SCA Pharmaceuticals, LLC — FDA Warning Letter 지적사항

귀사는 ISO 5 구역 내 일방향 기류(unidirectional airflow)를 입증하기 위한 동적 조건에서의 기류 시각화 연구를 적절히 수행하지 않았다. 귀사의 기류 시각화 연구는 다음과 같은 이유로 결함이 있다. a. 연구는 무균 조작이 이루어지는 ISO 5 등급 LAF 후드 작업면 위와 그 주변의 청정구역(critical area)을 기류 패턴이 쓸고 지나가 바깥으로 빠져나간다는 것을 명확히 입증하지 못한다. 오히려 연기는 청정구역보다 상당히 높은 위치에서 후드 밖으로 호를 그리며 나간 뒤, 주변 ISO 7 등급 구역의 천장 쪽으로 올라가는 것으로 보인다. b. 가장 최근의 기류 시각화 연구 VAL-25-044-FR에서 귀사는 무균 조작 중 ISO 7 (b)(4) Room (b)(4)에 (b)(4)명의 인원이 허용된다고 기재했다. 그러나 FDA 실사 중 제출된 스모크 스터디 영상에는 최대 (b)(4)명만 포함되어 있었으며, 클린룸 Room (b)(4) 내부에서 많은 인원이 움직여도 ISO 5 등급 청정구역 내부의 기류 패턴이 영향을 받지 않는다는 것을 입증하지 못했다. FDA 실사관은 또한 귀사 시설에서 CGMP 위반을 나타내는 증거를 수집했으며, 이로 인해 귀사의 의약품은 FDCA 제501(a)(2)(B)조의 의미 내에서 불량(adulterated) 의약품이 되었다. 위반 사항의 예는 다음과 같다…

귀사의 구성성분 관리는 주사기 마개(stopper) 리브 사이에 이물(비정상 물질)이 존재함으로 인한 제품 접촉면 오염을 방지하도록 적절히 설계되거나 유지되지 않았다.

귀사는 ISO 5 무균공정(aseptic) 구역 내에서 미생물 오염이 검출된 후 적절한 제품 평가를 수행하지 않았고 적절한 시정조치를 취하지 않았다.

귀사는 생산 중 ISO 5 등급 구역에서 발생한 미생물 이탈(excursion)과 관련된 배치 중 출하된 부분에 대해, 추정 근본원인인 자재 소독(sanitization) 불충분이 영향을 미치지 않았음을 입증하지 않았다. 귀사는 조사 보고서와 회신 모두에서 자재 소독 공정이 견고하다고 기술하면서도, 미생물 오염이 자재 소독 불충분 때문일 가능성이 가장 높다고 결론지었다. 귀사는 배치 중 출하된 부분과 관련된 자재에 미생물 오염이 존재하지 않았음을 입증하지 못했다. 귀사는 배치 중 출하된 부분의 자재 소독 공정에, 배치 중 불합격 처리된 부분의 자재 소독과 동일한 결함이 없었음을 입증하지 않았다. 또한 재발 방지를 위해 자재 소독 공정을 개선해야 하는지 판단하기 위한 시정조치 및 예방조치(CAPA) 계획을 전혀 개시하지 않았다.

귀사는 무균공정 구역에 고효율미립자공기(HEPA) 필터로 여과된 공기를 양압 상태로 적절히 공급하는 체계를 갖추지 않았다(21 CFR 211.42(c)(10)(iii)).

귀사는 품질관리 부서에 적용되는 서면 책임과 절차를 적절히 수립하지 않았고, 품질관리 부서에 적용되는 서면 절차를 따르지 않았다(21 CFR 211.22(d)). 구체적으로, 실사 중 수집된 데이터를 검토한 결과 귀사는 조사 과정에서 근본원인과 시정조치를 판단하는 데 사용되는 생산 영상 기록을 보관하지 않는 것으로 나타났다. 예를 들어 Ketamine HCl 10 mg/mL lot 1125035065 생산 중 ISO 5 등급 청정구역(critical area) 내부에서 미생물 오염이 검출된 후, 귀사의 품질부서(Quality Unit)는 잠재적 근본원인으로서 무균 조작 관행을 검토하기 위해 이탈 조사 EXC-2025-0045의 일환으로 생산 영상 기록을 평가했다. 그러나 귀사는 영상 기록을 품질 관련 문서로 보관하지 않고 정지 이미지만 보관했다. 귀사의 최고품질책임자(Chief Quality Officer)는 영상 기록이 덮어쓰기 전까지 약 (b)(4) 동안 보관된다고 진술했다. 아웃소싱 시설(outsourcing facility)은 FDCA 제501(a)(2)(B)조에 따른 CGMP 요건을 준수해야 한다. 의약품 조제에 관한 CGMP 요건에 대한 FDA 규정은 21 CFR parts 210 and 211에 규정되어 있다. FDA는 아웃소싱 시설에 대한 보다 구체적인 CGMP 규정을 제정할 계획이다. FDA는 개정 지침 초안 Current Good Manufacturing Practice — Guidance for Human Drug Compounding Outsourcing Facilities under Section 503B of the FD&C Act를 발행했다. 이 지침 초안이 확정되면, 아웃소싱 시설에 대한 보다 구체적인 CGMP 규정이 제정될 때까지 아웃소싱 시설 및 21 CFR parts 210 and 211의 CGMP 요건에 관한 FDA의 기대사항을 기술하게 된다. FDCA 제301(a)조[21 U.S.C. § 331(a)]에 따라 불량(adulterated) 의약품을 주간 상거래에 도입하거나 도입을 위해 인도하는 것은 금지 행위이다. 또한 FDCA 제301(k)조[21 U.S.C. § 331(k)]에 따라, 주간 상거래로 운송된 후 판매를 위해 보관 중인 의약품에 대해 어떤 행위를 하여 그 결과 의약품이 불량해지는 것도 금지 행위이다. C. 시정조치: FDA는 2025년 11월 21일자 및 2025년 12월 31일자 Form FDA 483에 대한 귀사 시설의 회신을 검토했다. 귀사의 일부 시정조치는 적절한 것으로 보인다. 그러나 적절한 근거 문서가 부족하여 일부 시정조치는 완전히 평가할 수 없다…

귀사는 무균으로 표방되는 의약품의 미생물 오염을 방지하도록 설계되고 모든 무균공정(aseptic) 및 멸균 공정의 밸리데이션을 포함하는 적절한 서면 절차를 수립하지 않았고 이를 따르지 않았다(21 CFR 211.113(b)).

귀사는 미립자 결함을 주요(major) 결함으로 분류하여, 결함률이 주요 결함 기준치 (b)(4)%를 초과할 때에만 관찰된 입자를 특성분석하고 조사하므로 육안검사 시스템이 부적절한 것으로 보인다. 외인성 미립자는 치명(critical) 결함으로 분류해야 하며, 내인성 미립자는 적절한 결함 분류를 결정하기 위해 입자 크기와 투여경로 등 여러 요인을 근거로 평가해야 한다. 귀사의 SOP ILP-001-LR, Product Inspection and Defect Classification은 “‘용액 내 미립자/물질’과 관련하여 DRL(Defect Rate Limit) 기준치를 초과하면, 해당 사건 중에 미립자/물질을 확인해야 한다”고 규정한다. 귀사의 육안검사 데이터에 따르면 2025년 4월부터 2025년 9월 사이 (b)(4)개의 별도 로트에서 (b)(4)~(b)(4)개의 입자가 검출되었으며, 그중 주요 결함 기준치 (b)(4)%를 초과한 로트는 (b)(4)개뿐이었다. 귀사의 일탈(deviation) 기록부에 따르면 2025년 4월부터 2025년 9월 사이 조사된 결함 사건은 (b)(4)건뿐이었고, 이들은 입자 관련 건에 한정되지 않고 결함률 한도 기준치 초과 전반과 관련된 것이었다. 따라서 귀사는 오염 입자를 확인하고 적절히 조사하도록 보장하는 적절한 시스템을 갖추고 있지 않다.

귀사는 구성성분, 의약품 용기, 마개, 공정 중 자재, 표시자재 및 의약품이 확인·함량·품질·순도에 관한 적절한 기준에 부합하도록 보장하기 위해 설계된, 과학적으로 타당하고 적절한 규격·기준·검체채취 계획·시험 절차를 포함하는 시험실 관리 체계를 수립하지 않았다(21 CFR 211.160(b)).

귀사의 환경모니터링 프로그램에는 무균 생산 조건을 대표하는 데이터를 확보하는 적절한 일상 환경모니터링이 없다. 예를 들어 Fentanyl Citrate 2 mcg/mL Bupivacaine HCl 0.125% lot #1125035913 생산 중: a. 능동 공기 채취기가 ISO 5 등급 후드의 왼쪽과 가운데 부분을 포함하여 무균 조작이 이루어지는 구역 바로 옆이 아니라 후드의 맨 오른쪽에 배치되어 있었다. b. 조제 기술자들이 인원 모니터링 중 각 손가락을 배지 접촉 평판(touch plate) 위에서 항상 주의 깊게 굴리지는 않았다. 조제 기술자는 손끝을 체계적으로 굴리는 대신 각 손끝을 배지 평판에 빠르게 대기만 했다.

귀사의 조제 기술자와 무균 보조원은 무균으로 의도된 의약품 생산 중 ISO 5 등급 청정구역(critical area)에 미생물 오염 위험을 유발하는 부적절한 작업 관행을 보였다. 예를 들어 Fentanyl Citrate 2 mcg/mL Bupivacaine HCl 0.125% lot #1125035913 및/또는 Methadone HCl 10 mg/mL lot #1125035922 생산 중 조제 기술자들은 다음과 같이 행동했다. a. 청정구역 내 또는 청정구역에 바로 인접한 구역에서 일방향 기류(unidirectional airflow)가 교란될 가능성이 있을 정도로 빠르게 움직였다. b. 후드 안으로 몸을 기울여 머리와 상체가 ISO 5 등급 청정구역에 들어가게 함으로써 일방향 기류를 교란했다. c. 장갑 낀 손을 다음 대상 바로 위에 두어 퍼스트 패스 에어(first pass air)를 차단했다: i. 무균 연결 시 걸려 있는 IV 백 포트. ii. 충전 전 소독 시 IV 백 포트. iii. 주사기에 캡을 돌려 끼우는 과정에서 개방된 충전 완료 주사기와 주사기 캡 트레이. d. 수직 기류 후드에서 후드 바닥면 위 또는 바로 위에서 무균 조작을 수행하여, 무균으로 의도되거나 기대되는 의약품의 무균 연결 및 개방된 무균 용기로의 충전 중 난류가 최소화된 일방향 퍼스트 에어가 무균 조작을 둘러싸지 못하게 했다. e. 무균 생산 중 후드 작업면에 팔을 상습적으로 올려놓았다. 이 관행은 ISO 5 작업 구역에 오염을 유입시킬 수 있다. 또한 무균 보조원들은 다음과 같이 행동했다. a. 청정구역에 바로 인접한 구역에서 일방향 기류가 교란될 가능성이 있을 정도로 빠르게 움직였다. b. ISO 5 등급 청정구역으로 반입하는 과정에서 IV 백 포트 등 자재에 소독제를 매우 빠르게 또는 상당히 먼 거리에서 분사하거나 IV 백의 양면을 처리하지 않는 등, 적절한 수준의 소독을 달성하기에 불충분한 방식으로 소독제를 사용했다. 소독 전에 무균 보조원들은 ISO 7 구역에서 장갑 낀 손으로 IV 백 포트를 상습적으로 만졌다.

귀사 시설은 동적 조건에서 수행하는 기류 시각화 연구를 포함하여 ISO 5 구역에 대한 일상적이고 엄격한 인증을 실시하지 않았다.

귀사는 “[이]물(비정상 물질), 예: 마개 리브 사이에 끼인 판지”에 대한 경미(minor) 결함 분류를, 해당 이물의 위험도를 반영하도록 개정하겠다고 약속하지 않았다. 귀사는 이 결함을 보이는 모든 단위가 불합격 처리된다고 밝혔으나, 경미 결함에 적용되는 결함률 한도((b)(4)%)는 이 오염 위험을 완화하기 위해 필요에 따라 조사·경향분석·시정조치를 수행하기에 적절하지 않다. 귀사는 이물이 주사기 마개의 리브 내 비제품접촉 부위에 머물러 있어 의약품에 오염 위험을 초래하지 않는다는 것을 입증하는 적절한 문서를 제출하지 않았다. 또한 주사기 충전 공정을 보면 이물이 실제로 주사기의 제품접촉 부위와 접촉한다. 예를 들어 주사기 리브 안에 끼인 판지 입자는 충전 중 주사기 내벽에 눌려, 이후 의약품 용액과 접촉하는 표면에 입자를 유입시킬 수 있다. 위에서 논의한 문제 외에도, CGMP는 원료, 의약품 제조에 사용되는 자재 및 완제의약품의 안전성을 포함하여 의약품 제조에 대한 품질 감독과 관리의 이행을 요구한다는 점에 유의해야 한다. FDCA 제501조를 참조하라. CGMP가 요구하는 일부 기능을 시험기관에 위탁하기로 선택하는 경우, 자격을 갖춘 수탁자를 선정하고 수탁자의 운영이 CGMP를 완전히 준수하도록 충분한 감독을 유지하는 것이 필수적이다. 위탁 시설에 의존하는지 여부와 관계없이, 귀사가 생산하는 의약품이 불량(adulterated)하거나 허위표시(misbranded)되지 않도록 보장할 책임은 귀사에 있다. [21 CFR 210.1(b), 21 CFR 200.10(b) 참조.] FDA는 귀사 경영진이 시설 설계, 절차, 인원, 공정, 유지관리, 자재 및 시스템을 포함한 운영 전반에 대한 종합 평가를 수행할 것을 강력히 권고한다. 특히 이 검토에서는 귀사의 무균공정 운영을 평가해야 한다. 무균 의약품 제조에 관한 전문성을 갖춘 제3자 컨설턴트가 이 종합 평가 수행을 지원해야 한다. D.

귀사는 배치(batch)가 이미 유통되었는지 여부와 관계없이, 배치 또는 그 구성성분이 규격을 충족하지 못한 원인 불명의 불일치나 부적합을 철저히 조사하지 않았다(21 CFR 211.192).

귀사는 (b)(4)개 후드 전부에서 기류 시각화 연구를 수행했다고 밝혔으나, 2025년에 수행한 가장 최근의 기류 시각화 평가에서 이 연구가 (b)(4)개 후드 전부에서 수행되었음을 명확히 입증하지 않았다. 또한 귀사는 후드들이 동일하므로 기능적으로 동등하다고 결론지었으나, 이 접근법은 예를 들어 시간 경과에 따른 미립자 축적으로 인한 HEPA 필터 성능의 잠재적 차이나, 문·리턴 벤트와의 근접성 및 생산 활동이 이루어지는 곳의 기류에 영향을 줄 수 있는 기타 환경 요인을 포함한 실내 후드의 물리적 배치 영향을 고려하지 않는다. 귀사의 일부 시정조치는 결함이 있는 것으로 보인다…