무균보증/무균공정 지적사항

21 CFR 211.42(c)(10)(v)에서 요구하는, 무균 조건을 조성하기 위한 작업실 및 장비의 청소·소독 체계와 관련하여 무균공정(aseptic processing) 구역이 미흡했다. 예를 들어, 무균공정 중 제품이 환경에 노출되는 ISO (b)(4) 등급 생물안전작업대(biological safety cabinet, BSC)에 대한 청소 및 소독 공정을 밸리데이션하지 않았다.

21 CFR 211.160(b)에서 요구하는, 원료·의약품 용기·마개·공정 중 물질·표시기재 및 완제의약품이 확인시험(identity)·함량(strength)·품질(quality)·순도(purity)의 적절한 기준에 적합함을 보증하도록 설계된 과학적으로 타당하고 적절한 규격·표준·시험절차를 포함하는 시험실 관리기준(laboratory controls)을 수립하지 않았다. 예를 들어, 해당 업체의 제대(umbilical cord) 유래 제품 검체는 무균시험(sterility testing) 전에 동결되었다가 해동된다. 검체를 동결하면 시험 전에 검체 내에 미생물이 존재하더라도 이를 사멸시키거나 손상시킬 수 있으므로, 동결 이전에 존재했던 오염이 신뢰성 있게 검출되지 않을 수 있다.

21 CFR 211.113(b)에서 요구하는, 무균을 표방하는 의약품의 미생물 오염을 방지하도록 설계된 적절한 문서화된 절차(모든 무균공정 및 멸균공정의 밸리데이션 절차를 포함한다)를 수립하고 준수하지 않았다. 예를 들어, 해당 업체는 제대(umbilical cord) 유래 제품의 제조에 사용되는 무균공정(aseptic process)을 밸리데이션하지 않았다. 해당 제대 유래 제품은 무균을 표방하고 있으며 무균일 것이 요구된다.

지적·보완사항 요약 — 구분: 품질, 중요도: 중요. [별표 1] 6.3에 따라 주성분의 미생물한도시험과 관련한 측정법의 적합성 자료를 제출할 것. 비고: 보완완료. 제조방법 구분은 비무균 일반제제 중 내용고형제(완제)이며, 담당 부서는 한약정책과이다.

이번 실사에서 부적절한 세척밸리데이션(cleaning validation)에 관한 치명적(critical) 결함 1건과 중대(major) 결함 8건이 도출되었다. 중대 결함은 제조구역 내 식별 표지(identification label)의 관리 미흡, 육안검사(visual inspection) 활동의 관리 미흡, 멸균된 제품이 오토클레이브 처리를 대기 중인 미멸균 백이 있는 구역을 통과한 사실, 용기마개밀봉성시험(container closure integrity testing)의 미흡 및 매우 오래 지속된 이 문제에 대한 시정조치 지연, 공정밸리데이션(process validation)의 미흡, 불만처리(complaint management)의 미흡, 무균공정모의시험(aseptic process simulation, 배지충전)의 관리 미흡, 중요 출발물질 제조원 및 공급업체에 대한 적격성평가 불충분, 그리고 점안제용 1차 포장재가 오염되지 않았다는 보증의 부재에 관한 것이었다. 이 밖에도 치명적·중대 결함 외에 24건의 기타 결함이 있었다. 관찰된 이러한 결함들은 모두 무균제제 제조에 대한 접근방식이 무균공정에 내재된 위험을 적절히 관리하지 못하고 있으며 적용 가능한 EU GMP 요건에 부합하지 않는다는 우려를 제기한다. 이러한 결과에 따라 몰타 의약품청(Malta Medicines Authority)의 실사검토그룹(Inspection Review Group, IRG)이 회의를 열어 해당 사업장에 대해 EU GMP 원칙 및 지침에 대한 비적합 선언(Statement of Non-Compliance)을 발부하기로 결정했다. 관할 당국(NCA)이 취한/제안한 조치: 공급 금지(Prohibition of supply). 이 비적합 상태가 유지되는 동안 또는 EU GMP 증명서로 대체되기 전까지 해당 사업장에서 제조된 어떠한 제품 배치도 EEA 시장에 출하되어서는 안 된다. 기타: 회원국은 권고된 비적합 선언이 유지되는 동안 또는 GMP 증명서로 대체되지 않는 한, 해당 사업장이 완제의약품 제조소로 등재된 신규 품목허가를 개시하거나 승인하지 않을 것을 고려해야 한다. 진행 중인 것으로 알려진 신청 건은 다음과 같다: Sodium Chloride Intravenous Infusion – 0.9% w/v, nPVC bag 0.9% w/v — 체코(RMS), 독일(CMS), 스페인(CMS) 및 포르투갈(CMS), Ref. CZ/H/1558/001/DC. Timolol 5 mg/mL Eye Drops Solution 5 mg/mL, 5 ml LDPE bottle — 스페인, 몰타, 포르투갈, 헝가리, 2025년 9월 DCP slot 요청.

귀사는 적절한 규모의 명확히 구획된 구역에서 작업을 수행하지 않았고, 무균공정(aseptic processing) 구역에서 오염이나 혼동을 방지하는 데 필요한 분리·구획된 구역이나 기타 관리 시스템을 갖추지 않았다(21 CFR 211.42(c)(10)). 시설 및 설비 설계의 부적절성. 귀사는 주로 무균공정을 통해 무균 주사제를 제조하며, 여기에는 (b)(4) 용 (b)(4) 제품이 포함되나 이에 국한되지 않는다. 무균공정 라인 (b)(4) 와 (b)(4) 는 "(b)(4) 제한접근차단시스템"으로 의도되었다. 그러나 라인의 일부 구간에는 충분한 제한접근차단시스템(RABS) 설계 요소(예: 적절한 인체공학적 설계, 적절한 (b)(4) 배치, 주변 환경으로부터의 적절한 물리적 분리)가 없었다. 이러한 요소는 배치 제조 중 중요(ISO 5) 구역에 대한 작업자의 직접 개입을 최소화하거나 제거하는 데 필수적이다. 보다 구체적으로, 라인 (b)(4) 및 (b)(4) 의 무균공정 중 (b)(4) 구간은 RABS 가 아니다. 이들 라인은 설비 셋업 및 일상 생산 중 ISO 5 구역의 적절한 분리와 보호를 제공하지 못했다. 작업자는 수작업 집약적 개입을 수행하기 위해 무균 라인의 (b)(4) 인상 구역에 자주(예: 배치당 최대 (b)(4) 회 허용) 물리적으로 진입할 수 있었다. (b)(4) 인 경우 (b)(4) 가 공정 라인 위로 부분적으로 접혀 넘어갔다. 이러한 작업 중 적절한 ISO 5 조건이 신뢰성 있게 유지되지 않았다. 또한 라인의 RABS 구간 내에서도 (b)(4) 의 배치가 개입 작업 중 개방된 바이알로 향하는 일방향 기류(unidirectional airflow)를 교란했다. 여기에는 배치당 최대 (b)(4) 회 발생한 (b)(4) 로부터의 빈 바이알 제거 작업이 포함되며 이에 국한되지 않는다. 나아가 각 라인의 제품접촉 설비는 보호가 불충분하거나 오염 위험에 노출되어 있었다. 예를 들어 공정 라인에는 ISO 5 구역과 주변 ISO 7 구역 사이의 견고한 물리적 분리가 없었다. 이러한 설계 결함은 무균 조건을 유지할 수 있는 귀사의 능력을 훼손했다. 환경 모니터링의 부적절성. 귀사는 무균 생산에 사용되는 청정등급 구역에 대한 적절한 환경 모니터링(EM)을 보장하지 않았다. 예를 들어 중요한 무균 연결이 이루어지는 공정 라인 (b)(4) 의 확장 ISO 5 구역을 ISO 5 기준으로 관리하지 않았다. 귀사의 답변은 무균공정 관리에 중점을 두고 완제품에 미친 영향이 없다고 결론지었다. 귀사는 이 결론을 EM, 작업원 모니터링(PM), 공정 시뮬레이션(배지충전(media fill) 재적격성평가)에 근거하여 내렸다. 또한 귀사는 (b)(4) 관련 개입 횟수를 줄이고, 개입 후 소독 절차를 도입하며, 작업자가 (b)(4) 위에 (b)(4) 를 위치시키지 않고 멸균 겸자를 사용하여 (b)(4) 에서 떨어진 바이알을 제거하도록 하겠다고 약속했다. 아울러 (b)(4) 주사제의 생산을 일시적으로 중단했다. 귀사의 답변은 부적절한데, 종전 EM 관행에 대한 적절한 소급적 제품 영향평가를 포함하고 있지 않기 때문이다. 또한 (b)(4) 배치, 라인 셋업, 자재 흐름(예: 셋업 중 (b)(4) 에서)과 관련된 중대한 오염 위험을 포함하여 현행 (b)(4) RABS 설계의 결함을 충분히 다루지 않았으며 이에 국한되지 않는다. 귀사는 무균공정 라인의 보다 광범위한 재설계 또는 교체를 계획하고 있는지도 밝히지 않았다. 귀사의 답변에는 소급적 무균시험 데이터에 대한 평가도 포함되어 있다. 다만 무균시험은 무균을 표방하는 무균공정 제품에 대한 중요한 품질관리 수단이기는 하나, 의약품 배치 출하를 정당화하는 근거로 단독으로 의존할 수는 없다는 점에 유의해야 한다. 무균시험은 안전하지 않은 배치의 유통으로부터 소비자를 보호하기 위한 일련의 설계 조치와 관리수단 중 마지막 단계일 뿐이다. 귀사의 무균 제조공정은 무균제품에 대한 오염 위험을 방지하도록 설계되고 운영되어야 한다. 청정실과 무균공정 라인 설계의 결함이나 무균작업의 부적절한 수행은 중요 공정 구역으로의 오염 유입을 조장할 수 있다. 본 서한에 대한 답변으로 다음을 제출하라. 귀사의 무균공정, 설비, 시설과 관련한 모든 오염 위험에 대한 포괄적이고 독립적인 위험평가. 여기에는 다음이 포함되며 이에 국한되지 않는다. ISO 5 구역 내 모든 인적 개입(예: 가능한 모든 곳에서 수작업 개입의 저감 또는 제거). 설비 적합성(예: 신뢰성, 성능, 인체공학적 설계, 배치)과 충분한 청정실 공간. ISO 5 구역 및 주변 실의 공기 품질(공기량 및 기류를 포함하되 이에 국한되지 않음). 시설 배치(layout). 작업원 동선 및 자재 동선(무균 작업을 수행·지원하는 모든 실에서의 이동과 모든 자재 이송). 모든 무균 연결. 연결이 이루어지는 관행과 위치(예: 바닥과의 근접성, 일방향 기류에 미치는 영향), 그리고 멸균-멸균 커넥터를 포함하되 이에 국한되지 않는 설비에 대한 평가를 포함하라. 차단 시스템의 적합성(예: 작업자가 (b)(4) 차단벽의 틈을 통해 무균공정 라인에 접근할 수 있는지 여부). 위험평가에서 규명된 설계 및 관리상의 위험을 포괄적으로 해소할 구체적 시정조치·예방조치(CAPA) 권고사항. 오염 위험 위험평가 결과를 해소하기 위한 일정이 포함된 상세 개선계획. 귀사 시설의 무균공정 설계 및 관리에 이루어질 구체적이고 실질적인 개선사항을 기술하고, 이 CAPA 계획이 미흡한 무균 제조 작업을 어떻게 견고하게 개선할 것인지 설명하라. 무균공정 라인과 청정실 양쪽의 설계에 대한 포괄적 변경을 포함하라.