것에 해당합니다. 해당 위반사항에는 예를 들어 다음이 포함됩니다…

귀사는 (b)(4)를 사용하여 의약품을 조제했습니다. (b)(4) 및 (b)(4)를 사용하여 조제한 의약품은 (b)(4) 및 (b)(4)가 해당 USP 또는 NF 모노그래프의 대상이 아니고 FDA 승인 인체용 의약품의 원료가 아니며 503A 벌크목록에 등재되어 있지 않으므로 제503A(a)조의 면제 대상이 아닙니다. 2 따라서 귀사는 제503A조의 조건을 충족하지 않고 다음 면제의 대상이 아닌 의약품을 조제했습니다…

귀사의 작업자는 ISO 5 무균공정 구역 내에서 비멸균 장갑과 평상복을 착용하고 피부가 노출된 상태로 무균공정을 수행했습니다.

귀사의 답변은 (b)(4) 및 (b)(4) 등 여러 시정조치를 시행했다고 진술합니다. 이러한 시정조치의 뒷받침 문서는 제공되지 않았습니다. 귀사가 (b)(4) 중이라고 진술한 라미네이트 작업표면의 ISO 5 후드와 관련된 추가 정보도 제공되지 않았습니다.

귀사의 답변은 정맥주사(IV) 투여를 담당하는 직원이 (b)(4)를 하도록 허용되는 것을 언급하고 있습니다. 이것이 어느 직원을 지칭하는지, 이 작업이 어디에서 이루어지는지, 그리고 해당 직원들이 (b)(4)도 수행할 것인지가 명확하지 않습니다. 귀사는 비위생적 상태와 관련된 일부 관찰사항, 예를 들어…에 대해 다루지 않았습니다

귀사는 의약품의 제조, 가공, 포장 또는 보관에 사용되는 건물이 세척, 유지관리 및 적절한 작업을 용이하게 할 수 있는 적절한 크기, 구조 및 위치를 갖추도록 하지 않았습니다(21 CFR 211.42(a)).

귀사는 Energy Boost를 포함한 귀사의 "(b)(4)" 제품 등, 귀사가 생산한 의약품 중 일부에 대하여 개별적으로 특정된 환자에 대한 유효한 처방전(valid prescriptions)을 수령하지 못하였습니다.

귀사의 답변에는 클린룸(cleanroom) 내 이동을 더 용이하게 하는 (b)(4) 를 실시할 것이라고 기재되어 있습니다. 이것이 후드(hood) 내부에 (b)(4) 를 두는 것을 의미하는지, 후드 옆에 두는 것을 의미하는지 불분명합니다. 후드 내부인 경우, (b)(4) 가 층류(laminar airflow)에 미치는 영향을 평가하기 위한 동적 연기 시험(dynamic smoke studies)이 제공되지 않았습니다. 후드 외부인 경우, 무균작업(sterile operations) 중 필요한 물품을 가져오기 위해 후드 안팎으로 손을 뻗는 데 있어 직원들이 계속 어려움을 겪을 수 있습니다.

귀사의 작업자가 인증된 ISO 5 구역 밖에서 무균작업을 수행하는 것이 관찰되었습니다. 환자에게 즉시 투여하기 위한 것이 아니라 전국의 환자에게 배송할 멸균 의약품을 주사기에 충전하는 작업이 장갑을 착용하지 않고 평상복을 입은 직원에 의해 비등급 조제구역에서 수행되었습니다.

귀사는 마개가 여러 차례 천공된 후 무균용 원액을 ISO 5보다 낮은 품질의 공기에 노출했습니다. 구체적으로, 용기·마개 시스템이 여러 차례 천공되어 손상된 후에도 부여된 사용기한 동안 추가 사용을 위해 원액을 비등급 구역에 보관했습니다.

귀사는 무균공정구역의 환경조건을 모니터링하기 위한 시스템을 수립하지 못하였습니다 (21 CFR 211.42(c)(10)(iv)).

귀사의 답변은 (b)(4)를 포함할 (b)(4) 건물을 계획한다고 진술합니다. 이 개보수와 관련된 추가 정보나 뒷받침 문서는 제공되지 않았으며 답변 갱신도 받지 못했습니다.

귀사의 답변에는 (b)(4) 장치를 설치할 예정이라고 기재되어 있으나, 현재 등급 구역의 (b)(4) 모니터링 문제는 다루지 않았습니다.

귀사의 답변은 무균 생산(aseptic production) 중 작업자에 의한 (b)(4) 의 결여를 다루지 않았습니다.

작업자가 무균 의약품 바이알을 수동으로 마개 봉합하고, 그 과정에서 제품 접촉 표면을 만지는 것이 관찰되었습니다.

귀사는 미사용 제품 바이알을 비멸균 비닐봉지에 보관하며 이 봉지는 멸균 생산에 재사용할 수 있습니다. 이 봉지에 보관된 바이알은 (b)(4)되지 않습니다. 또한 제품 바이알의 (b)(4)에 사용되는 귀사의 온도 및 시간 조건은 미생물을 (b)(4)하는 것으로 알려져 있지 않습니다.