Pine Pharmaceuticals, LLC — FDA Warning Letter 지적사항

귀사는 의약품의 제조, 가공, 포장 또는 보관의 각 적절한 단계 종료 시점에 실제 수율(actual yield)과 이론 수율 대비 백분율을 산출하지 않았다 [21 CFR 211.103]. 구체적으로, 육안검사(visual inspection) 불량률 계산에서 지적된 결함에 더해, 실사 중 수집된 자료를 검토한 결과 귀사 제조기록(batch record)에 설정된 허용 수율 범위는 (b)(4)까지 낮은 수율을 허용하여, 배치의 최대 (b)(4)가 불량 처리되어도 조사(investigation)가 개시되지 않으면서 해당 배치는 여전히 출하 승인될 수 있었다. 또한 (b)(4)는 SOP-061(Visual Inspection Finished Product, Rev. 23)의 이물(particulate matter) 정의인 “용액 내에 의도치 않게 존재하는 기포 이외의 움직이는 미용해 입자(mobile undissolved particles, other than air bubbles, unintentionally present in solutions)”에 해당함에도, ISSUE-2025-0011에서 과학적 근거나 SOP-061상의 명확한 절차적 근거 없이 “경미(minor)” 결함으로 분류되었다. (b)(4)를 이물이 아닌 경미 결함으로 분류함으로써 (b)(4) 불량품은 경미 불량률 한도의 일부로만 집계되어, 중대(major) 결함 범주 기준과 별도의 이물 범주 기준을 모두 완전히 우회하게 되었다. 아울러 일부 “외관(cosmetic)” 결함은 배치로 되돌려 넣는 것이 허용되었는데, SOP-061에는 “외관” 결함이 무엇인지에 대한 정의·기준·예시가 없고, 어떤 외관 결함은 배치로 되돌릴 수 있고 어떤 것은 불량 처리해야 하는지도 규정되어 있지 않았다.

귀사는 무균을 표방하는 의약품의 미생물 오염을 방지하도록 설계되고 모든 무균공정(aseptic) 및 멸균 공정의 밸리데이션을 포함하는 적절한 서면 절차를 수립·준수하지 않았다 [21 CFR 211.113(b)].

귀사 회신은 관찰된 무균 조작(aseptic technique) 실패가 작업자 1명에 국한되었고 제품 영향이 없었다고 결론지었으며, 주로 적합한 환경모니터링 및 무균시험 결과를 근거로 위험을 낮음으로 판정했다. 그러나 귀사 자체의 배치 검토 데이터(ISSUE-2025-0006의 Table 1 및 2)는 검토한 (b)(4) 배치 전반에 걸쳐 해당 작업자의 광범위한 미준수 패턴을 보여주며, SOP-299에 대한 (b)(4) 소독 준수율은 11%에 불과하고 (b)(4) 소독 준수율은 0%였다. 적합한 환경모니터링 및 무균시험 결과에 의존하는 것은, 무균 의약품 생산 중 ISO 7 구역에서 ISO 5 후드로 반입되는 자재와 장비의 부적절한 소독을 포함하여 기본적인 무균 조작을 반복적으로 따르지 않아 발생한 중대한 위험을 적절히 다루지 못한다. 미생물 오염은 균일하게 퍼지지 않으며, 제한적인 환경모니터링과 완제품 무균시험으로는 지속적인 (b)(4) 및 (b)(4) 실수로 인한 저확률 오염 사건을 신뢰성 있게 검출할 수 없으므로 이 접근법은 과학적으로 불충분하다. 또한 무균 작업은 일상적인 개입(intervention)이 있는 ISO 5 후드에서 이루어지므로 작업자의 조작이 주요 무균보증 관리 수단이 되며, 따라서 공정이 “밀폐(closed)”되어 있다는 귀사의 주장은 뒷받침되지 않는다. 귀사는 다른 작업자에게는 유사한 결함이 없다고 밝혔으나, 이 주장을 뒷받침하는 문서(예: 감사 보고서, 영상 검토, 제조품질보증(MQA) 기록)를 제출하지 않았다. 또한 작업자 배제 기록(AI-2025-0524), CAPA-2025-0015에 따른 개정 SOP, 정의된 효과성 검증 계획도 제출하지 않았다. 동일 작업자에 의한 이러한 일탈(deviation)이 반복되었고 장기간 발견·시정되지 않았다는 점은 귀사의 일상적 감독, 교육 강화, 전반적인 품질시스템 관리의 효과성에 대해 심각한 우려를 제기한다. 비무균 ISO 7 표면과 접촉한 후 장갑과 슬리브를 소독하거나 교체하지 않은 것, 그리고 ISO 7에서 ISO 5 구역으로 반입되는 자재와 장비를 소독하지 않은 것은 경미한 위험이 아니다. 이는 무균 의약품의 오염과 중대한 이상사례로 이어질 수 있는 비위생적 조건(insanitary conditions)에 해당한다. 귀사 회신은 또한 이러한 일탈이 왜 그토록 오랫동안 발견되지 않았는지 설명하지 못했고, 손등과 손가락 사이 부위를 완전히 처리하지 않은 것과 SOP-299(Cleanroom Behavior and Aseptic Technique Procedure, Rev. 04)에 따른 요구 (b)(4) 시간을 충족하지 않은 것을 포함하여 관찰사항에 기재된 구체적인 손 소독 결함을 다루지 않았다. 이는 2021년 5월, 2023년 9월, 2024년 9월에 실시된 FDA 실사에서 지적된 반복 결함이다.

귀사 회신은 지적된 조사(investigation) 및 부적합 사항의 구체적인 결함을 다루지 못했다. 이물 불만(COMP-2025-0005)의 경우, 귀사는 반품된 바이알이나 보관검체(retain sample)에서 확인된 셀룰로오스 입자 또는 반투명 섬유의 근본원인을 규명하지 않았고, 보관검체의 이물 결과와 반품된 바이알에서 관찰된 다수의 이물을 대조·정리하지 않았으며, 이물이 출하 제품에 도달하게 한 육안검사 실패에 대한 시정조치를 이행하지 않았다. 귀사는 잠재적 발생원(예: 세척용 와이프)이 외인성(extrinsic) 오염을 시사함에도 과학적 근거 없이 셀룰로오스를 “내인성(intrinsic)” 입자로 분류했다. 귀사 회신은 향후 조사에서 관찰된 모든 이물(섬유 및 잔류물 포함)을 식별하고 특성 분석하겠다고 명확히 약속하지 않으며, 그러한 식별이 언제 요구되는지도 정의하지 않는다. 또한 POL-030(Product Complaint Handling)을 개정하고 교육 확인 단계를 도입했지만, 교육이 완료되었다는 증거를 제출하지 않았고 이러한 시정조치에 대한 정의된 효과성 검증 계획도 수립하지 않았다. 치명(critical) 결함 한도를 초과했음에도 출하된 배치에 대해, 귀사 회신은 반복되는 결함(예: 캡 이탈, 부분적으로만 크림핑된 실(seal), 이물)에 대한 철저한 근본원인 조사나 (b)(4) 공정 시정 없이 소급 위험평가, 표적/2차 100% 재검사 적합, (b)(4) AQL에 의존한다. 이러한 위험평가는 결과 기반으로, 생산 및 검사 관리의 적절성을 평가하기보다는 주로 불만이나 이상사례가 없다는 점에 초점을 맞추고 있다. 또한 (b)(4) 치명 불량률을 초과한 배치의 로트 처분은 완료된 조사와 상류 공정 시정이 아니라 진행 중인 위험분석(ISSUE-2025-0008)의 결과에 따라 결정되었으며, 이는 위험평가가 시정조치를 보완하는 것이 아니라 대체하는 수단으로 사용되고 있음을 보여준다. 귀사는 또한 모든 잠재 결함에 걸친 포괄적인 100% 육안검사를 실시하지 않고 미리 선정한 결함 유형으로 재검사를 제한한 데 대한 과학적 근거를 제시하지 않았고, CAPA-2025-0017이 완료되었다는 증거도 제출하지 않았다. 근본적인 공정 실패를 다루지 않고 재검사와 위험 검토에 의존해 적합 결과를 얻는 이러한 패턴은 이들 결함의 근본원인이 규명·해결·관리되었음을 입증하지 못한다.

귀사 회신에 따르면 적격성 평가 기록에 대한 과거 검토를 실시하고 육안검사원에게 추가 교육을 제공했다. 그러나 귀사는 SOP-155(Training and Qualification of Qualified Visual Inspectors for Compounded Products, Rev. 09)의 중대한 변경(치명 결함을 하나라도 놓치면 육안검사원을 즉시 불합격 처리하도록 도입한 변경)을 공식 변경관리(change control)나, 새 기준을 충족하지 못한 기존 적격 검사원에 대한 적시 재적격성 평가 계획을 통해 관리하지 않았다. 귀사는 SOP 개정 후 약 3개월 동안 검사원들이 새 기준을 충족하지 못한 채 치명 결함 육안검사를 계속 수행한 이유에 대해 근본원인 분석을 실시하지 않았다. 귀사는 육안검사원 (b)(6), (b)(7) 관련 구체적 사례에 이의를 제기했지만, 정답표(answer key) 불일치를 해소하는 문서나 (b)(4) 적격성 평가를 (b)(4) 내에 수행한 위반을 다루는 문서를 제출하지 않았다. 또한 영향을 받은 모든 검사원이 관련 업무에서 배제되었거나 개정 기준에 따라 재적격성 평가를 통과했다는 증거도 제출하지 않았다. 아울러 향후 적격성 평가 절차의 중대한 변경을 공식 변경관리를 통해 관리하겠다는 약속도 하지 않았다. CAPA-2025-0014는 뒷받침 문서 없이 여전히 미완료 상태다.

귀사 회신에 따르면 (b)(4) 배치를 검토하고 PLANDEV-2025-0027을 시행하여 모든 불량 단위(확정 및 미확정)를 불량률 계산에 포함하도록 했다. 귀사는 실제 불량률을 적용했다면 기준을 초과했을 배치 6개를 확인했지만, 이 배치들에 대해 공식 조사(investigation)를 개시했음을 입증하지 않았다. 또한 SOP-061(Visual Inspection Finished Product, Rev. 23)과 전자 제조기록(electronic batch record)의 영구 개정은 확정된 완료일이나 효과성 검증 계획 없이 여전히 미완료 상태다. 귀사는 실사 종료 회의(close-out)에서 논의된 Diltiazem HCl 로트 83709의 구체적 사례도 다루지 않았다. 이는 2024년 9월에 실시된 FDA 실사에서 지적된 반복 결함이다.

귀사 회신에 따르면 FID 131 배치(PLANDEV-2025-0021)에 따라 (b)(4)의 생산 후 표면 검체채취를 시행했고 2026년 2분기(Q2) 말까지 (b)(4) 트레이로 전환할 계획이다. 이러한 조치는 관찰된 결함을 해결하기 위한 것이지만, 뒷받침 문서와 과학적 근거가 불충분하여 그 적절성을 판단할 수 없다. 귀사는 현재 트레이(특히 세척이 어려운 (b)(4)) 세척에 대한 (b)(4)의 효과를 입증하는 데이터, 로트당 (b)(4) 빈(bin)을 사용하는데도 (b)(4)만 검체채취하는 데 대한 위험 기반 근거, 선택한 검체채취 위치의 타당성, 트레이 검체채취가 일상 절차 MWA-041에 영구적으로 반영될 것이라는 확인, 계획된 (b)(4) 트레이에 대한 밸리데이션 프로토콜, 또는 임시 트레이 검체채취 프로그램의 효과성을 검증하기 위한 정의된 계획을 제출하지 않았다. 귀사의 일부 시정조치는 결함이 있는 것으로 보인다…

귀사는 배치가 이미 출하되었는지 여부와 관계없이, 설명되지 않은 모든 불일치(discrepancy) 또는 배치나 그 구성요소의 규격 부적합을 철저히 조사하지 않았다 [21 CFR 211.192].

귀사 회신은 혼합 및 (b)(4) 파라미터가 밸리데이션되지 않았음을 인정하지만, 완전한 공정 밸리데이션(CAPA-2025-0013)을 조건부로 취급하여 향후 역가(potency) 변동이나 규격외(OOS) 결과가 발생할 경우에만 우선 추진하겠다고 한다. 귀사는 이전 OOS 조사가 있었음에도 핵심 공정 파라미터(critical process parameters)가 장기간 정의되지 않고 작업자에게 의존한 상태로 남아 있었던 이유를 설명하는 근본원인 분석을 제출하지 않았다. 또한 PLANDEV-2025-0028에 대한 뒷받침 문서, 새 파라미터를 반영한 개정 마스터 생산기록이나 실행된 제조기록(batch record) 예시, CAPA-2025-0013의 완료일이나 상세 밸리데이션 계획도 제출하지 않았다. 위에서 논의한 사항 외에도, CGMP는 원자재, 의약품 제조에 사용되는 자재 및 완제의약품의 안전성을 포함하여 의약품 제조에 대한 품질 감독과 관리의 이행을 요구한다는 점에 유의해야 한다. FDCA section 501을 참조하라. CGMP가 요구하는 일부 기능을 수행하기 위해 시험기관과 계약하기로 한 경우, 적격한 수탁자를 선정하고 수탁자의 운영이 CGMP를 완전히 준수하도록 충분한 감독을 유지하는 것이 필수적이다. 위탁 시설에 의존하는지 여부와 관계없이, 귀사가 생산하는 의약품이 불량(adulterated) 의약품이나 허위표시(misbranded) 의약품이 되지 않도록 보증할 책임은 귀사에 있다. [21 CFR 210.1(b), 21 CFR 200.10(b) 참조.] FDA는 귀사 경영진이 시설 설계, 절차, 인력, 공정, 유지보수, 자재, 시스템을 포함한 운영 전반에 대해 포괄적 평가를 실시할 것을 강력히 권고한다. 특히 이 검토에서는 귀사의 무균공정(aseptic processing) 작업을 평가해야 한다. 이 포괄적 평가 수행에는 무균 의약품 제조에 관한 전문성을 갖춘 제3자 컨설턴트가 도움을 주어야 한다. D.

귀사는 제조하는 의약품이 표방하거나 표시된 확인(identity), 함량(strength), 품질, 순도를 갖추도록 보증하기 위해 설계된 생산 및 공정 관리에 관한 서면 절차를 수립하지 않았다 [21 CFR 211.100(a)]. 아웃소싱 시설(outsourcing facility)은 FDCA section 501(a)(2)(B)에 따른 CGMP 요건을 준수해야 한다. 의약품 조제에 대한 CGMP 요건에 관한 FDA 규정은 21 CFR parts 210 및 211에 수립되어 있다. FDA는 아웃소싱 시설에 대한 보다 구체적인 CGMP 규정을 제정할 예정이다. FDA는 개정 가이던스 초안 Current Good Manufacturing Practice — Guidance for Human Drug Compounding Outsourcing Facilities under Section 503B of the FD&C Act 를 발행했다. 이 가이던스 초안은 확정되면, 아웃소싱 시설에 대한 보다 구체적인 CGMP 규정이 제정될 때까지 아웃소싱 시설과 21 CFR parts 210 및 211의 CGMP 요건에 관한 FDA의 기대사항을 기술하게 된다. FDCA section 301(a)[21 U.S.C. § 331(a)]에 따라 불량(adulterated) 의약품을 주간 상거래(interstate commerce)에 도입하거나 도입을 위해 인도하는 것은 금지 행위이다. 또한 FDCA section 301(k)[21 U.S.C. § 331(k)]에 따라, 의약품이 주간 상거래로 운송된 후 판매를 위해 보관되는 동안 행해져 해당 의약품을 불량 의약품이 되게 하는 모든 행위는 금지 행위이다. C. 시정조치: FDA는 Form FDA 483에 대한 귀사의 회신을 검토했다. 적절한 뒷받침 문서가 부족하여 귀사의 일부 시정조치를 완전히 평가할 수 없다…

귀사는 ISO 7 클린룸에서 ISO 5 후드로 반입하는 자재를 소독하지 않았다. 구체적으로, 작업자들은 무균 의약품 생산 중 자재, 장비, 손을 ISO 5 청정구역(critical area)에 들이기 전에 소독하지 않았다. 또한 한 작업자는 슬리브를 착용한 팔을 ISO 5 후드에 부착된 인체공학적 지지대(ISO 7 배경 구역에 위치)에 올려놓았다가, 이후 슬리브를 먼저 소독하지 않은 채 슬리브를 착용한 팔을 ISO 5 청정구역 안으로 뻗었다.

귀사의 환경모니터링 프로그램에는 무균 생산 조건을 대표하는 데이터를 확보하는 적절한 일상 환경모니터링이 부족하다. 구체적으로, 귀사는 장갑을 착용한 작업자가 무균 의약품용 최종 용기 마개를 포함한 자재를 ISO 5 등급 구역에 반입하기 전에 준비하기 위해 손으로 다루는, 접촉 빈도가 높은 준비 트레이((b)(4))에 대해 일상 환경모니터링을 실시하지 않는다. 이 트레이들은 세척이 어려운 (b)(4) 설계로 되어 있다. FDA 실사관은 또한 귀사 시설에서 FDCA section 501(a)(2)(B)의 의미에 따라 귀사 의약품을 불량(adulterated) 의약품이 되게 한 CGMP 위반을 나타내는 증거를 수집했다. 위반사항의 예는 다음과 같다…

귀사는 의약품의 제조, 가공, 포장 또는 보관에 종사하는 각 인원이 배정된 업무를 수행할 수 있도록 교육, 훈련, 경험 또는 이들의 조합을 갖추도록 보장하지 않았다 [21 CFR 211.25(a)].