ProRx, LLC — FDA Warning Letter 지적사항

귀사의 SOP #: ProSOP-B090, Rev. 00에 명시된 절차는 상충되는 것으로 보입니다. SOP의 step 7.1.4에는 BSC가 (b)(4)라고 기재되어 있습니다. 그러나 step 7.1.5의 지침에는 BSC 소독 전과 소독 중에 blower를 끄라고 기재되어 있습니다. 귀사는 이 관행을 뒷받침하는 어떠한 과학적 근거나 데이터도 제공하지 않았습니다.

Vancomycin 25mg/ml 10ml 및 Tobramycin 14mg/ml 10ml과 같은 귀사 시설의 의약품은 용기에 다음 정보를 포함하지 않았습니다. 1) 이상사례 보고를 용이하게 하는 정보: www.fda.gov/medwatch 및 1-800-FDA-1088, 2) 해당하는 경우 용법 및 투여방법을 포함한 사용 지침.

귀사는 ISO 5 구역에서 환경 모니터링을 한 번도 수행하지 않았습니다.

귀사는 의약품의 안정성 특성을 평가하도록 설계된 적절한 서면 시험 프로그램을 수립하고 안정성 시험 결과를 사용하여 적절한 보관 조건과 유효기간을 정하지 못하였습니다(21 CFR 211.166(a)).

귀사는 제조 작업자가 의약품을 오염으로부터 보호하는 데 적합한 복장을 착용하도록 보장하지 않았습니다(21 CFR 211.28(a)).

귀사의 배지충전시험(media fills)은 가장 까다롭거나 가혹한 조건 하에서 실시되지 않았습니다. 따라서 귀사의 시설 내에서 의약품을 무균적으로 생산할 수 있다는 보증이 결여되어 있습니다.

정의된 최소 pr…이 없는 것과 관련하여…

귀사는 ISO 5 무균 공정 구역 내에서 비무균 와이프를 사용하였습니다.

귀사의 ISO 5 생물안전작업대(BSC)는 사용하지 않을 때와 무균 의약품 생산 전 세척 및 소독 과정 중에 전원이 꺼집니다. BSC의 전원이 꺼지면 더 낮은 등급의 공기가 더 높은 등급의 공기 구역으로 유입될 수 있으므로, 이때 오염이 유입되지 않는다는 보장이 없습니다.

귀사가 답변에서 제공한 근거 문서는 귀사의 클린룸이 동적 조건 하에서 인증되었음을 적절히 입증하지 못합니다. 예를 들어, 12페이지 중 8페이지에서 인증 보고서는 실내 상태를 “정지 상태(At Rest)”로, 실내 인원 수를 “ (b)(4)”로 표시하고 있습니다. 이는 귀사 시설의 동적 조건을 나타내는 것으로 보이지 않습니다. 실사 중 수집된 증거를 검토한 결과, 귀사의 무균충전 생산공정은 충전 및 캡핑 중 BSC 내에 (b)(4)명의 작업자를 필요로 하는 것으로 나타났습니다.

Semaglutide 5mg/2ml (2.5mg/ml) 2ml, Tirzepatide 60mg/3ml (20mg/ml) 3ml, Vancomycin 25mg/ml 10ml 등 귀사 시설의 의약품에는 다음 사항이 라벨에 포함되어 있지 않았습니다: “This is a compounded drug”(이는 조제된 의약품입니다)라는 문구; 해당 위탁조제시설(outsourcing facility)의 명칭, 주소 및 전화번호; 의약품의 확립된 명칭; 제형; “Office Use Only”(원내 사용 전용)라는 문구; 그리고 확립된 명칭으로 식별되고 각 성분의 함량과 비율이 표시된 활성 및 비활성 성분 목록.

귀사의 책임약사(PIC)가 무균 상태를 표방하는 의약품이 충전되어 있으나 마개가 닫히지 않은 바이알 근처의 ISO 5 생물안전작업대(BSC) 내부에서, 멸균된 고무 캡 더미를 분리하려고 겸자로 빠르게 세게 찌르는 모습이 관찰되었습니다. 중요 구역에서 빠르게 움직이는 이러한 작업은 기류를 교란하고 더 낮은 등급의 공기가 ISO 5 구역으로 유입될 위험을 증가시킬 수 있습니다.

귀사는 무균임을 표방하는 의약품의 미생물 오염을 방지하도록 설계되고 모든 무균 공정 및 멸균 공정의 밸리데이션을 포함하는 적절한 문서화된 절차를 수립하고 준수하지 않았습니다(21 CFR 211.113(b)).

방충관리 프로그램을 수립하지 못한 것과 관련하여, 귀사는 공식화된 방충관리 정책을 도입하였으며 필요에 따라 귀사 시설 주변부 및 내부 구역의 (b)(4) 모니터링을 지원하기 위해 (b)(4)와 계약을 체결하였다고 진술하였습니다. 그러나 귀사는 근본 원인, 구체적으로 이들 해충이 시설로 유입되는 위치와 경로를 파악하기 위한 조사를 실시하지 않았거나, 이러한 유입 지점을 제거하기 위한 적절한 조치를 취하지 않은 것으로 보입니다. 귀사의 일부 시정조치는 미흡한 것으로 보입니다…

귀사는 의약품의 제조, 가공, 포장 또는 보관에 사용되는 장비가 의도된 용도의 작업과 세척 및 유지관리를 용이하게 할 수 있도록 적절하게 설계되고, 충분한 크기를 갖추며, 적합한 위치에 설치되도록 하지 않았습니다(21 CFR 211.63).

작업자가 무균 생산 준비를 위해 장갑을 착용하는 동안 ISO 5 작업 구역 내에서 맨손을 노출하였습니다.

ISO 7 Anteroom의 벽과 천장, 그리고 무균 의약품 가공에 사용되는 ISO 5 BSC로부터 약 10피트 떨어진 ISO 7 Buffer Room 내부 문에서 날아다니는 곤충이 관찰되었습니다. FDA 조사관들은 또한 귀사 시설에서 FDCA 제501(a)(2)(B)조가 정의하는 의미의 불량(adulterated) 의약품을 초래한 CGMP 위반사항을 확인하였습니다. 이러한 위반사항은 예를 들어 다음을 포함합니다…

귀사는 배치가 이미 유통되었는지 여부와 관계없이, 배치 또는 그 구성성분이 규격을 충족하지 못한 경우나 설명되지 않은 불일치에 대해 철저히 조사하지 않았습니다(21 CFR 211.192).

귀사의 SOP 번호 ProSOP-B094 Rev.00에 명시된 공정은 충전되지 않은 멸균 바이알을 덮기 위해 멸균 (b)(4)을 사용하도록 허용하고, 작업자에게 충전 중에 해당 (b)(4)을 옮기도록 지시합니다. 이러한 작업은 제품을 오염 위험에 노출시키며, 노출된 제품으로 향하는 단방향 기류를 교란할 수도 있습니다.

귀사의 SOP #: ProSOP-B088, Rev. 00에 규정된 절차는 작업자가 헤어넷, 안면마스크, 신발커버뿐만 아니라 맨손으로 무균가운을 착용한 이후에 (b)(4) 무균장갑을 착용하도록 지시하고 있습니다. 해당 절차는 작업자가 가운 착용 전 소독제로 손을 세정하도록 요구하고 있으나, 맨손으로 가운을 착용하는 것은 무균가운을 오염시켜 귀사의 무균생산환경에 오염 위험을 초래합니다. 또한 귀사의 가운착용절차는 동일한 조제일 내에 청정실 출입을 반복한 후 가운을 여러 차례 재사용하는 것을 허용하고 있으며, 이 역시 오염 위험을 나타냅니다.

귀사는 무균 공정 구역의 환경 조건을 모니터링하기 위한 적절한 시스템을 수립하지 않았습니다(21 CFR 211.42(c)(10)(iv)).

귀사의 배지충전(media fill)과 관련하여, 당사는 귀사가 배지충전 SOP를 개정하였다는 점과 “향후 배지충전의 규모 및 범위는 (b)(4) 이 될 것이다”라는 점을 포함하여 귀사의 답변에 기재된 확약사항을 확인하였습니다. 그러나 귀사는 현재까지 개정된 배지충전 SOP, 교육기록, 또는 시정조치가 이행되었음을 입증하는 그 밖의 뒷받침 문서를 제출하지 않았습니다. 귀사는 답변에 기재된 확약사항을 반영하는 구체적인 세부사항이 없는, 배지충전 배치기록 서식으로 보이는 빈 문서 2건을 제출하였습니다. 또한 귀사는 실패한 배지충전과 관련하여 조사를 실시하지 않고 시정 및 예방조치(CAPA)를 이행하지 않은 것에 대한 정당한 사유를 제공하지 않았습니다. 오염된 유닛은 모두 이의제기 대상(objectionable)으로 간주하여 조사되어야 합니다. 배지충전 배치에 오염이 존재할 때마다, 이는 잠재적인 무균보증 문제를 나타내는 것으로 간주되어야 합니다.

귀사는 답변에서 “유효한 시험성적서(COA)가 첨부된 배지를 구매하였다”고 하였으며 “해당 COA에는 배지가 지원하는 모든 미생물이 기재되어 있다”고 명시하였습니다. 귀사가 사용하는 배지는 즉시 사용 가능한 배지가 아니라 사용 전 귀사 시설에서 추가 조제가 필요한 (b)(4) 형태로 공급되므로 귀사의 답변은 적절하지 않습니다. 귀사는 사용 전 배지가 올바르게 조제되었음을 보장하기 위해 배지 조제 후 성장촉진시험(growth promotion testing)을 실시할 것을 약속하지 않았습니다. 성장촉진시험은 조제된 배지의 모든 로트에 대해 실시되어야 합니다.

귀사는 무균 조건을 조성하기 위해 작업실과 장비를 세척 및 소독하는 적절한 시스템을 수립하지 않았습니다(21 CFR 211.42(c)(10)(v)).

귀사는 의약품의 제조, 가공, 포장 또는 보관에 사용되는 건물을 청결하고 위생적인 상태로 유지하지 않았습니다(21 CFR 211.56(a)).

귀사는 의약품의 각 성분에 대한 동일성을 확인하기 위한 시험을 최소 1회 실시하지 못하였습니다. 귀사는 또한 적절한 주기로 성분 공급업체의 시험분석에 대한 신뢰성을 밸리데이션하고 수립하지 못하였습니다(21 CFR 211.84(d)(1) 및 211.84(d)(2)). 위탁제조시설(outsourcing facility)은 FDCA 제501(a)(2)(B)조에 따른 CGMP 요구사항을 준수하여야 합니다. 의약품 조제에 관한 CGMP 요구사항에 관한 FDA 규정은…

귀사의 책임약사(PIC)는 가운 착용 복장이 오염될 수 있는 방식으로 복장을 착용했습니다. 구체적으로 귀사의 PIC가 ISO 7 전실 내부에서 손과 무릎을 바닥에 대고 몸을 숙이는 모습이 관찰되었습니다. 이후 귀사의 PIC는 장갑에 (b)(4)만 분무한 후 무균 상태를 표방하는 의약품을 생산했습니다.

귀사는 적절한 품질부서를 수립하지 못하였으며, 품질관리부서에 적용되는 책임 및 절차가 서면화되어 있지 않고 완전히 준수되지도 않았습니다(21 CFR 211.22(a) 및 211.22(d)).

귀사는 ISO 5 구역 내 단방향 기류를 입증하기 위해 동적 조건에서 적절한 연기 시험을 수행하지 않았습니다. 따라서 무균 상태를 표방하는 귀사의 제품은 오염 위험으로부터 충분한 보호를 제공하지 못할 수 있는 환경에서 생산됩니다.

귀사의 환경모니터링(EM) 및 인적모니터링(PM)과 관련하여, 향후 모든 배치에 EM/PM을 포함시키고 검체채취판을 (b)(4) 온도에서 배양하겠다는 귀사의 약속을 확인하였습니다. 그러나 귀사는 계획된 시정조치에 관한 충분한 세부사항을 제공하지 않았습니다. 또한 귀사는 ISO 5 환경 내 생균 표면 검체채취에 대한 조치기준("(b)(4)")의 개정을 약속하지 않았습니다. ISO 5 구역 내의 어떠한 미생물 오염도 심각한 우려사항이며, 검출 시 귀사는 생산된 의약품에 대한 영향을 즉시 평가하여야 합니다. 이 평가에는 오염이 이 중요 구역에 어떻게 유입되었을 수 있는지, 오염이 존재하였을 수 있는 기간에 대한 철저한 평가와, 영향을 받을 수 있는 시중에 남아 있는 의약품에 대한 평가가 포함되어야 합니다.

귀사 시설은 FDCA 제510조에 따라 등록되지 않은 시설인 (b)(4) 로부터 공급받은 벌크 의약품 원료물질을 사용하여 의약품을 조제하였습니다.

귀사의 연기 시험에 관한 당국의 우려에 대한 답변으로, 귀사는 2024년 8월 13일에 수행한 새로운 연기 시험을 제출했습니다. 그러나 이 연기 시험은 귀사 시설의 실제 작업 조건을 모사한 것으로 보이지 않습니다. 예를 들어, IV 백 설치 및 무균 충전과 같이 귀사가 생산 중 사용하는 모든 자재와 장비가 포함되어 있지 않습니다.

귀사 시설은 미연방규정집 제21편 310.305조(또는 이를 승계하는 규정)에 따른 지침 또는 규정으로 확립된 내용 및 형식 요건에 따라 FDA에 유해사례 보고서를 제출하지 않았습니다. 구체적으로, 유해사례 보고에 관한 귀사 시설의 절차가 부적절합니다. 예를 들어, 유해사례 보고에 관한 귀사의 문서화된 절차에는 (1) 무엇이 ‘중대한(serious)’ 사례에 해당하는지에 대한 정의와…

귀사의 작업자가 마개가 닫히지 않은 충전 완료 바이알 위의 일차 통과 공기를 직접 차단하는 방식으로 무균 상태를 표방하는 의약품을 충전하는 모습이 관찰되었습니다.